Diese Studie identifizierte durch genetische Analyse acht potenzielle Wirkstoffziele für Herzinsuffizienz und untersuchte Kandidaten für therapeutische Verbindungen, die mit diesen identifizierten Zielen assoziiert sind.
Method Article
Diese Studie identifizierte durch genetische Analyse acht potenzielle Wirkstoffziele für Herzinsuffizienz und untersuchte Kandidaten für therapeutische Verbindungen, die mit diesen identifizierten Zielen assoziiert sind.
Herzversagen (HF) ist eine weit verbreitete Herz-Kreislauf-Erkrankung, die im fortgeschrittenen Stadium die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt. Trotz einer Vielzahl aktueller Behandlungsstrategien bleibt die Krankheitslast von HF erheblich. Daher ist die Erforschung neuartiger therapeutischer Ziele dringend erforderlich. Diese Studie verwendete Mendelsche Randomisierung (MR), um die kausalen Beziehungen zwischen druggable-Genen und HF zu bewerten. Eine Lokalisierungsanalyse und eine auf Summary-Daten basierende Mendelsche Randomisierung (SMR) wurden durchgeführt, um die Beziehung zwischen ihnen weiter zu validieren. Schließlich wurden 8 potenzielle therapeutische Ziele für HF identifiziert, darunter 4 Risikofaktoren (CYP11A1, GALT, KCNH2 und METRN) und 4 Schutzfaktoren (APOM, CHD4, IL11RA und LPAR5). Die GO-Anreicherung, KEGG-Anreicherung und Protein-Protein-Interaktion (PPI) Netzwerkanalyse deuteten darauf hin, dass diese Gene hauptsächlich an der Stoffwechselregulation und kardioelektrischen physiologischen Prozessen beteiligt waren. Darüber hinaus wurden potenzielle Medikamente zur Zielerfassung mittels Medikamentenvorhersage und molekularem Docking identifiziert, einschließlich Mitotan, Adehl, Benzofurane, 1,3-Di-o-tolylguanidin, 96-69-5 und Bromenollacton. Darüber hinaus zeigten die PCR-Ergebnisse auch, dass Mitotan mit CYP11A1 und KCNH2 assoziiert sein könnte. Auf der Grundlage dieser potenziellen therapeutischen Ziele entwickelte Medikamente könnten eine höhere Erfolgsquote aufweisen und die klinischen Ergebnisse verbessern.
Herzinsuffizienz (HF) ist ein weit verbreitetes kardiovaskuläres Syndrom, das durch eine beeinträchtigte ventrikuläre Füllung oder myokardiale Kontraktilität definiert ist und zu einem unzureichenden Herzzeitvolumen führt, um den metabolischen Anforderungen gerecht zu werden1,2,3. Klinisch ist HF durch pulmonale und systemische Stauung, Gewebshypoperfusion und Symptome wie Dyspnoe, Müdigkeit und periphere Ödeme gekennzeichnet1,4,5. Trotz therapeutischer Fortschritte bleibt HF eine führende Ursache für Morbidität und Mortalität weltweit und betrifft laut der Global Burden of Disease (GBD) Studie über 64 Millionen Menschen6,7,8. Die erhebliche Krankheitslast unterstreicht den dringenden Bedarf an neuartigen therapeutischen Strategien.
Aktuelle pharmakologische und gerätebasierte Interventionen für HF sind durch suboptimale Wirksamkeit und Nebenwirkungen begrenzt, was zu persistent hohen Rehospitalisierungsraten und einer beeinträchtigten Lebensqualität beiträgt9,10,11,12. Die Identifizierung neuer molekularer Ziele mit kausalen Verbindungen zur HF-Pathogenese ist daher entscheidend für die Verbesserung klinischer Ergebnisse. Die Integration von Genomik in die Arzneimittelentdeckung stellt eine äußerst effektive Strategie zur Verbesserung der Effizienz dar, da genetisch validierte Therapien eine signifikant höhere Erfolgsquote in klinischen Studien zeigen13,14,15. Darüber hinaus dienen Proteine, die von diesen handlungsrelevanten Genen kodiert werden, als primäre therapeutische Ziele sowohl für kleine Moleküle als auch für monoklonale Antikörper16,17.
Jüngste Fortschritte in der Humangenetik haben die Priorisierung von Arzneimittelzielen durch integrative Analyse von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) und Expression quantitative Trait Loci (eQTL) Daten erleichtert. Mendelsche Randomisierung (MR) nutzt genetische Varianten als Instrumentvariable zur Schätzung kausalen Effekts, wodurch Konfusion und umgekehrte Kausalität, die in Beobachtungsstudien inhärent sind, minimiert werden13,14. In Kombination mit Lokalisierung und zusammenfassungsbasierter MR (SMR) ermöglicht dieser Ansatz eine robuste Priorisierung von Genen, deren Modulation das Krankheitsrisiko beeinflussen kann, und bietet so eine genetisch verankerte Strategie für die Zielentdeckung18,19,20. Im Vergleich zu konventionellen Assoziationsstudien überwinden die Integration von MR, SMR und Lokalisierung Konfusion und umgekehrte Kausalität, um robuste kausale Schlussfolgerungen zu etablieren. Darüber hinaus filtert dieser Rahmen False-Positive Signale aus dem Kopplungsungleichgewicht heraus, indem sichergestellt wird, dass Genexpression und Herzinsuffizienzrisiko denselben zugrundeliegenden kausalen Variant teilen, wodurch die Zielpriorisierung optimiert wird. Es ist erwähnenswert, dass, obwohl kardiovaskuläre Gewebe eine hohe Spezifität aufweisen, diese Studie hauptsächlich große Blut-cis-eQTL-Daten verwendet, um die statistische Power zu maximieren. Obwohl dieser Ansatz möglicherweise nicht vollständig gewebespezifische Mechanismen erfasst, die HF innewohnen, dienen Blut-abgeleitete Varianten als zugängliche Biomarker und liefern robuste Einblicke in systemische genetische Treiber der Krankheit.
In dieser Studie wurden großangelegte GWAS- und eQTL-Datensätze verwendet, um die kausalen Effekte von druggable Genen auf das HF-Risiko zu bewerten. Signifikante Assoziationen wurden weiter durch Lokalisierung und SMR-Analysen validiert. Um die biologischen Funktionen der priorisierten Ziele zu erläutern, wurden Gene Ontology (GO) und Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) Anreicherungsanalysen zusammen mit Protein-Protein-Interaktion (PPI) Netzwerkanalyse durchgeführt. Das therapeutische Potenzial wurde anschließend durch Arzneimittelvorhersage und molekulares Docking bewertet. Schließlich wurden die Assoziationen zwischen ausgewählten druggable Genen und Kandidatenarzneimitteln durch in vitro Experimente validiert.
Zusammenfassend bietet diese Studie wichtige Einblicke für die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele für HF. Durch den Einsatz von MR, SMR, Lokalisierungsanalyse, Genanreicherungsanalyse, PPI-Netzwerkkonstruktion, Arzneimittelvorhersage, molekularem Docking und in vitro Experimenten können diese Ergebnisse zur Entwicklung effektiverer therapeutischer Strategien für HF beitragen.
Alle in dieser Studie verwendeten Datensätze wurden aus zuvor veröffentlichten Studien mit ethischer Genehmigung bezogen. Die verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.
1. Studiendesign
Der Arbeitsablauf dieser Studie ist in Abbildung 1 dargestellt. Zunächst wurden Expositionsdaten aus den cis-eQTLs von druggable Genen gewonnen. Zweitens wurde eine MR-Analyse durchgeführt, um die kausale Beziehung zwischen druggable Genen und HF zu untersuchen. Kandidatentherapeutische Ziele für HF wurden anschließend durch Lokalisierung und SMR-Analysen identifiziert. Anschließend wurden Genenrichmentanalyse und PPI-Netzwerkkonstruktion durchgeführt. Schließlich wurden Medikamentenvorhersage und molekulares Docking durchgeführt, um die Affinität von Medikamenten für Gene zu untersuchen.
2. Datenquelle
Insgesamt wurden 6.888 druggable Gene aus zwei Quellen identifiziert. Ein Datensatz enthielt 4.463 Gene aus einer zuvor veröffentlichten Studie, die mehrere Datenquellen integriert17. Der andere Datensatz enthielt 5.012 Gene aus der Drug-Gene Interaction Database (DGIdb)21. Detaillierte Informationen wurden auf der Website (https://www.dgidb.org/) dargestellt. Nach Zusammenführung und Entfernung von Duplikaten blieben 6.888 einzigartige druggable Gene für die Analyse erhalten.
Cis-eQTL-Daten wurden aus dem eQTLGen Consortium (https://eqtlgen.org/cis-eqtls.html) bezogen, das Expressionsprofile von 31.684 Blutproben umfasst und 16.987 Gene abdeckt22.
HF-Zusammenfassungsstatistiken wurden aus der R12-Version der FinnGen-Datenbank23 bezogen, die 37.653 Fälle und 462.695 Kontrollen umfasste. Die Diagnose von HF basierte auf der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD), einschließlich ICD-10—I11.0, I13.0, I13.2, I50, ICD-9—4029B|428 und ICD-8—42700|42710|428|7824. Alle Teilnehmer waren europäischen Ursprungs. Detaillierte Informationen sind auf der FinnGen-Website und im Originalartikel verfügbar (https://www.finngen.fi/en/access_results).
3. Mendelsche Randomisierungsanalyse
Instrumentale Variablen (IVs) wurden basierend auf drei Kernannahmen der MR ausgewählt24. Erstens sind IVs direkt mit Expositionsfaktoren assoziiert. Zweitens sind IVs nicht mit Störfaktoren assoziiert. Schließlich beeinflussen IVs das Ergebnis nur durch die Exposition. Da proximale eQTLs eine unmittelbarere und robustere regulatorische Kontrolle über Zielgene ausüben, nutzte MR ausschließlich SNPs, die sich innerhalb von 100 kb Regionen der Gene befinden, um die biologische Nähe zu maximieren. Strenge Kriterien wurden für die SNP-Auswahl angewandt. Alle ausgewählten SNPs befanden sich innerhalb von 100 kb stromaufwärts der Transkriptionsstartstelle und 100 kb stromabwärts der Transkriptionsendestelle jedes druggable Gens. Es wurden nur SNPs mit genomweiter Signifikanz (p < 5×10-8) eingeschlossen25. Um das Linkage-Disequilibrium (LD) zu minimieren, wurde LD-Clumping mit einem r2-Schwellenwert von 0,001 und einer Clumping-Distanz von 10.000 kb durchgeführt26. SNPs mit F-Statistiken >10 wurden beibehalten, berechnet nach der Formel: F = [R2(N−k−1)]/[k(1−R2)]27. SNP-Informationen sind in Ergänzende Tabelle 1 enthalten.
Die primären Analysemethoden waren inverse-varianzgewichtet (IVW) und Wald-Verhältnis. Ein p-Wert kleiner als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen28,29. False Discovery Rate (FDR) wurde angewendet, um den p-Wert anzupassen und falsch positive Ergebnisse zu minimieren30. Wenn nur ein SNP verfügbar war, wurde die Wald-Verhältnis-Methode verwendet; andernfalls wurde IVW angewendet. Analysen umfassten MR-Egger, gewichtetes Median, gewichteter Modus und einfachen Modus, wenn genügend SNPs vorhanden waren.
Der Cochran's Q Test und die MR-Egger-Schnittstellenanalyse wurden eingesetzt, um Heterogenität und Pleiotropie zu testen. Ein Q-p-Wert größer als 0,05 zeigte das Fehlen von Heterogenität an31. Ein p-Wert für die MR-Egger-Schnittstelle kleiner als 0,05 zeigte das Vorhandensein von gerichteter Pleiotropie an18. Schließlich wurde der Leave-One-Out-Test durchgeführt, um zu testen, ob die Ergebnisse von einem einzelnen SNP beeinflusst werden könnten. MR-Analysen wurden mit dem TwoSampleMR-Paket (Version 0.6.11) in R (Version 4.4.2) durchgeführt.
4. Lokalisierungsanalyse
Die Lokalisierungsanalyse wurde mit dem coloc R-Paket (Version 6.0.1) durchgeführt, um festzustellen, ob gemeinsame genetische Varianten sowohl die Genexpression als auch das HF-Risiko beeinflussten32. Die Vorwahrscheinlichkeiten für ein SNP, das mit einem oder beiden Merkmalen assoziiert ist, wurden auf 1 × 10-4 bzw. 1 × 10-5 gesetzt. Die Posterior-Wahrscheinlichkeiten der fünf Hypothesen können berechnet werden: (1) PPH0: SNPs sind nicht mit zwei Merkmalen verknüpft. (2) PPH1/PPH2: SNPs sind mit Genexpression oder HF assoziiert. (3) PPH3: SNPs sind mit HF und Genexpression verknüpft, werden aber von verschiedenen SNPs angetrieben. (4) PPH4: SNPs sind mit HF und Genexpression verknüpft und werden von den gemeinsamen SNPs angetrieben. Eine PPH4 > 0,8 wurde als Beweis für Lokalisierung angesehen.
5. SMR-Analyse
Die SMR-Analyse wurde durchgeführt, um die Beziehung zwischen dem Gen und HF mithilfe der SMR-Software (Version 1.3.1)33 zu untersuchen. Der Heterogenität in abhängigen Instrumenten (HEIDI) Test wurde durchgeführt, um festzustellen, ob beobachtete Assoziationen auf Verknüpfung zurückzuführen sind. Ein signifikanter SMR p-Wert (< 0,05) in Kombination mit einem HEIDI p-Wert > 0,05 wurde als Beweis für eine wahre kausale Beziehung interpretiert, anstatt für eine Assoziation, die durch eine Verknüpfungsszenario
Mendeliansche Randomisierung
Die MR-Ergebnisse zur Bewertung der kausalen Wirkungen zwischen der Expression druggable-Gene und HF wurden in der ergänzenden Tabelle 3 vorgestellt. Ein FDR-adjustierter p-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Insgesamt wurden 11 Gene mit signifikanten kausalen Assoziationen mit HF identifiziert (Abbildung 2). Unter ihnen waren sechs Gene mit einem erhöhten HF-Risiko assoziiert, einschließlich CDKN1A (P_FDR: 0,03, OR: 1,293), CYP11A1 (P_FDR: 0,034, OR: 1,494), GALT (P_FDR: 0,042, OR: 1,074), KCNH2 (P_FDR: 0,018, OR: 1,163), LST1 (P_FDR: 0,03, OR: 1,112) und METRN (P_FDR: 0,018, OR: 1,115). Die verbleibenden fünf Gene waren mit einem verringerten HF-Risiko assoziiert, einschließlich APOM (P_FDR: 0,03, OR: 0,773), CAMK2G (P_FDR: 0,018, OR: 0,699), CHD4 (P_FDR: 0,018, OR: 0,811), IL11RA (P_FDR: 0,018, OR: 0,947) und LPAR5 (P_FDR: 0,021, OR: 0,915).
In dieser Studie wurde eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, und die Ergebnisse zeigten, dass keine signifikante Heterogenität oder horizontale Pleiotropie festgestellt wurde (Tabelle 1), und die MR-Schätzungen wurden nicht durch ein einzelnes SNP angetrieben (ergänzende Abbildung 1).
Kolokationsanalyse
Die Kolokationsanalyse wurde für die 11 identifizierten Gene durchgeführt (Abbildung 3 und Tabelle 2). Neun Gene zeigten starke Beweise für das Teilen kausalen Varianten mit HF, einschließlich APOM (PP.H4: 0,923), CHD4 (PP.H4: 0,942), CYP11A1 (PP.H4: 0,91), GALT (PP.H4: 0,967), IL11RA (PP.H4: 0,967), KCNH2 (PP.H4: 0,815), LPAR5 (PP.H4: 0,938), LST1 (PP.H4: 0,913) und METRN (PP.H4: 0,907). Es gab zwei Gene, die von der weiteren Analyse ausgeschlossen wurden, da PP.H4 weniger als 0,8 war, nämlich CDKN1A und CAMK2G.
SMR-Analyse
Um Gene-Krankheit-Assoziationen weiter zu validieren, wurde eine SMR-Analyse für die neun kolokalisierten Gene durchgeführt (Tabelle 2). Die SMR-Analyse zeigte, dass acht Gene weiterhin signifikant mit HF assoziiert waren. Es gab vier Gene, die negativ mit HF assoziiert waren, einschließlich APOM (P_SMR: 0,018, P_HEIDI: 0,115, OR: 0,838), CHD4 (P_SMR: 5,45E-05, P_HEIDI: 0,458, OR: 0,732), IL11RA (P_SMR: 1,00E-04, P_HEIDI: 0,388, OR: 0,938) und LPAR5 (P_SMR: 3,71E-05, P_HEIDI: 0,168, OR: 0,889). Und vier waren positiv mit HF assoziiert, einschließlich CYP11A1 (P_SMR: 5,68E-04, P_HEIDI: 0,056, OR: 1,81), GALT (P_SMR: 1,02E-04, P_HEIDI: 0,726, OR: 1,085), KCNH2 (P_SMR: 2,76E-04, P_HEIDI: 0,162, OR: 1,236) und METRN (P_SMR: 1,55E-05, P_HEIDI: 0,068, OR: 1,103). Obwohl LST1 (P_SMR: 4,61E-05, P_HEIDI: 0,025, OR: 1,135) eine Assoziation mit einem erhöhten HF-Risiko zeigte, zeigte der HEIDI-Test, dass die Assoziation durch Linkage-Disequilibrium verursacht sein könnte. Daher wurde LST1 ausgeschlossen.
Enrichment-Analyse
Die acht durch MR, Lokalisierung und SMR-Analysen identifizierten Gene wurden einer GO-Enrichment- und KEGG-Enrichment-Analyse unterzogen (Abbildung 4A–E). In der Klasse BP waren Gene in der Demontage von Stoffwechselprozessen (Cortisol-Stoffwechselprozess, Galactose-Stoffwechselprozess, Glucocorticoid-Biosyntheseprozess und reverser Cholesterintransport), lipoproteinpartikelbezogenen Prozessen (Hochdichte-Lipoproteinpartikel-Assembly, Hochdichte-Lipoproteinpartikel-Remodeling und Hochdichte-Lipoproteinpartikel-Clearance) und Membranrepolanisation während des ventrikulären Herzmuskelzell-Aktionspotenzials angereichert. In Klasse CC waren Gene in Lipoproteinpartikeln (Low-Density-Lipoproteinpartikel, Very-Low-Density-Lipoproteinpartikel, Triglycerid-reiches Plasmalipoproteinpartikel, Hochdichte-Lipoproteinpartikel, Plasmalipoproteinpartikel und Lipoproteinpartikel) und Proteinkomplexen (NuRD-Komplex, CHD-Typ-Komplex und Protein-Lipid-Komplex) angereichert. In Klasse MF waren Gene in elektrophysiologischen Prozessen (spannungsgesteuerte Kaliumkanalaktivität, die an der Repolarisation des ventrikulären Herzmuskelzell-Aktionspotenzials beteiligt ist, spannungsgesteuerte Kaliumkanalaktivität, die an der Repolarisation des Herzmuskelzell-Aktionspotenzials beteiligt ist, verzögerte rektifikatorische Kaliumkanalaktivität und inwärtige rektifikatorische Kaliumkanalaktivität) und nukleare Strukturbindung (nukleosomale DNA-Bindung, Scaffold-Proteinbindung und Nucleosombindung) angereichert. Wie in Abbildung 4D,E gezeigt, waren die durch KEGG-Enrichment analysierten Pathways Stoffwechselprozesse (Galactose-Stoffwechsel, Biosynthese von Nucleotidzuckern, Aminozucker- und Nucleotidzuckerstoffwechsel, Steroidhormonbiosynthese und Cortisolsynthese und -sek
Diese Forschung bewertete systematisch die kausalen Auswirkungen von druggable Genen auf das HF-Risiko durch die Verwendung von MR und identifizierte acht potenzielle therapeutische Ziele. Dazu gehörten vier Schutzfaktoren (APOM, CHD4, IL11RA und LPAR5) und vier Risikofaktoren (CYP11A1, GALT, KCNH2 und METRN). Diese Assoziationen wurden weiter durch Lokalisationsanalyse und SMR unterstützt. Funktionelle Annotation durch GO, KEGG-Anreicherung und PPI-Netzwerkanalysen deuteten darauf hin, dass diese Gene HF hauptsächlich durch Stoffwechsel- und elektrophysiologische Signalwege beeinflussen. Darüber hinaus hoben Medikamentenvorhersage- und molekulare Docking-Studien das translationale Potenzial dieser Ziele hervor.
APOM wurde als Schutzfaktor für HF identifiziert. APOM bindet Sphingosin-1-phosphat (S1P) und übt entzündungshemmende Wirkungen aus, indem es die TNF-α-Expression reduziert, die Adhäsion von Monozyten an Endothelzellen begrenzt und die Integrität der endothelialen Barriere aufrechterhält und dadurch entzündungsbedingte Myokardschäden mindert42,43,44. Zusätzlich unterstützt APOM das Überleben und die Proliferation von Kardiomyozyten und reduziert Apoptose, wodurch die kardiale Struktur und Funktion erhalten bleiben. Sein Mangel wurde mit ungünstigen kardialen Ergebnissen in Verbindung gebracht, was mit diesem Ergebnis übereinstimmt42,45. Der zugrunde liegende Mechanismus, der APOM mit HF verbindet, bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.
CHD4, ein weiteres identifiziertes Schutzgen, ist ein Kernbestandteil des Nukleosom-Remodeling- und Deacetylase (NuRD)-Komplexes und spielt eine wesentliche Rolle bei der kardialen Entwicklung und dem myokardialen Wachstum46,47,48. Der Verlust von CHD4 führt zur Eingliederung ungeeigneter myofibrillärer Proteine in kardiale Sarkomere, was zu strukturellen und funktionellen Anomalien führt, einschließlich Kammerdilatation und beeinträchtigter ventrikulärer Entwicklung. Dieses Ergebnis unterstreicht die entscheidende Rolle von CHD4 bei der Aufrechterhaltung der normalen kardialen Funktion.
Es wurde auch festgestellt, dass IL11RA das Risiko für HF verringern könnte. IL11RA ist die primäre ligandenbindende Untereinheit des IL-11-Rezeptor-Komplexes. Während IL-11 nachweislich fibrotische Reaktionen im Herzen auslöst, bleibt die spezifische Rolle von IL11RA unklar49. Der in dieser Studie beobachtete Schutzeffekt deutet darauf hin, dass IL11RA kontextabhängige Funktionen ausüben oder unter bestimmten Bedingungen mit anderen Signalkomponenten interagieren könnte, um die Fibrose zu begrenzen50. Diese scheinbare Diskrepanz unterstreicht die Notwendigkeit weiterer mechanistischer Studien zur Klärung der funktionellen Rolle von IL11RA bei der HF-Pathogenese.
Diese Studie zeigte, dass LPAR5 mit einem verringerten HF-Risiko assoziiert war. LPAR5 ist ein Rezeptor für Lysophosphatidsäure (LPA). Obwohl LPA im Allgemeinen als entzündungsfördernd gilt und mit ungünstiger kardialer Umstrukturierung in Verbindung gebracht wurde, können einzelne LPA-Rezeptoren unterschiedliche Rollen haben51,52. Zum Beispiel moduliert LPA-Signalierung die Bildung von zytoskelettalen Stressfasern durch Gα12/13 und Gαq/11-Signalwege und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Kardiomyozytenmorphologie, der kontraktilen Funktion und der Signalübertragung53,54. Der genaue Rolle von LPAR5 in der HF-Pathophysiologie erfordert jedoch weitere Untersuchungen.
Diese Untersuchung zeigte, dass CYP11A1 ein Risikofaktor für HF ist. CYP11A1 kodiert für das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der Steroidhormonbiosynthese55,56. Eine erhöhte Produktion von Steroidhormonen, insbesondere Aldosteron, trägt zur Natriumretention und zur erhöhten kardialen Arbeitsbelastung bei, die wichtige Merkmale der HF-Progression sind57,58. Zusätzlich erzeugt CYP11A1 reaktive Sauerstoffspezies während seiner metabolischen Aktivität, was zu einer Verschlimmerung der Myokardschäden führen kann59. Eine echte Korrelation zwischen CYP11A1 und Mitotan wurde in vitro beobachtet, was darauf hinweist, dass Mitotan einen potenziellen therapeutischen Wert für die Behandlung von HF haben könnte. Weitere Experimente sind jedoch erforderlich, um die Beziehung zwischen Mitotan und HF zu untersuchen.
GALT könnte das Risiko für HF in dieser Forschung erhöhen. GALT ist ein Schlüsselenzym im Galaktosestoffwechsel und zeigt eine positive Assoziation mit dem HF-Risiko60,61. Eine erhöhte GALT-Expression wurde als Biomarker für kardiale Fibrose und Umstrukturierung vorgeschlagen, wobei höhere Werte mit schlechteren klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht werden, möglicherweise aufgrund seiner Assoziation mit profibrotischen Stoffwechselwegen62,63. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die Zielsteuerung von GALT die HF-Prognose verbessern könnte; ob dies jedoch durch die Verringerung der Fibrose vermittelt wird, bedarf weiterer Untersuchungen.
Diese Forschung zeigte, dass KCNH2 ein Risikofaktor für HF ist. KCNH2 kodiert für eine Untereinheit des spannungsgesteuerten Kaliumkanals, der an der kardialen Repolarisation beteiligt ist64. Mutationen in KCNH2 sind bekanntermaßen für Arrhythmien verantwortlich, was den myokardialen Stress und das HF-Risiko erhöht65,66. Neuere Beweise deuten auch darauf hin, dass KCNH2 die mitochondriale Funktion beeinflussen kann. Angesichts der etablierten Rolle der mitochondrialen Dysfunktion in der HF-Pathogenese stellen die potenziellen Auswirkungen von KCNH2 auf die mitochondriale Funktion im Kontext von HF eine wichtige Richtung für zukünftige Forschung dar67,68. Das Ergebnis der RT-PCR zeigte, dass KCNH2 mit Mitotan assoziiert war; weitere Untersuchungen waren erforderlich, um die Verbindung zwischen Mitotan und HF zu untersuchen.
Schließlich wurde METRN als Risikofaktor identifiziert, obwohl seine Rolle bei HF umstritten bleibt. METRN ist ein sekretorisches Protein, das in Fettgewebe und Schleimhaut stark exprimiert wird und an der Fettbraunfärbung, Insulinempfindlichkeit und Entzündung beteiligt ist69,70. Während einige Studien schützende Wirkungen durch AMPK- und PPARδ-Wege berichtet haben, haben andere erhöhte Plasma-METRN-Spiegel mit schlechteren Ergebnissen bei HF-Patienten in Verbindung gebracht71,72. Dieses Ergebnis unterstützt die letztere Ansicht und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Studien zur Klärung der Funktion von METRN bei HF.
Diese Studie hat mehrere
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Den Teilnehmern und Forschern der FinnGen-Studie wird gedankt. Dem eQTLGen-Konsortium, DGIdb und anderen Forschern, die öffentlich verfügbare Daten für diese Analyse zur Verfügung gestellt haben, wird ebenfalls gedankt. Diese Arbeit wurde durch das Forschungsinnovationsprojekt des Masterstudiengangs des Ersten Klinikums der Medizinischen Universität Chongqing (CYYY-SSCX202516) und die Standardisierte Diagnose und Behandlung von Herzinsuffizienz (2025cyjstg006) unterstützt.
Autorenbeitrag
Huiling Zhu trug zur Konzeptualisierung, Beschaffung der Finanzierung, Durchführung der Untersuchung, Methodik, Bereitstellung von Ressourcen, Software, Supervision, Validierung, zum Schreiben des ursprünglichen Entwurfs und zur Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts bei. Suxin Luo trug zur Beschaffung der Finanzierung, Methodik, Supervision und zur Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts bei.
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
|---|---|---|---|
| 2× Universal SYBR Green Fast qPCR Mix | Abclonal | RK21203 | |
| AC16 | HyCyte | TCH-C119 | |
| AC16-Zell-spezifisches Kulturmedium | HyCyte | TCH-G119 | |
| cDNA-Reverse-Kit | Abclonal | RK20400 | |
| CFX96™ Echtzeitsystem | Bio-Rad Laboratories | ||
| Mitotan | TargetMol | T1199 | |
| Palmitinsäure | TargetMol | T2908 | |
| RNA-Extraktions-Kit | Abclonal | RK30120 |
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