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Methodenartikel

Integrierte maschinelle Lernansätze zur Erforschung der Rolle glykosylationsbezogener Gene bei idiopathischer Lungenfibrose

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DOI:

10.3791/71408

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31. Juli 2026

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1Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Jinan University, 2Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie nutzte integrierte transkriptomische Analysen, maschinelles Lernen (LASSO, SVM-RFE und XGBoost), Immuninfiltrationsanalysen, molekulares Andocken und RT-qPCR-Validierung, um glykosylationsbezogene Gene zu identifizieren, die mit idiopathischer Lungenfibrose assoziiert sind. Zehn Kandidaten-Diagnosegene wurden identifiziert, und ein diagnostisches Modell mit starker Leistung in Lungengewebe-Datensätzen wurde entwickelt und validiert.

Zusammenfassung

Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine fortschreitende chronische Lungenerkrankung mit unklarer Ätiologie, und der Beitrag glykosylationsbezogener Gene (GRGs) zu ihrer Pathogenese ist weiterhin wenig verstanden. Diese Studie konzentriert sich darauf, die potenziellen Mechanismen von GRGs im IPF zu klären, wichtige Biomarker zu identifizieren und ein diagnostisches Modell mithilfe von Bioinformatik und maschinellem Lernen zu entwickeln. Transkriptomische Daten aus der GEO-Datenbank wurden mit GRGs integriert, um deren Rolle im IPF zu untersuchen. Differenziell exprimierte Gene (DEGs) wurden identifiziert und funktionellen Anreicherungs- und Protein-Protein-Interaktionsanalysen (PPI) unterzogen. Ein Machine-Learning-Workflow, der LASSO-Regression, Support Vector machine-rekursive Feature Elimination (SVM-RFE) und XGBoost kombiniert, wurde angewandt, um Schlüsselgene zu identifizieren und ein diagnostisches Modell mit dem GSE150910 Trainingsdatensatz zu erstellen. Die Modellleistung wurde anschließend in vier unabhängigen Validierungsdatensätzen bewertet. Weitere Analysen, darunter Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA), Immuninfiltrationsanalyse, Analyse der Arzneimittel-Gen-Interaktion, molekulare Docking und RT-qPCR-Validierung mit peripheren Blutproben von IPF-Patienten und gesunden Kontrollpersonen, wurden durchgeführt, um die biologische Relevanz der identifizierten Gene zu untersuchen. Insgesamt wurden 126 glykosylationsbezogene DEGs identifiziert und 10 Schlüsselgene ausgewählt. Das diagnostische Modell erreichte Flächenwerte unter der Kurve (AUC) von 0,963 und 0,814 in Lungengewebe-Datensätzen sowie 0,681 und 0,706 in Blutdatensätzen. Die Analyse der Immuninfiltration zeigte Unterschiede in der B-Zell-Häufigkeit zwischen den Patientenuntergruppen, und die RT-qPCR-Validierung bestätigte die unterschiedliche Expression ausgewählter Gene in klinischen Proben. Diese Ergebnisse geben Einblicke in die mögliche Beteiligung von GRGs im IPF und untermauern ihre Relevanz als Kandidatendiagnostikgene.

Einleitung

Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine fortschreitende, fibrosisierende interstitielle Lungenerkrankung, die durch eine heterogene Pathogenese gekennzeichnet ist, die genetische Veranlagung, Umweltauslöser und Immunfunktionsstörungen 1,2 umfasst. Die Krankheit stellt erhebliche klinische Herausforderungen dar, hauptsächlich aufgrund von Schwierigkeiten bei der frühen Diagnose, begrenzter therapeutischer Wirksamkeit und einer allgemein schlechten Prognose. Die Prävalenz von IPF liegt zwischen 20 und 80 Patienten pro 100.000, und ohne Behandlung beträgt die mittlere Überlebenszeit nach der Diagnose typischerweise 3–5 Jahre 3,4. Die Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für einen schnellen Krankheitsverlauf ist entscheidend für wirksame Behandlungsstrategien, die gezielte Therapien für diejenigen ermöglichen, die am ehesten einen Krankheitsrückgang erleben.

Die Glykosylierung, eine kotranslationale und posttranslationale Modifikation von Proteinen, spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Proteinaktivität und der Zellbiologie 5,6. Eine dysregulierte Proteinglykosylierung trägt wahrscheinlich zur IPF-Progression 7,8 bei. Bei vielen rheumatischen Erkrankungen werden Veränderungen in der Proteinglykosylierung beobachtet, die eng mit entzündlichen Prozessen unddem Krankheitsverlauf zusammenhängen. So fanden beispielsweise Lyu et al. heraus, dass CRLF1 und GLG1 Schlüsselfaktoren in den pathologischen Prozessen der Arthrose10 sind. Darüber hinaus wurde die Glykosylierung mit der Aktivierung von Immunzellen im Lungengewebe in Verbindung gebracht, was sie weiter mit der Pathogenese vonLungenerkrankungen in Verbindung bringt. Vor diesem Hintergrund kann eine Dysregulation der Proteinglykosylierung ebenfalls zum Fortschreiten von IPF beitragen. Die Rolle der glykosylierungsbezogenen Gene (GRGs) im IPF bleibt jedoch wenig erforscht, und ihr Potenzial zur Diagnose von IPF bedarf weiterer Untersuchung.

Hier haben wir eine Studie durchgeführt, die maschinelle Lernansätze und RNA-Sequenzierungsdaten integriert, um wichtige GRGs zu identifizieren, die mit IPF assoziiert sind. Frühere Studien im IPF stützten sich oft auf konventionelle Differentialexpressionsanalysen oder einen einzigen maschinellen Lernalgorithmus, was die Robustheit und Generalisierbarkeit von Kandidatenbiomarkern12,13 einschränken kann. Um diese Einschränkungen zu beheben, setzten wir einen mehrstufigen Rechenworkflow ein, der differentielle Ausdrucksanalyse mit mehreren maschinellen Lernalgorithmen wie LASSO, SVM-RFE und XGBoost kombinierte, um die Zuverlässigkeit der Merkmalsauswahl zu verbessern. Darüber hinaus wurde das diagnostische Modell über mehrere unabhängige Datensätze hinweg ausgewertet, und wichtige Ergebnisse wurden mit klinischen Proben weiter validiert. Anschließend wurde ein diagnostisches Modell entwickelt und validiert, und die Eigenschaften der Immuninfiltration wurden analysiert. Darüber hinaus wurden die immune Mikroumgebung und potenzielle molekulare Interaktionen mit den identifizierten Genen untersucht. Obwohl sich diese Studie auf IPF konzentrierte, könnte die hier verwendete analytische Strategie auf andere chronische Lungenerkrankungen und transkriptomische Datensätze anwendbar sein und einen reproduzierbaren Rahmen für die Identifikation und Validierung wichtiger Gens bieten. Siehe Abbildung 1 für den spezifischen Prozess.

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Protokoll

Diese Studie wurde vom Institutional Review Board des First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University genehmigt (Genehmigungsnummer: 2023YJS162). Vor der Probenentnahme wurde von allen Teilnehmern eine schriftliche informierte Zustimmung eingeholt.

Datenerhebung

Die in dieser Studie verwendeten Transkriptomdaten stammen aus der Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbank (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/; RRID: SCR_005012). Der primäre Trainingsdatensatz, GSE150910, wurde mit der Illumina NovaSeq 6000-Plattform (GPL24676) erstellt und umfasste 103 IPF- und 103 normale Lungengewebeproben. Zur Validierung der Ergebnisse wurden unabhängige Datensätze GSE24206, GSE110147, GSE93606 und GSE38958 verwendet. Detaillierte Informationen zu jedem Datensatz finden sich in Tabelle 1. Zusätzlich wurden aus einer zuvor veröffentlichtenStudie insgesamt 636 GRGs ausgewählt.

Differentialexpressionsanalyse und funktionale Charakterisierung glykosylationsbezogener DEGs

Die differentielle Expressionsanalyse zwischen IPF und normalen Lungengewebeproben aus dem GSE150910-Datensatz wurde mit dem R-Paket DESeq2 (RRID: SCR_015687) durchgeführt. Gene mit einem angepassten P-Wert (padj) < 0,05 und |log2FoldChange| > 0,5 wurden als differentiell exprimierte Gene (DEGs) betrachtet. Glykosylationsbezogene DEGs (GR-DEGs) wurden identifiziert, indem die DEGs mit einem vordefinierten Set von 636 GRGs geschnitten wurden. Um die biologischen Rollen dieser Gene weiter zu untersuchen, wurden eine Analyse der Genontologie (GO) Anreicherung und die Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) Signalweganalysen durchgeführt, um ihre funktionellen Funktionen und die Beteiligung an den Signalwegen zu klären. Ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) wurde mithilfe der STRING-Datenbank (RRID: SCR_005223)15 mit einem Interaktionskonfidenzwert von > 0,7 erstellt, um die molekularen Wechselwirkungen und potenziellen regulatorischen Mechanismen der GR-DEGs im IPF zu erläutern.

Screening von Schlüsselgenen und Erstellung eines diagnostischen Modells

Um wichtige Gene für IPF aus GR-DEGs zu screenen, verwendeten wir mehrere maschinelle Lernalgorithmen. Anfangs wurde die LASSO-Regression (RRID: SCR_003418) mit binärer logistischer Regression (Familie = "binomial") ausgestattet, und der optimale Strafparameter λ wurde mittels 10-facher Kreuzvalidierung (nfold = 10) ausgewählt. Die endgültigen Auswahlergebnisse waren die Merkmale mit von null verschiedenen Koeffizienten, die λ_(min) (0,01700442) entsprechen. Für SVM-RFE wurde die RFE-Funktion aus dem R-Paket Caret verwendet. Die rekursive Feature-Elimination erfolgte durch 10-fache Kreuzvalidierung (Methode = "cv", Anzahl = 10), wobei Features schrittweise von 1 bis 126 gefiltert wurden, wobei mit Genauigkeit die optimale Feature-Teilmenge bestimmt wurde. In XGBoost wurde die Zielfunktion auf binäre logistische Regression gesetzt (Ziel = "binär: logistisch"), wobei die Auswertungsmetrik auf Log Loss (eval_metric = "Logloss" gesetzt, die Anzahl der Iterationen (nrounds) auf 100 und die Lernrate (ETA) auf 0,1 gesetzt wurde. Die Top 20 Gene wurden basierend auf ihren Merkmals-Wichtigkeitswerten (Gain) ausgewählt. Durch das Überschneiden der Ergebnisse dieser Methoden wurde ein verfeinerter Satz von Schlüsselgenen identifiziert. Auf Basis dieses Gensatzes wurde ein XGBoost-Diagnosemodell mit dem Trainingsdatensatz (GSE150910) erstellt, dessen prädiktive Leistung mittels Analyse der Empfänger-Betriebseigenschaften (ROC) auf externen Validierungsdatensätzen (GSE110147, GSE24206, GSE93606 und GSE38958) bewertet wurde. Zusätzlich wurde ein Nomogramm entwickelt, um den Beitrag jedes ausgewählten Gens zur Krankheitswahrscheinlichkeit zu visualisieren, und der klinische Nutzen des Modells wurde durch Kalibrierungskurven und Entscheidungskurvenanalyse (DCA) weiter bewertet.

Erforschung der biologischen Wege wichtiger Gene

Den biologischen Kontext der durch maschinelles Lernen identifizierten Schlüsselgene zu erforschen. Die Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)16 wurde auf Basis der Genlisten aus der Molecular Signatures Database (MSigDB) (RRID: SCR_016863)17durchgeführt und die Signalwege wurden auf NES > 1 getestet. Die oberen angereicherten Wege wurden mit der Enrichplot-Funktion visualisiert.

Untersuchung der biologischen Funktion und der Unterschiede in der Immunlandschaft in IPF-Subtypen basierend auf wichtigen Genwerten

Basierend auf den Expressionsprofilen der identifizierten Schlüsselgene wurden Einzelstichproben-Gene Set Enrichment Analysis (ssGSEA)-Scores berechnet und verwendet, um IPF-Patienten basierend auf dem Medianwert in hoch- und niedrig bewertete Gruppen zu schichten. Zwischen den beiden Gruppen wurde eine differentielle Expressionsanalyse durchgeführt, gefolgt von GSEA (RRID: SCR_003199)18 , um GO Biological Processes (GOBP) und KEGG Pathway-Anreicherungsanalysen an den DEGs durchzuführen.

Analyse der Immunzellinfiltration und wichtiger Genexpressionsunterschiede

Nach einer Untergruppenstratifizierung basierend auf ssGSEA-Scores wurden die Unterschiede in der Immuninfiltration zwischen den High- und Low-Score-Gruppen bewertet. Zunächst berechneten wir die relativen Häufigkeiten von 22 Immunzelltypen in den Proben mit dem CIBERSORT-Algorithmus (RRID: SCR_016955)19 in Kombination mit der LM22-Merkmalsmatrix. Konkret wurde die deconv_tme-Funktion im R-Paket IOBR (Parameter: method = "cibersort", Arrays = FALSE, perm = 200) für die Berechnungen verwendet, und mit dem ggpubr-Paket (RRID: SCR_021139) wurden Boxplots erstellt, um Unterschiede in der Immunzellinfiltration zwischen den High-Score- und Lowscore-Gruppen zu bewerten. Zusätzlich wurde die GSVA-Funktion im R-Paket GSVA (unter Verwendung der ssGSEA-Methode) verwendet, um Anreicherungswerte für 28 Immunzelltypen zu berechnen. Diese Werte wurden dann mittels Min-Max-Skalierung normalisiert, um sie dem [0, 1]-Intervall zuzuordnen und so Vergleiche zwischen Zelltypen zu erleichtern. Schließlich wurden Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt, um die Expression wichtiger Gene zwischen normalen Proben und IPF-Patienten in den GSE150910- und GSE110147-Datensätzen zu vergleichen und eine umfassende Analyse der Unterschiede in Immunzellinfiltration und Genexpression zwischen IPF-Untergruppen zu bieten.

Validierung von Schlüsselgenen bei IPF-Patienten mittels RT-qPCR-Analyse

Um die diagnostische Relevanz der identifizierten Gene zu validieren, wurden sechs Gene mit den höchsten Wichtigkeitswerten aus dem XGBoost-Algorithmus für die Expression Level-Validierung bei IPF-Patienten und gesunden Kontrollpersonen mittels Reverse Transcription Quantitative PCR (RT-qPCR) ausgewählt. Insgesamt wurden 20 Blutproben entnommen, darunter 9 von IPF-Patienten und 11 von gesunden Personen, vom First Affiliated Hospital der Bengbu Medical University. Die Gesamt-RNA wurde aus den Blutproben extrahiert und die RNA-Konzentration mit einem multifunktionalen Mikroplattenleser gemessen. Die RNA-Qualität wurde vor Downstream-Analysen bewertet. Genomische DNA wurde während der Reverse-Transkription entfernt, und die für RT-qPCR verwendeten Primersequenzen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Primer-Spezifität wurde durch eine Analyse der Schmelzkurve bestätigt. GAPDH wurde als internes Referenzgen verwendet. Die relativen Genexpressionsniveaus wurden mit der 2-ΔΔCt-Methode berechnet. Dieser Validierungsschritt liefert vorläufige experimentelle Unterstützung für die differenzielle Expression und potenzielle diagnostische Relevanz der identifizierten Gene im IPF.

Statistische Analyse

Die Daten wurden in R analysiert, und der Wilcoxon-Test wurde verwendet, um Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu erkennen. Die GSEA-, GO- und KEGG-Anreicherungsanalysen wurden mit dem R-Paket clusterProfiler (RRID: SCR_016884) durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 galt als signifikant, sofern nicht anders angegeben.

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Ergebnisse

Funktionalanalyse und Interaktionsnetzwerkanalyse von GR-DEGs

Um die Genbeteiligung an der IPF zu untersuchen, wurde eine differentielle Expressionsanalyse von GSE150910 durchgeführt, bei der 4.216 DEGs identifiziert wurden (Abbildung 2A). Durch die Kreuzung dieser DEGs mit 636 GRGs wurden 126 krankheitsassoziierte Glykosylierungsgene identifiziert (Abbildung 2B). Dar...

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Diskussion

IPF ist eine chronische, fortschreitende Krankheit unbekannter Ursache, die die Lebensqualität der Patienten erheblich verringert und zu früherer Sterblichkeit führt4. Trotz Fortschritten in therapeutischen Strategien bleibt die mediane Überlebenszeit nach der Diagnose niedrig, und die Pathogenese von IPF ist noch nicht vollständig verstanden22. Daher ist es sowohl dringend als auch entscheidend, die molekularen Mechanismen der IPF zu kläre...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Danksagungen

Wir danken allen Kollegen, die während des gesamten Forschungsprozesses Unterstützung und Unterstützung geleistet haben. Ihre Zusammenarbeit und Ermutigung waren für unsere Arbeit von unschätzbarem Wert. Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
CaretR Foundation for Statistical ComputingVersion 6.0.94SVM-RFE
ClusterProfilerR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.12.6GSEA, GO und KEGG-Anreicherungsanalyse
DESeq2R Foundation for Statistical ComputingVersion 1.44.0Differentiale Expressionsanalyse
Fast First-Strand cDNA Synthesis MixGoonie Biotech Co., Ltd.500-101cDNA-Synthese für RT-qPCR
FastTaq qPCR SYBR Green Master MixGooniebio500-102Quantitative PCR-Amplifikation
Fluorescent Quantitative PCR SystemBio-Rad Laboratories, Inc.CFX96Quantitative PCR-Amplifikation
GEO DatenbankNCBIhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/Transkriptom-Datenquelle
ggpubr R Foundation for Statistical ComputingVersion 0.6.0Box-Plot-Generierung
GSVAR Foundation for Statistical ComputingVersion 1.52.3ssGSEA
MSigDBBroad Institutehttps://www.gsea-msigdb.org/GSEA-Analyse
PCR SystemBio-Rad Laboratories, Inc.PTC TempocDNA-Synthese für RT-qPCR
PrimerTsingke Biotechnology Co., Ltd.N/ABenutzerdefinierte Synthese von qPCR-Primern
R SoftwareR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.4.1Statistische Analyse und Visualisierung
RNA Isolater Total RNA Extraction ReagentVazyme Biotech Co., Ltd.R401-01Totale RNA-Extraktion aus Vollblut
STRING DatenbankSTRING Consortiumhttps://string-db.org/PPI-Netzwerk-Konstruktion
Synergy HTX Multi-Mode ReaderBioTek Instruments, Inc.Synergy HTXRNA-Konzentrationsmessung

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