Forschungsartikel

Computergestützte Bewertung von Oleuropein-Interaktionen mit Alzheimer-bedingten Proteinen mittels molekularer Andockung und molekularer Dynamik

DOI:

10.3791/71430

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30. Juni 2026

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1Chemistry Department, Faculty of Science, Capital University, 2Department of Zoology, Faculty of Science, Capital University, 3Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, 4Department of Human Anatomy, College of Medicine, Taif University, 5Unit of Scientific Research, Applied College, Qassim University

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Diese Studie präsentiert einen integrierten Workflow für molekulare Andockungen und molekulare Dynamik, um die Wechselwirkungen von Oleuropein mit wichtigen Alzheimer-Proteinen rechnerisch zu bewerten und vorhergesagte Bindungsinteraktionen sowie vorläufige komplexe Stabilität über mehrere Ziele hinweg aufzuzeigen.

Zusammenfassung

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Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine multifaktorielle neurodegenerative Erkrankung, die mit Amyloidaggregation, Tau-Pathologie und Neuroinflammation assoziiert ist. In dieser Studie wurde ein integrierter computergestützter Workflow eingesetzt, der ADMET-Vorhersage, PASS-basiertes Aktivitätsscreening, molekulares Andocken und Molekulardynamik (MD)-Simulationen kombiniert, um die Interaktionen von Oleuropein mit fünf AD-bezogenen Proteinzielen zu bewerten, darunter β-Amyloid, Tau, Apolipoprotein E4 (ApoE4), auslösender Rezeptor, der auf myeloiden Zellen 2 exprimiert wird (TREM2), und Komplementprotein C1q. ADMET- und PASS-Analysen sagten pharmakokinetische Eigenschaften und potenzielle biologische Aktivitäten voraus. ADMET- und PASS-Analysen sagten pharmakokinetische Eigenschaften und potenzielle biologische Aktivitäten voraus. ADMET- und PASS-Analysen sagten pharmakokinetische Eigenschaften und potenzielle biologische Aktivitäten voraus. assoziiert mit neurodegenerativen, krankheitsbezogenen Signalwegen. Die Andockungsanalyse sagte günstige Bindungsaffinitäten über die untersuchten Ziele hinweg voraus, wobei die stärkste vorhergesagte Interaktion für das C1q-Protein (-7,5 kcal/mol) beobachtet wurde. Molekulardynamische (MD)-Trajektorienanalysen, einschließlich Wurzelmittel-Quadrat-Abweichung (RMSD), Wurzelmittel-Quadrat-Fluktuation (RMSF), Rotationsradius (Rg), dynamische Kreuzkorrelationsmatrix (DCCM), Hauptkomponentenanalyse (PCA) und distanzbasierte Metriken wurden verwendet, um das dynamische Verhalten der Protein-Liganden-Komplexe während der Simulationen zu bewerten. Die rechnergestützten Analysen deuteten auf relativ stabile Wechselwirkungen für Tau-, C1q- und TREM2-Komplexe hin, während β-Amyloid und ApoE4 während Teilen der Simulationen eine vergleichsweise höhere Konformationsvariabilität aufwiesen. Diese Ergebnisse liefern eine vorläufige computergestützte Bewertung der Oleuropein-Interaktionen mit AD-bezogenen Proteinen und könnten zukünftige experimentelle Studien unterstützen, die ihre potenzielle biologische Relevanz in neurodegenerativen Krankheitsmodellen untersuchen.

Einleitung

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AD stellt die häufigste Form der Demenz dar, die weltweit ernsthafte und sich verschärfende Probleme verursacht 1,2. AD entsteht aus einer Kombination genetischer und umweltbedingter Faktoren. Mehrere pathogene Hypothesen wurden vorgeschlagen, um AD zu erklären, darunter cholinerge, amyloid, tau, entzündungsbedingten, oxidativen Stress, Metallionen, Exzitotoxizität, Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse und autophagiebedingte Mechanismen3. AD ist eine multifaktorielle Störung, die β-Amyloid-Ablagerungen, Tau-Pathologie, Neuroinflammation und genetische Risikofaktoren wie ApoE4 und TREM2 4,5 umfasst. Aufgrund der multifaktoriellen Natur von AD haben sich mehrere zielgerichtete Liganden (MTDLs) als vielversprechende therapeutische Strategien hervorgewandelt, die auf polypharmakologischen Interaktionen mit Aβ, Tau, ApoE4, TREM2-vermittelter Mikroglialfunktion und komplementgetriebener Neuroinflammation 3,6,7 basieren. Die β-Amyloid-Aggregation ist ein zentrales pathologisches Merkmal von AD, das die neuronale Funktion stört und durch ApoE4-Isoformen und Immunantworten moduliert wird 8,9.

Hyperphosphorylierung und andere posttranslationale Modifikationen von Tau, darunter Abschneidung, Acetylierung, Uiquitinierung und Glykosylierung, tragen wesentlich zur Bildung von neurofibrillären Tangles (NFTs) bei, einem der wichtigsten pathologischen Merkmale von AD. Diese Modifikationen verringern die Affinität von Tau zu Mikrotubuli, was zu einer Destabilisierung der Mikrotubuli, beeinträchtigtem axonalen Transport, synaptischer Dysfunktion, mitochondrialen Auffälligkeiten und progressiver neuronaler Degeneration führt. Darüber hinaus ist eine abnormale Tau-Aggregation stark mit kognitivem Abbau und Krankheitsschwere bei AD in Verbindung gebracht, was oft enger mit der Neurodegeneration korreliert als mit der Amyloidlast selbst. Darüber hinaus deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass die Tau-Pathologie eng mit neuroinflammatorischen Signalwegen interagiert, wobei aktivierte Mikroglia und entzündliche Mediatoren die Tau-Ausbreitung und neuronaleSchäden weiter verschlimmern können.

TREM2-vermittelte mikrogliale Aktivierung wurde während der AD-Progression13 mit neuroinflammatorischen Reaktionen assoziiert. Komplementproteine wie C1q und C3 wurden mit synaptischem Verlust, komplementvermittelter Neuroentzündung und entzündlichem Signalsystem im Zusammenhang mit AD-Pathologie14,15 in Verbindung gebracht. Notch-Signalübertragung, oxidativer Stress, entzündliche Signalwege und ApoE4 beschleunigen die AD-Progressionweiter 9,16.

Olivenblattextrakt (OLE) ist ein bioaktiver Phytokomplex, der reich an Secoiridoiden, Flavonoiden, Triterpenen und Phenolsäuren ist, wie in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Bestandteile wurden in früheren Studien mit antioxidativen und entzündungshemmenden biologischen Aktivitäten in Verbindung gebracht17. Oleuropein ist das wichtigste Secoiridoid, das in Olivenblättern identifiziert wird, da es die primäre phenolische Komponente dieser Blätter darstellt. Damit ist Oleuropein das häufigste phenolische Secoiridoid, das in Olivenblättern identifiziert wurde, und seine chemische Struktur ist in Abbildung 1 dargestellt.

Frühere Studien berichteten über biologische Aktivitäten von Oleuropein, die mit Amyloidaggregation, tau-bezogener Pathologie, oxidativem Stress und entzündlichen Signalwegen in Zusammenhang stehen18,19. Weitere Studien deuten auch auf mögliche Wechselwirkungen von Oleuropein mit Signalwegen im Zusammenhang mit ApoE4, TREM2-vermittelter Mikroglialaktivierung und komplementassoziierter Neuroinflammation20,21 hin.

Trotz des wachsenden Interesses an Oleuropein wurden seine Interaktionen mit mehreren AD-bezogenen Proteinzielen noch nicht umfassend innerhalb eines einheitlichen rechnergestützten Rahmens bewertet. Die meisten bisherigen Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf seine antioxidativen Eigenschaften oder mögliche Auswirkungen auf einzelne pathologische Signalwege, insbesondere die Amyloidaggregation und tau-bezogene Toxizität. Daher verwendete die vorliegende Studie molekulare Andock- und molekulare Dynamiksimulationen, um die vorhergesagten Interaktionen und das dynamische Verhalten von Oleuropein gegenüber fünf AD-bezogenen Proteinzielen, darunter β-Amyloid, Tau, ApoE4, TREM2 und C1q, rechnerisch zu bewerten. Diese Ziele wurden ausgewählt, weil sie unterschiedliche, aber miteinander verbundene pathologische Mechanismen darstellen, die am Fortschreiten der AD beteiligt sind. β-Amyloid spielt eine zentrale Rolle bei der Bildung von extrazellulärer Plaque, synaptischer Dysfunktion, oxidativem Stress und neuronaler Toxizität, während die Tau-Pathologie eng mit der Bildung von neurofibrillären Verknüpfungen, Störungen des Zytoskeletts und dem fortschreitenden kognitiven Abbau22 verbunden ist. ApoE4 stellt den stärksten genetischen Risikofaktor für sporadische AD dar und trägt zu einer beeinträchtigten Amyloid-Clearance, verstärkter Neurotoxizität, einer Lipiddysregulation und verstärkten neuroinflammatorischen Reaktionenbei 23. TREM2 ist ein wichtiger Regulator der mikroglialen Aktivierung und der neuroimmunen Signalübertragung und wurde an der Amyloid-Clearance, der Entzündungsregulation und krankheitsassoziierten mikroglialen Reaktionen während des AD-Fortschreitensbeteiligt. Darüber hinaus spielt das Komplementprotein C1q eine entscheidende Rolle bei komplementvermittelter Neuroinflammation, abweichender synaptischer Beschneidung und mikrogliaassoziierter synaptischer Degeneration im Jahr25 n. Chr.

Der gesamte in-silico-Workflow , der zur Bewertung von Oleuropein im Vergleich zu den ausgewählten Alzheimer-bedingten Proteinzielen verwendet wird, ist in Abbildung 2 zusammengefasst.

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Protokoll

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1. ADMET-Vorhersage

Die pharmakokinetischen und toxizitätsbezogenen Eigenschaften von Oleuropein wurden mit einer computergestützten ADMET-Vorhersageplattform bewertet. Vorhergesagte Parameter umfassten Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung, BBB-Permeabilität, Permeabilität des zentralen Nervensystems (ZNS) und toxizitätsbezogene Eigenschaften. Die ADMET-Analyse wurde durchgeführt, um das vorhergesagte pharmakokinetische Profil und die potenziellen Arzneimittelähnlichkeitseigenschaften von Oleuropein vor dem molekularen Andocken und MD-Simulationenzu bewerten 26.

2. Vorhersage der anti-Alzheimer- und neuroprotektiven Aktivität

Die kanonische SMILES-Darstellung von Oleuropein wurde für die computergestützte Vorhersage von Anti-Alzheimer- und neuroprotektiven Aktivitätenverwendet 27. Die Werte der Wahrscheinlichkeit der Aktivität (Pa) und der Wahrscheinlichkeit der Inaktivität (Pi) wurden erfasst, und nur Aktivitäten mit Pa-Werten höher als Pi wurden als potenziell relevant für spätere rechnerische Analysen angesehen.

3. Oleuropein-Ligandenstrukturvorbereitung

Die dreidimensionale (3D) Struktur von Oleuropein wurde aus einer öffentlichen chemischen Datenbank im SDF-Format abgerufen. Die Optimierung der Ligandengeometrie und Energieminimierung wurden mit dem MMFF94-Kraftfeld durchgeführt, bis die Konvergenz erreicht war. Die minimierte Ligandenstruktur wurde in das PDB-Format umgewandelt und anschließend für das molekulare Andocken vorbereitet, indem polare Wasserstoffatome und Partialladungen vor der Umwandlung in das PDBQT-Format zugewiesen wurden.

Oleuropein wurde in seiner vorherrschenden neutralen Form modelliert, und alle ionisierbaren Reste wurden während molekularer Andockung und Molekulardynamik-Simulationen als protoniert unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4) angenommen.

4. Proteingewinnung und -vorbereitung

Proteinstrukturen, die mit der AD-Pathologie assoziiert sind, wurden aus der Proteindatenbank entnommen, darunter β-Amyloid (2BEG), Tau (5O3L), ApoE4 (1B68), TREM2 (5ELI) und C1q (2JG9). Zielspezifische strukturelle Informationen, einschließlich Kettenauswahl und experimenteller Strukturtyp, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Wassermoleküle, Ionen, kokristallisierte Liganden und nicht-essentielle Heteroatome wurden vor der Rezeptorpräparation entfernt. Die Strukturen wurden visuell auf unvollständige Rückstände, fehlende Atome und strukturelle Diskontinuitäten vor dem Andocken und Simulationsaufbau inspiziert. Polare Wasserstoffatome und Kollman-Ladungen wurden anschließend zugeordnet, und Rezeptorstrukturen wurden für Andockstudien in das PDBQT-Format umgewandelt. Während der Rezeptorpräparation wurden Standardprotonationszustände, die physiologischen Bedingungen (pH 7,4) entsprechen, angewendet, und es wurde angenommen, dass alle ionisierbaren Reste unter physiologischen pH-Bedingungen ihre vorherrschenden Protonationszustände annahmen. Für β-Amyloid wurde Modell 1 aus dem abgelagerten NMR-Ensemble ausgewählt, und alle Ketten innerhalb der abgelagerten oligomeren Assemblierung (Ketten A-E) wurden während der Rezeptorvorbereitung erhalten. Für das Tau-Protein wurden alle Ketten innerhalb der deponierten Cryo-EM-Filament-Assemblage (Ketten A-J) während der Rezeptorvorbereitung erhalten. Ebenso wurden alle Ketten innerhalb der multimeren C1q-Struktur (Ketten A-F) beibehalten, um die abgelagerte quartäre Struktur zu erhalten. Bei ApoE4 und TREM2 wurden die biologisch relevanten Ketten während der Rezeptorpräparation erhalten.

5. Molekulare Andockung

  1. Vorhersage der Bindungsstelle und Definition von Gitterboxen
    Potenzielle Ligandenbindungstaschen wurden mithilfe eines strukturbasierten Bindungsstellen-Vorhersage-Workflows vorhergesagt, der die Kariesgeometrie, das Taschenvolumen, die Tiefe, die Hydrophobie und physikalisch-chemische Deskriptoren bewertet, die mit dem Ligandenbindungspotenzial und der Medikamentenfähigkeitzusammenhängen 28.
    Die vorhergesagten Taschen wurden nach dem Medikamentenwert und geometrischen Eigenschaften bewertet. Die am höchsten bewertete lösungsmittelzugängliche Tasche für jedes Ziel wurde für molekulare Andockanalysen ausgewählt. Die Reste, die der ausgewählten Bindungstasche entsprechen, wurden aus den generierten Ausgabedateien der Taschenreste extrahiert und anschließend zusammen mit den entsprechenden Proteinstrukturen mithilfe von molekularer Visualisierungssoftware visualisiert.
    Die Schwerpunktkoordinaten der ausgewählten Bindungstaschenreste wurden berechnet und für die Andock-Gridbox-Generierung verwendet. Gitterbox-Dimensionen wurden definiert, um die vorhergesagte Bindungsregion für jedes Zielprotein vollständig abzudecken. Die genauen Koordinaten und Dimensionen des Andock-Rasterboxzentrums für alle Ziele sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
    HINWEIS: Der vollständige ausführbare Kommandozeilen-Workflow und die Skripte, die für die Schwerpunktberechnungen verwendet werden, sind in Supplementary Coding File 1 bereitgestellt.
  2. Andockparameter und Ausführung
    Molekulare Andockberechnungen wurden mit AutoDock Vina 4.2.6 durchgeführt, wobei für jeden Protein-Ligand-Komplex ein Erschöpfungswert von 8 und 10 Ausgangsbindungsmodi erreicht wurden. Die Bindungspose mit der niedrigsten vorhergesagten Bindungsaffinität wurde für spätere Analysen ausgewählt. Protein-Ligand-Interaktionen wurden mit molekularer Visualisierungssoftware visualisiert.
    HINWEIS: Die Befehlsstruktur wird für jedes Protein je nach Rezeptor-Dateiname und Gitterbox-Koordinaten angepasst. Die Docking-Ausgabedateien wurden in einzelne Bindungsmodi aufgeteilt und mit Kommandozeilenwerkzeugen in das PDB-Format umgewandelt. Die vollständigen Befehle sind in Supplementary Coding File 1 bereitgestellt.

6. Molekulardynamik (MD) Simulationen

Der MD-Workflow wurde in einer cloudbasierten Conda/Miniforge-Rechenumgebung ausgeführt, die für biomolekulare Simulation und Trajektorienanalyse konfiguriert war. GPU-beschleunigte Laufzeitressourcen wurden für alle Produktionssimulationen verwendet. Vollständige ausführbare Umgebungs-Setup-Skripte, Abhängigkeitsinstallationsbefehle und Simulationsworkflows werden in der ergänzenden Codingdatei 2 bereitgestellt.

Protein-Ligand-Komplexe, die durch molekulare Andockungen erzeugt wurden, wurden als Ausgangsstrukturen für MD-Simulationen verwendet. Angedockte Ligandpositionen, die den niedrigsten vorhergesagten Bindungsaffinitätskonformationen entsprechen, wurden für die Topologiegenerierung und Systemassemblierung ausgewählt. Die Proteinstrukturen wurden nach der Entfernung kristallographischer Lösungsmittelmoleküle und nicht-essentieller Heteroatome vor der Simulation vorbereitet.

Topologiegenerierung und Systemzusammensetzung wurden mit dem ff19SB-Proteinkraftfeld und dem GAFF2-Ligandenkraftfeld durchgeführt. Die Komplexe wurden mit dem expliziten Wassermodell TIP3P solviert und mit NaCl-Ionen bei einer endgültigen Ionenkonzentration von 0,15 M unter periodischen Randbedingungen neutralisiert.

HINWEIS: Alle Molekulardynamik-Simulationen wurden in einer cloudbasierten Notebook-Umgebung durchgeführt, die mit Python 3 Laufzeit, T4-GPU-Hardwarebeschleunigung und der zum Zeitpunkt der Analyse aktuell verfügbaren Laufzeitversion konfiguriert war.

  1. MD-Gleichgewichtsparameter und Energieminimierung
    Nach der Topologieerzeugung wurde die Energieminimierung für 50.000 Schritte vor der Gleichung durchgeführt. NPT-Equilibrierungssimulationen wurden anschließend für 5 ns durchgeführt, wobei Positionsfixierungen auf Protein-Backbone-Atome unter folgenden Bedingungen angewendet wurden: (1) Integrationszeitschritt = 2 fs; (2) Temperatur = 298 K; (3) Druck = 1 bar; (4) Konstante der harmonischen Begrenzungskraft = 700 Kj.mol−1,nm−2; (5) Trajektorienframes, die alle 10 ps gespeichert werden; und (6) Logdateien, die alle 10 PS aufgezeichnet werden.
    HINWEIS: Die vollständigen ausführbaren Gleichgewichtsskripte und Simulationsbefehle sind in Supplementary Coding File 2 bereitgestellt.
  2. MD-Produktionsparameter und Durchführung der NPT-Produktion
    Produktions-MD-Simulationen wurden unter NPT-Bedingungen für eine insgesamt analysierte Produktionstrajektoriezeit von 10 ns unter Verwendung folgender Parameter durchgeführt: (1) Integrationszeitschritt = 2 fs; (2) Temperatur = 298 K; (3) Druck = 1 bar; (4) Bahnrahmen, die alle 10 PS gespeichert werden; und (5) Logdateien, die alle 10 PS aufgezeichnet werden.
    HINWEIS: Die vollständigen ausführbaren MD-Simulationsskripte sind in der ergänzenden Codierungsdatei 2 bereitgestellt.
  3. Trajektorien-Konkatenation und Ausrichtung
    Produktionstrajektorien, die aus mehreren Simulationsschritten erzeugt wurden, wurden nach der Bildgebung unter periodischen Randbedingungen zu kontinuierlichen Trajektorien verkettet. Periodische Randartefakte, Lösungsmittelmoleküle und Ionen wurden vor der strukturellen Ausrichtung und nachgelagerten Analysen entfernt.
    Die Trajektorienausrichtung wurde mit Protein-Cα-Rückgratatomen relativ zur ausgeglichenen Referenzstruktur durchgeführt, um eine konsistente Orientierung während der gesamten Trajektorienanalysen sicherzustellen.
  4. Protein-Ligand-Interaktionsanalyse
    Protein-Ligand-Interaktionsfingerabdrücke und Interaktionspersistenz während der MD-Trajektorien wurden mit trajektorienbasierten Interaktionsprofilierungsansätzen analysiert. Interaktionsnetzwerkanalysen wurden mit verarbeiteten Produktionstrajektorien nach Lösungsmittelentfernung und struktureller Ausrichtung durchgeführt.
    HINWEIS: Die vollständigen ausführbaren Interaktionsanalyse-Workflows sind in Supplementary Coding File 2 bereitgestellt.
  5. MD-Trajektorienanalysen
    Trajektorienanalysen wurden mit ausgerichteten Produktionstrajektorien nach Lösungsmittelentfernung, Verkettung, Bildgebung unter periodischen Randbedingungen und struktureller Ausrichtung durchgeführt. Alle Analysen wurden auf den 10-ns-Produktionsbahnen nach Entfernung von Lösungsmittelmolekülen und Ionen durchgeführt. Die Frames wurden im Abstand von 10 ps analysiert. Sofern nicht anders angegeben, wurden Strukturanalysen nach der kleinsten Quadrat-Ausrichtung der Protein-Cα-Atome an die ausgeglichene Anfangsstruktur jedes entsprechenden Komplexes durchgeführt.
    RMSD-, RMSF- und Rotationsradius-(Rg)-Analysen wurden mit Protein-Cα-Atomen berechnet, um die strukturelle Stabilität und die Konformationsdynamik während der gesamten Simulationen zu bewerten. RMSD wurde für Proteinatome Cα relativ zur ausgegliblibrierten Referenzstruktur berechnet. RMSF wurde für Protein-Cα-Atome über die ausgerichtete Produktionsbahn berechnet. Rg wurde unter Verwendung von Protein-Cα-Atomen berechnet, um die globale Kompaktheit zu überwachen.
    Lineare Wechselwirkungsenergie (LIE), intermolekulare Entfernungsmessungen, Hauptkomponentenanalyse (PCA) und Analysen der dynamischen Kreuzkorrelationsmatrix (DCCM) wurden anschließend mit Trajektorienrahmen durchgeführt, die in 10-ps-Intervallen während der analysierten Produktionstrajektorien abgetastet wurden. Eine Wechselwirkungs-Energie-Analyse wurde zwischen Oleuropein und den Proteinatomen jedes Komplexes über die Produktionsbahn berechnet. Der Schwerpunktabstand zwischen Oleuropein und den ausgewählten Bindungstaschenresten, die zur Andockgittererzeugung verwendet werden, wurde berechnet, während der Mindestabstand als der kürzeste Atom-zu-Atom-Abstand zwischen Oleuropein und den entsprechenden Proteinbindungstaschenresten in jedem Rahmen berechnet wurde. PCA wurde mit Proteinkoordinaten Cα nach der Trajektorienausrichtung durchgeführt. Die DCCM-Analyse wurde aus atomaren Fluktuationen von Protein Cα über die ausgerichtete Produktionsbahn berechnet.
    HINWEIS: Jeder Schritt der Molekulardynamik-Simulation und Trajektorienanalyse wird als separater ausführbarer Codeabschnitt in der Supplementary Coding File 2 bereitgestellt. Supplementary Coding File 2 enthält die Skripte und Befehle, die für Systemvorbereitung, Produktionssimulation, Trajektorienverarbeitung und nachgelagerte Analysen verwendet werden. Die vollständige Workflow-Version, die dem eingereichten Manuskript entspricht, wird in Zenodo mit https://doi.org/10.5281/zenodo.20134270 archiviert, und die entsprechende GitHub-Version ist verfügbar unter: https://github.com/Elshekh00/molecular-dynamics-protein-ligand/releases/tag/v1.0.0.

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Ergebnisse

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Vorhersage des ADMET-Profils

Das vorhergesagte pharmakokinetische und toxizitätsprofil von Oleuropein wurde mit einem in silico ADMET-Vorhersage-Workflow bewertet. Die vorhergesagten ADMET-Eigenschaften von Oleuropein, einschließlich AMES-Toxizität, Hepatotoxizität, hERG I- und II-Hemmung sowie akute und chronische Toxizität der oralen Ratte, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Oleuropein wurde als nicht-mutagen (AMES-negat...

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Diskussion

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Das Hauptziel dieser integrierten in silico-Studie war es, das vorhergesagte Multi-Target-Interaktionspotenzial von Oleuropein im Vergleich zu ausgewählten pathologischen Proteinen zu bewerten, die mit AD verbunden sind. Die Ergebnisse aus ADMET-Vorhersage, PASS-Analyse, molekularem Andocken und MD-Simulationen liefern eine rechnerische Grundlage, um Oleuropein als Molekül mit vorhergesagtem Multi-Target-Interaktionspotenzial gegen ausgewählte AD-bezogene Proteine zu betrachten....

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Offenlegungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle Autoren haben keine Interessenkonflikte.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Arbeit wurde vom Princess Nourah bint Abdulrahman University Researchers Supporting Project Nummer (PNURSP2026R23) der Princess Nourah bint Abdulrahman University in Riad, Saudi-Arabien, finanziert.

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Materialien

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Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
AmberTools 24.8AmberMD development teamN/A; https://ambermd.org/AmberTools.phpWird zur Topologievorbereitung und zum Umgang mit Molekülsimulationsdateien verwendet. Installiert von conda-forge.
RRID: SCR_018497
AutoDock Tools 1.5.7Scripps Research InstituteN/A; https://autodocksuite.scripps.edu/adt/Wird zur Vorbereitung von Rezeptoren und Liganden sowie zur Generierung von PDBQT-Dateien verwendet.
RRID: SCR_012746
AutoDock Vina 4.2.6Scripps Research InstituteN/A; https://vina.scripps.edu/Docking-Engine, das für molekulare Docking-Berechnungen verwendet wird. Die Version sollte gemäß der ausgeführten Workflow-Umgebung angegeben werden.
RRID: SCR_011958
Avogadro 2.0.0Avogadro Chemistry SoftwareN/A; https://avogadro.cc/Wird zur Ligandenvisualisierung, Kraftfeldzuweisung und Energieminimierung verwendet.
RRID: SCR_015983
Conda 25.3.1Anaconda, Inc. / conda-forge communityN/A; https://docs.conda.io/Paket- und Umgebungsmanager, der im Berechnungsworkflow verwendet wird.
RRID: SCR_018317
Discovery Studio Visualizer 2025Dassault SystèmesN/A; https://discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-downloadWird zur Proteinvisualisierung und -vorverarbeitung verwendet.
RRID: SCR_008398
DoGSiteScorer / ProteinsPlusZBH Center for BioinformaticsN/A; https://proteins.plus/Wird zur Bindungsstellenvorhersage und Bewertung der Pocket-Druggability verwendet.
RRID: Nicht verfügbar
ff19SB KraftfeldAMBER KraftfeldfamilieN/A; https://ambermd.org/Protein-Kraftfeld, das für die Vorbereitung des molekulardynamischen Systems verwendet wird.
RRID: Nicht verfügbar
GAFF2 KraftfeldAMBER KraftfeldfamilieN/A; https://ambermd.org/Ligand-Kraftfeld, das für die Vorbereitung des molekulardynamischen Systems verwendet wird.
RRID: Nicht verfügbar
Google ColabGoogleN/A; https://colab.research.google.com/Cloud-Notebook-Umgebung, die für die Workflow-Ausführung verwendet wird. Laufzeittyp: Python 3; Hardware-Beschleuniger: T4 GPU.
RRID: SCR_018009
Mamba 2.1.1QuantStack / conda-forge communityN/A; https://mamba.readthedocs.io/Schneller Paketmanager, der zum Installieren von Conda-Paketen verwendet wird.
RRID: Nicht verfügbar
Matplotlib 3.10.0Matplotlib development teamN/A; https://matplotlib.org/Wird zur Erstellung von Plots für molekulardynamische Analysen verwendet.
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MDAnalysis 2.8.0MDAnalysis development teamN/A; https://www.mdanalysis.org/Wird für die Verarbeitung von Bahnverläufen und strukturelle Analysen verwendet.
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MDTraj 1.11.1MDTraj development teamN/A; https://www.mdtraj.org/Wird für die Handhabung und Analyse von molekulardynamischen Bahnverläufen verwendet.
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Miniforgeconda-forge communityN/A; https://github.com/conda-forge/miniforgeConda-basierte Umgebungsverteilung, die zum Installieren wissenschaftlicher Abhängigkeiten verwendet wird.
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NumPy 2.0.2NumPy development teamN/A; https://numpy.org/Numerische Berechnungsabhängigkeit, die im Berechnungsworkflow verwendet wird.
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Open Babel 3.1.0Open Babel ProjectN/A; https://openbabel.org/Wird zur Konvertierung von Moleküldateiformaten verwendet.
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OpenMM 8.5.1OpenMM development teamN/A; https://openmm.org/Moleküldynamische Simulations-Engine, die für Systemeinrichtung, Äquilibrierung und Produktionssimulationen verwendet wird.
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pandas 2.3.3pandas development teamN/A; https://pandas.pydata.org/Wird für die Behandlung tabularer Daten und Analyseausgaben verwendet.
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ParmEd 4.3.1ParmEd development teamN/A; https://parmed.github.io/ParmEd/html/index.htmlWird für die Handhabung von Topologien und Parameterdateien verwendet.
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PASS-Way2Drug ServerWay2DrugN/A; https://www.way2drug.com/passonline/Wird für die Vorhersage biologischer Aktivitätsprofile verwendet.
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PDBFixer 1.12OpenMM development teamN/A; https://github.com/openmm/pdbfixerWird zur Reparatur und Vorbereitung von Proteinstrukturen verwendet, falls erforderlich. Installiert von conda-forge.
RRID: Nicht verfügbar
pkCSM ServerUniversity of MelbourneN/A; https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/Wird für die Vorhersage von ADMET-Profilen verwendet.
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ProLIF ProLIF development teamN/A; https://prolif.readthedocs.io/Wird zur Analyse von Protein-Ligand-Interaktionsfingerabdrücken verwendet. Der Runtime-Import hat die Version als 0+unknown angegeben.
RRID: Nicht verfügbar
PubChem DatabaseNational Center for Biotechnology Information / National Institutes of HealthN/A; https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/Wird zum Abrufen von Ligandenstrukturen verwendet.
RRID: SCR_004284
py3Dmol 2.5.4py3Dmol development teamN/A; https://3dmol.csb.pitt.edu/Wird zur Molekülvisualisierung im Notebook-Workflow verwendet.
RRID: Nicht verfügbar
PyMOL 3.1.6.1Schrödinger, LLCN/A; https://pymol.org/Wird zur Molekülvisualisierung und Inspektion von Bindungstaschenkoordinaten verwendet.
RRID: SCR_000305
Python 3.12.13Python Software FoundationN/A; https://www.python.org/Programmiersprache, die zur Ausführung des Berechnungsworkflows verwendet wird.
RRID: SCR_008394
pytraj 2.0.6AmberMD / pytraj development teamN/A; https://amber-md.github.io/pytraj/

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BiochemieAusgabe 232Ausgabe 232Leerer WertAusgabeAlzheimer Krankheit ADMolekulardynamik MDMulti Target LigandTau ProteinAmyloidNeuroprotektion

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