Untersuchung von Zielen für Herzinsuffizienz mittels Mendelscher Randomisierung, Kolokalisierung, zusammenfassender datenbasierter Mendelscher Randomisierung und Arzneimittelvorhersage

Zusammenfassung

Diese Studie identifizierte durch genetische Analysen acht potenzielle Medikamentenziele für Herzinsuffizienz und untersuchte potenzielle therapeutische Verbindungen, die mit diesen Zielen assoziiert sind.

Zusammenfassung

Herzinsufficienz (HF) ist eine weit verbreitete Herz-Kreislauf-Erkrankung, die die Lebensqualität in fortgeschrittenen Stadien erheblich beeinträchtigt. Trotz verschiedener aktueller Behandlungsstrategien bleibt die Krankheitslast durch HF erheblich. Daher ist dringend die Erforschung neuer therapeutischer Ziele erforderlich. Diese Studie nutzte Mendelsche Randomisierung (MR), um die kausalen Zusammenhänge zwischen medikamentenfähigen Genen und HF zu bewerten. Kolokalisationsanalyse und zusammenfassende, datenbasierte Mendelsche Randomisierung (SMR) wurden durchgeführt, um die Beziehung zwischen ihnen weiter zu validieren. Schließlich wurden 8 potenzielle therapeutische Ziele für HF identifiziert, darunter 4 Risikofaktoren (CYP11A1, GALT, KCNH2 und METRN) und 4 Schutzfaktoren (APOM, CHD4, IL11RA und LPAR5). Die Analyse des GO-Anreicherungs, der KEGG-Anreicherung und des Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks (PPI) zeigten, dass diese Gene hauptsächlich an der Stoffwechselregulation und an den elektrophysiologischen Verfahren des Herzens beteiligt sind. Darüber hinaus wurden potenzielle Medikamente, die auf diese Ziele abzielen, mittels Arzneimittelvorhersage und molekularer Andockung identifiziert, darunter Mitotan, Adehl, Benzofurane, 1,3-Di-o-Tolylguanidin, 96-69-5 und Bromoenol-Lacton. Darüber hinaus zeigten PCR-Ergebnisse auch, dass Mitotan mit CYP11A1 und KCNH2 assoziiert sein könnte. Medikamente, die auf diesen potenziellen therapeutischen Zielen basieren, können höhere Erfolgsraten bieten und klinische Ergebnisse verbessern.

Einleitung

Herzinsuffizienz (HF) ist ein verbreitetes kardiovaskuläres Syndrom, das durch eine beeinträchtigte ventrikuläre Füllung oder Myokardkontraktilität gekennzeichnet ist, was zu einer unzureichenden Herzzeit führt, um den Stoffwechselbedarf^zu decken ^1,2,3. Klinisch ist HF durch pulmonale und systemische Verstopfung, Gewebeunterspülung sowie Symptome wie Dyspnoe, Müdigkeit und peripheres Ödem ^1,4,5 gekennzeichnet. Trotz therapeutischer Fortschritte bleib....

Protokoll

Alle in dieser Studie verwendeten Datensätze stammen aus zuvor veröffentlichten Studien mit ethischer Genehmigung. Die Reagenzien und die verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Studiendesign

Der Arbeitsablauf dieser Studie ist in Abbildung 1 dargestellt. Zunächst wurden Expositionsdaten aus den cis-eQTLs von medikamentösen Genen gewonnen. Zweitens wurde eine MR-Analyse durchgeführt, um die kausale Beziehung zwischen medikamentösen Genen und HF zu untersuchen. Kandidatentherapeutische Ziele für HF....

Ergebnisse

Mendelsche Randomisierung
Die MR-Ergebnisse zur Bewertung der kausalen Effekte zwischen medikamentöser Genexpression und HF wurden in ergänzender Tabelle 3 präsentiert. Ein FDR-bereinigter P-Wert unter 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Insgesamt wurden 11 Gene mit signifikanten kausalen Assoziationen mit HF identifiziert (Abbildung 2). Darunter waren sechs Gene mit einem erhöhten HF-Risiko assoziiert, daru.......

Diskussion

Diese Forschung bewertete systematisch die kausalen Effekte medikamentöser Gene auf das HF-Risiko mittels MR und identifizierte acht potenzielle therapeutische Ziele. Dazu gehörten vier Schutzfaktoren (APOM, CHD4, IL11RA und LPAR5) sowie vier Risikofaktoren (CYP11A1, GALT, KCNH2 und METRN). Diese Assoziationen wurden zusätzlich durch Kolokalisationsanalyse und SMR unterstützt. Funktionelle Annotationen durch GO, KEGG-Anreicherung und PPI-Netzwerkanalysen deuteten darauf hin, dass diese G.......

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
2× Universal SYBR Green Fast qPCR Mix	Abclonal	RK21203
AC16	HyCyte	TCH-C119
AC16-Zell-spezifisches Kulturmedium	HyCyte	TCH-G119
cDNA-Reverse-Kit	Abclonal	RK20400
CFX96™ Echtzeitsystem	Bio-Rad Laboratories
Mitotan	TargetMol	T1199
Palmitinsäure	TargetMol	T2908
RNA-Extraktions-Kit	Abclonal	RK30120