Dieser Artikel beschreibt einen kombinierten funktionellen und urinären Biomarker-basierten Ansatz zur Vorhersage des Bedarf an Nierenersatztherapien bei Patienten mit sepsisassoziierter akuter Nierenschädigung.
Forschungsartikel
Dieser Artikel beschreibt einen kombinierten funktionellen und urinären Biomarker-basierten Ansatz zur Vorhersage des Bedarf an Nierenersatztherapien bei Patienten mit sepsisassoziierter akuter Nierenschädigung.
Diese Studie hatte zum Ziel, den prädiktiven Wert eines Modells zu untersuchen, das den Furosemid-Stresstest (FST) mit dem Uringewebeinhibitor von Metalloproteinase-2 (TIMP-2) und dem insulinähnlichen Wachstumsfaktorbindungsprotein 7 (IGFBP-7) kombiniert, um den Beginn der Nierenersatztherapie (RRT) innerhalb von 7 Tagen bei Patienten mit sepsisassoziierter akuter Nierenschädigung (SA-AKI) vorherzusagen. Insgesamt wurden 63 Patienten mit SA-AKI, die zwischen Januar 2025 und November 2025 auf die Intensivstationen des Zhongwei Volkskrankenhauses und des angeschlossenen Krankenhauses der Ningxia Medical University aufgenommen wurden. Je nachdem, ob die RRT innerhalb von 7 Tagen eingeleitet wurde, wurden die Patienten in eine RRT-Gruppe (n = 20) und eine Nicht-RRT-Gruppe (n = 43) eingeteilt. Klinische Merkmale, Laborparameter und Harnbiomarker wurden erfasst. Die urinären TIMP-2- und IGFBP-7-Spiegel wurden mittels enzymgekoppeltem Immunsorbent-Assay gemessen, und die prädiktive Leistung von FST in Kombination mit Harnweis [TIMP-2] * [IGFBP-7] wurde mittels multivariater logistischer Regression und der Analyse der Empfänger-Betriebscharakteristik (ROC) bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass 20 Patienten (31,7 %) während der Nachbeobachtung eine RRT benötigten, während 43 Patienten (68,3 %) dies nicht taten. Im Vergleich zur Nicht-RRT-Gruppe zeigten die Patienten in der RRT-Gruppe eine schwerere Nierenfunktionsstörung und eine höhere Häufigkeit unerwünschter Nierenereignisse. Die ROC-Analyse zeigte, dass die Fläche unter der Kurve (AUC) für FST, Baseline TIMP-2*IGFBP-7, TIMP-2*IGFBP-7, 2 Stunden nach FST gemessen wurde und das kombinierte Modell jeweils 0,878, 0,820, 0,845 und 0,966 betrug. Die multivariate logistische Regression bestätigte zudem, dass der kombinierte FST- und Harnindikator TIMP-2*IGFBP-7 ein unabhängiger Prädiktor für den RRT-Bedarf ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das kombinierte FST- und Harnmodell TIMP-2*IGFBP-7 für die frühe Risikostratifizierung von SA-AKI-Patienten mit hohem Risiko für RRT nützlich sein könnte.
Sepsis ist ein kritisches klinisches Syndrom, das häufig auf der Intensivstation (ICU) auftritt und durch hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet ist. Die systemische Entzündungsreaktion, die durch die Sepsis ausgelöst wird, kann zu einer Funktionsstörung mehrerer Organe führen, zu denen die sepsisassoziierte akute Nierenverletzung (SA-AKI) eine der häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen ist. Frühere Studien berichteten, dass etwa 40–50 % der Patienten mit Sepsis SA-AKI entwickeln, das mit einer signifikant erhöhten Sterblichkeit assoziiert ist. Daher sind frühzeitige Erkennung und genaue Diagnose von SA-AKI unerlässlich, um den Krankheitsverlauf zu beurteilen und therapeutische Strategien zu steuern. Bei Patienten mit progressiver SA-AKI spielt die rechtzeitige Einleitung der Nierenersatztherapie (RRT) eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der internen Homöostase und der Verhinderung multipler Organversagen. Allerdings fehlen in der klinischen Praxisweiterhin zuverlässige und objektive Kriterien zur Bestimmung des optimalen Zeitpunkts der RRT-Initiierung 7,8.
In den letzten Jahren haben Biomarker erhebliche Aufmerksamkeit für die frühe Diagnose und Risikostratifizierung von SA-AKI 9,10,11 erregt. Der Gewebeinhibitor von Metalloproteinase-2 (TIMP-2) und das insulinähnliche Wachstumsfaktor-bindende Protein-7 (IGFBP-7) spiegeln den Stopp des Nierentubularzellzyklus und zelluläre Stressreaktionen wider und haben nachweislich einen guten prädiktiven Wert für das Auftreten und Fortschreiten einer akuten Nierenschädigung12,13. Zusätzlich bewertet der Furosemid-Belastungstest (FST) die Reaktion der Nieren auf Diuretika und spiegelt indirekt die tubuläre Funktionsreserve und den Nierenperfusionsstatus wider, wodurch eine einfache und praktische funktionelle Einschätzung des Schwere der Nierenverletzung14 möglich ist. Dennoch hat ein einzelner Indikator Einschränkungen bei der Vorhersage des Zeitpunkts der RRT-Initiierung und erfasst möglicherweise nicht vollständig die Nierenfunktion, lokale Verletzungen und systemische pathophysiologische Veränderungen.
Daher verwendete diese Studie ein zwei-zentriges prospektives diagnostisches Vorhersagemodell, um FST-Ergebnisse und Harnspiegel [TIMP-2] * [IGFBP-7] bei Patienten mit SA-AKI gemeinsam zu bewerten. Durch die Integration klinischer Variablen und Laborindikatoren wollten wir innerhalb von 7 Tagen ein prädiktives Modell für den RRT-Bedarf erstellen und dessen Fähigkeit zur Identifizierung von Hochrisiko-SA-AKI-Patienten bewerten, um so Belege zur Unterstützung früher klinischer Entscheidungsfindung bereitzustellen.
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Patientenaufnahme und ethische Zulassung
Diese Studie wurde als prospektive Zwei-Zentrum-Kohortenstudie konzipiert. Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit sepsisassoziierter akuter Nierenschädigung (SA-AKI), die zwischen Januar 2025 und November 2025 auf die Intensivstationen (ICU) des Zhongwei Volkskrankenhauses und des Allgemeinkrankenhauses der Ningxia Medical University eingeliefert wurden. Das Studienprotokoll wurde von den Ethikkomitees des Allgemeinkrankenhauses der Ningxia Medizinischen Universität genehmigt (Genehmigungsnummer KYLL-2025-1232) und Zhongwei Volkskrankenhaus, Ningxia, China (Genehmigungsnummer NXZWSRMYYLL-202445). Alle Verfahren wurden gemäß der Helsinkier Erklärung durchgeführt. Vor der Einschreibung wurde eine schriftliche informierte Zustimmung von allen Teilnehmern oder deren Rechtsvertretern eingeholt.
Die Einschlusskriterien waren wie folgt: Alter ≥ 18 Jahre; Diagnose von Sepsis nach den Sepsis-3.0-Kriterien; Diagnose einer akuten Nierenschädigung gemäß den KDIGO-Kriterien von 2012; und schriftliche informierte Einwilligung des Patienten oder gesetzlichen Vormunds.
Die Ausschlusskriterien waren Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (CKD Stadium 5) oder solche, die eine Langzeitdialyse erhielten; schwere Leberfunktionsstörung, definiert als Child-Pugh-Lebererkrankung der Klasse C, nicht im Zusammenhang mit der aktuellen Sepsis-Episode; bekannte Allergie gegen Furosemid; schwangere oder stillende Frauen; Patienten mit unvollständigen klinischen Daten, unverfügbaren oder unvollständigen Messungen der Harnbiomarker oder der Unfähigkeit, das Studienprotokoll abzuschließen.
Während des Studienzeitraums wurden 100 Patienten untersucht. Nachdem 30 Patienten ohne Sepsis, 5 Patienten mit fehlenden Daten und 2 Patienten, die die Studie verlassen hatten, ausgeschlossen wurden, wurden insgesamt 63 Patienten in die Analyse aufgenommen.
Diagnostische Verfahren für SA-AKI
Diagnose der Sepsis
Sepsis wurde gemäß der Sepsis-3.0-Definition 2,3 diagnostiziert. Bei Patienten wurde eine Sepsis diagnostiziert, wenn eine bestätigte oder vermutete Infektion vorlag, und der Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Wert stieg um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Die Diagnose der Sepsis wurde auf Grundlage folgender Informationen festgestellt: Hinweise auf eine Infektion, einschließlich Lungeninfektionen, Bauchinfektionen, Harnwegsinfektionen, Gallenwegsinfektionen oder Weichteilinfektionen; klinische Manifestationen wie Fieber oder Unterkühlung, Schüttelfrost, verändertes Bewusstsein, Hypotonie und hämodynamische Instabilität; Laborergebnisse, darunter weiße Blutkörperchen, Procalcitonin (PCT), Interleukin-6 (IL-6) und Laktatspiegel; Beurteilung der Organfunktionsstörung anhand des SOFA-Scores, der Atem-, Herz-Kreislauf-, Nieren-, neurologische, Leber- und Gerinnungsfunktionen bewertet.
Diagnose einer akuten Nierenschädigung
Akute Nierenschädigung (AKI) wurde gemäß den Kriterien15 von Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 diagnostiziert. AKI wurde definiert, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt war: Ein Anstieg des Serumkreatinins (Scr) ≥ 26,5 μmol/L innerhalb von 48 Stunden; ein Anstieg des Serumkreatinins ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert; und eine Urinabgabe von <0,5 mL/(kg·h) für ≥6 Stunden. Der Ausgangs-Scr wurde aus verfügbaren medizinischen Unterlagen vor oder bei der Aufnahme ermittelt; Patienten ohne ausreichende Daten für die KDIGO-Stadieneinteilung wurden als unvollständige klinische Daten ausgeschlossen. Der Schweregrad von AKI wurde gemäß den KDIGO-Kriterien in die Stufen 1, 2 und 3 eingeteilt, basierend auf dem Ausmaß des Serumkreatininanstiegs und dem Ausmaß der Urinabnahme.
Definition von SA-AKI
Patienten, die sowohl die Sepsis-3.0-Kriterien für Sepsis als auch die KDIGO-Diagnosekriterien für akute Nierenschädigung erfüllten, wurden als mit sepsisassoziierter akuter Nierenschädigung (SA-AKI) definiert. Geeignete Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden anschließend in die Studie aufgenommen.
Sammlung klinischer Daten und Laborindikatoren
Nach Bestätigung der Diagnose SA-AKI wurden demografische und klinische Ausgangsdaten erhoben, darunter: Demografische Daten: Alter und Geschlecht; Infektionsbezogene Informationen: Infektionsort und Patientenherkunft; Komorbiditäten: darunter Bluthochdruck, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen; Schweregradbewertung der Krankheit: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) Score und SOFA-Score;
Für die Klassifikation des AKI-Stadiums wurden innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Aufnahme auf der Intensivstation auch Laborindikatoren erfasst, darunter: Anzahl weißer Blutkörperchen, absolute Lymphozytenzahl, Neutrophilanzahl, Blutplättchenzahl, Blut-pH, Laktat, Albumin, Gesamtbilirubin, Serumkreatinin, Serumkalium, Procalcitonin (PCT) und Interleukin-6 (IL-6).
Furosemid-Belastungstest (FST)
Der Furosemid-Belastungstest (FST) wurde durchgeführt, um die funktionelle Reserve der Nierentubuläre und das Risiko einer AKI-Progression16,17 zu bewerten. In der vorliegenden Studie wurde FST verabreicht, nachdem die Diagnose von SA-AKI festgestellt worden war und Patienten während der frühen Intensivbehandlung klinische Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung zeigten. Die vordefinierten Indikationen für FST umfassten eine positive kumulative Flüssigkeitsbilanz von über 5 % des Ausgangsgewichts, neu entwickelte Dyspnoe oder peripheres Ödem. FST wurde nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt. Furosemid wurde intravenös in einer Dosis von 1,0–1,5 mg/kg verabreicht, und die gesamte Urinproduktion wurde in den folgenden zwei Stunden gemessen. Eine Urinausgabe von ≥200 mL innerhalb von 2 Stunden nach Furosemid-Verabreichung wurde als FST-responsiv definiert, während eine Urinausscheidung von <200 mL als FST-nicht-reaktionsfähig/Hochrisiko definiert wurde. Blutdruck, Urinkatheteröffnung, Flüssigkeitsgleichgewicht und Serumkalium wurden während des Tests überwacht.
Messung der Urinbiomarker
Die Urinproben wurden zu folgenden Zeitpunkten entnommen: 0 Stunde (Baseline), 2 Stunden nach FST, 4 Stunden nach FST und 12 Stunden nach FST. Während der Beobachtungsperiode hatten nur wenige Patienten eine deutlich reduzierte Urinproduktion; in der finalen analytischen Kohorte wurde jedoch keine vollständige Anurie beobachtet. Bei Patienten mit stark reduziertem Urinvolumen wurden laut Studienprotokoll wann immer möglich Urinproben entnommen. Patienten mit nicht verfügbaren oder unvollständigen Urinbiomarkermessungen wurden während des Patientenscreenings und der Qualitätskontrolle der Daten ausgeschlossen. Das Verfahren zur Probenbearbeitung war wie folgt. Die Urinproben wurden innerhalb von 2 Stunden nach der Entnahme zentrifugiert. Die Zentrifugation erfolgte bei 151 × g für 15 Minuten. Der Supernatant wurde dann in sterile Röhren übertragen und bis zur Analyse bei −80 °C gelagert. Vor der Messung wurden die Proben aufgetaut und erneut zentrifugiert. Die Konzentrationen des Gewebeinhibitors von Metalloproteinase-2 (TIMP-2) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-bindenden Proteins 7 (IGFBP-7) wurden mittels enzymgebundener Immunsorbent-Assay (ELISA) bestimmt, und das Produkt des Harnwegs [TIMP-2] * [IGFBP-7] wurdemit 11,13 berechnet. RRIDs waren für die in dieser Studie verwendeten kommerziellen Bausätze nicht verfügbar. Die Werte der Biomarker im Urin wurden nicht auf Kreatinin im Urinbereich normalisiert.
Konstruktion des prädiktiven Modells
Der primäre Endpunkt der Studie war der Beginn der Nierenersatztherapie (RRT) innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung. RRT wurde gemäß routinemäßigen klinischen Indikationen eingeleitet, darunter refraktäre Hyperkaliämie, refraktäre Azidose, Flüssigkeitsüberlastung, Oligurie/Anurie oder urämische Komplikationen. Die Patienten wurden je nachdem, ob die RRT innerhalb von 7 Tagen eingeleitet wurde, in zwei Gruppen eingeteilt: die RRT-Gruppe und die Nicht-RRT-Gruppe. Das prädiktive Modell wurde wie folgt konstruiert. Zunächst wurden Basismerkmale, Laborindikatoren, FST-Ergebnisse, AKI-Stadium und Urinbiomarkerwerte zwischen den beiden Gruppen verglichen, um potenzielle Variablen im Zusammenhang mit dem RRT-Bedarf zu identifizieren. Zweitens wurde eine univariate logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um die Verbindung zwischen Kandidatenvariablen und dem Bedarf an RRT innerhalb von 7 Tagen zu bewerten. Drittens wurden Variablen mit P < 0,10 in der univariaten Analyse zusammen mit der AKI-Stufe, die aufgrund ihrer klinischen Relevanz für die RRT-Anforderung relevant sind, in das multivariate logistische Regressionsmodell einbezogen, um unabhängige Prädiktoren nach Anpassung potenzieller Störfaktoren zu identifizieren. Besonderer Wert wurde auf die Bewertung des prädiktiven Werts des kombinierten Index von FST und Harnweis gelegt [TIMP-2] * [IGFBP-7]. Da FST nach vordefinierten klinischen Indikationen und nicht zu einem festgelegten Zeitpunkt nach der Intensivstation verabreicht wurde, war der genaue Zeitpunkt der FST-Verabreichung im primären Multivariablenmodell nicht als Kandidatenprädiktor festgelegt.
Bewertung der prädiktiven Leistung
Die Analyse der Empfänger-Betriebscharakteristik (ROC) wurde verwendet, um zu bewerten, wie gut jeder einzelne Indikator und das kombinierte Modell Patienten identifizierten, die innerhalb von 7 Tagen eine RRT benötigten. Die Fläche unter der Kurve (AUC), Sensitivität und Spezifität wurden bestimmt. Folgende Indikatoren wurden verglichen: Ausgangs-Harnfunktion [TIMP-2] * [IGFBP-7]; FST-Ergebnisse; Urinwegmessung [TIMP-2] * [IGFBP-7] 2 Stunden nach FST; Das kombinierte Modell, das FST und Harnweis [TIMP-2] * [IGFBP-7] 2 Stunden nach FST einbezieht. Die prädiktive Leistung des kombinierten Modells wurde durch den Vergleich von AUC-Werten mit denen einzelner Indikatoren bewertet. Die Verbesserung der Netto-Neuklassifikation (NRI) für das 2-Stunden-Biomarkermodell wird in der Ergänzungstabelle S1 dargestellt.
Statistische Analyse
Normal verteilte kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben und zwischen den Gruppen mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test verglichen. Kontinuierliche Variablen mit nicht-normalen Verteilungen wurden als Median (Interquartilbereich) angegeben und mit dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test analysiert. Logistische Regression wurde verwendet, um Faktoren zu bewerten, die mit dem RRT-Bedarf verbunden sind, wobei Odds Ratios (ORs) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) berichtet wurden. ROC-Kurven wurden mit dem DeLong-Test verglichen. Alle Tests waren zweiseitig, und P < 0,05 galt als statistisch signifikant.
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Patientenaufnahme und Ausgangsmerkmale
Insgesamt wurden in dieser Studie zunächst 100 Patienten untersucht. Nachdem 30 Patienten ohne Sepsis, 5 Patienten mit fehlenden Daten und 2 Patienten, die sich aus der Studie zurückgezogen hatten, ausgeschlossen wurden, wurden insgesamt 63 Patienten mit bestätigter sepsisassoziierter akuter Nierenschädigung (SA-AKI) schließlich in die Analyse aufgenommen. Unter ihnen waren 42 männlich und 21 weiblich, mit einem Durchschnittsalte...
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Die mit Sepsis assoziierte akute Nierenverletzung (SA-AKI) ist eine häufige und schwere Komplikation bei Patienten, die auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert werden. Seine pathophysiologischen Mechanismen sind komplex und umfassen mehrere Prozesse, darunter entzündliche Reaktionen, Mikrozirkulationsstörungen und oxidativen Stress18. Ein rechtzeitiger und angemessener Beginn der Nierenersatztherapie (kontinuierliche Nierenersatztherapie, CRRT) ist entscheidend...
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Die Autoren haben keine Interessenkonflikte, die offengelegt werden müssen.
Beiträge der Autoren:
Shujuan Ning und Xiaojun Yang entwarfen das Arbeitszimmer. Shujuan Ning, Jingyan Chen, Jinlan Ma, Shenglin Su und Bo Li nahmen Patienten auf und sammelten klinische Daten und Proben. Shujuan Ning analysierte die Daten und entwarf das Manuskript. Xiaojun Yang überarbeitete das Manuskript. Alle Autoren genehmigten das endgültige Manuskript.
Diese Arbeit wurde vom Key Research and Development Program of Social Development (Health) der Stadt Zhongwei (2024shfz007) unterstützt.
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Automated Biochemical Analyzer | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BS-800 | |
| Biosafety Cabinet | Airtech (Suzhou) Co., Ltd., Suzhou, China | BSC-1300IIA2 | |
| Blutgasanalysator | Edan Instruments, Inc., Shenzhen, China | i15 | |
| Zentrifuge (Niedriggeschwindigkeits-Kühlzentrifuge) | Xiangyi Centrifuge Instrument Co., Ltd., Changsha, China | H1850 | |
| ELISA-Kit für IGFBP-7 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H5567 | |
| ELISA-Kit für TIMP-2 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H0003 | |
| ELISA-Mikroplatten-Reader | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-6100 | |
| ELISA-Plattenwäscher | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-2600C | |
| Furosemide | Nicht in den Einreichungsdateien angegeben | Nicht in den Einreichungsdateien angegeben | Intravenös verabreicht bei 1,0–1,5 mg/kg für FST |
| Infusionspumpe | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneFusion SP5 | |
| Mikropipette | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | TopPette | |
| Mikroplatte (96-Well-ELISA-Platte) | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-Plate96 | |
| Multiparameter Patientenmonitor | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneVision N12 | |
| Pipettenspitzen (200 μL) | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | T-200 | |
| R-Software | Nicht in den Einreichungsdateien angegeben | Nicht in den Einreichungsdateien angegeben | Verwendet für statistische Analysen |
| Gekühlter Lagerschrank (4 °C Medizinischer Kühlschrank) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | HYC-290 | |
| Sterile Probenrohre | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-ST02 | |
| Ultratieftemperatur-Gefrierschrank (-80 °C) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | DW-86L388 | |
| Urin-Sammelröhrchen | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-UT01 |
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