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Forschungsartikel

Schutzwirkung von lncRNA FGD5-AS1 gegen Hirnverletzungen nach intrazerebraler Blutung durch gezielte Steuerung von miR-93-5p

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DOI:

10.3791/71556

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4. August 2026

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1Department of Emergency Medicine, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, 2Department of Neurology, Jianli People's Hospital, 3Department of Rehabilitation Medicine, Ganzhou People's Hospital, 4Department of Nephrology and Endocrinology, Ganzhou Fifth People's Hospital, 5Department of Neurosurgery, Langfang People's Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie untersuchte die Wechselwirkung zwischen FGD5-AS1 und miR-93-5p in experimentellen intracerebralen Blutungsmodellen und stellte fest, dass der FGD5-AS1-Knockdown mit einer verminderten neurologischen Verletzung, Entzündung und oxidativem Stress assoziiert war.

Zusammenfassung

Die intrazerebrale Blutung (ICH) ist eine neurologische Erkrankung, die mit hoher Sterblichkeit und Behinderungsraten einhergeht und zu schweren neurologischen Verletzungen führen kann. Diese Studie untersuchte die Rolle und den zugrunde liegenden Mechanismus von FGD5-AS1 in ICH. In-vitro - und in-vivo-Modelle von ICH wurden etabliert. Die umgekehrte Transkriptions-quantitative Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR) wurde verwendet, um die Expression von FGD5-AS1 und miR-93-5p zu messen. Neurologische Defizite wurden mit dem modifizierten Neurological Severity Score (mNSS) bewertet, und das zerebrale Ödem wurde mit der Trocken-Nass-Gewichtsmethode bewertet. Der enzymgebundene Immunsorbent-Test (ELISA) wurde verwendet, um entzündliche Zytokine und oxidative Stressmarker zu messen. Die Zellviabilität wurde mit einem Zellviabilitäts- und Proliferationsassay-Kit bewertet. Die Wechselwirkung zwischen FGD5-AS1 und miR-93-5p wurde mittels Dual-Luziferase-Reporter-Assays und Pearson-Korrelationsanalyse untersucht. Experimentelle ICH wurde sowohl in Tier- als auch in zellulären Modellen von einer erhöhten FGD5-AS1-Expression begleitet. Die Unterdrückung von FGD5-AS1 linderte die Gehirnschwellung, verbesserte die neurologische Leistung, reduzierte entzündliche und oxidative Schäden und verbesserte das Überleben der Endothelzellen. Die Hemmung von miR-93-5p verringerte diese schützenden Effekte und unterstützte eine regulatorische Interaktion zwischen den beiden Molekülen. FGD5-AS1 regulierte die Expression von miR-93-5p negativ, und die Hemmung von miR-93-5p dämpfte die nach dem Knockdown beobachteten Effekte von FGD5-AS1. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass FGD5-AS1 durch die Regulation von miR-93-5p zu einer ICH-assoziierten Hirnverletzung beitragen könnte und dass die Achse FGD5-AS1/miR-93-5p ein potenzielles Ziel für weitere Untersuchungen in experimenteller ICH darstellen könnte.

Einleitung

Intrazerebrale Blutungen (ICH) sind eine neurologische Erkrankung mit hoher Sterblichkeit und Behinderungsraten und machen 10 % bis 20 % aller Schlaganfallfälleaus. Aufgrund fehlender wirksamer therapeutischer Ziele ist die Behandlung von ICH derzeit auf Chirurgie und unterstützende Versorgungbeschränkt. Pinho et al. validierten Vorhersagen zur ICH-Sterblichkeit, funktionellen Endpunkten und zur Wachstumsfraktion des Hämatoms und boten damit eine neue Perspektive für medizinisches Fachpersonal4. Trotz Fortschritten in der ICH-Behandlung bleiben die Patientenergebnisse weiterhin schlecht. Daher ist es wichtig, neuartige therapeutische Ziele für ICH zu identifizieren, um die langfristige Prognose zu verbessern.

Lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) umfassen eine Klasse von nicht-proteinkodierenden Transkripten, die über 200 Nukleotide länger sind und die Genexpression durch verschiedene Mechanismen regulieren, darunter transkriptionelle, posttranskriptionelle und epigenetischeProzesse. Zunehmende Belege haben gezeigt, dass aberrante lncRNA-Expression an der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen beteiligt ist, wie Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung, intrazerebrale Blutung (ICH) und Subarachnoidalblutung6. Unter diesen regulatorischen Molekülen wurde FGD5-AS1 mit mehreren zellulären Prozessen in Verbindung gebracht, darunter Proliferation, Apoptose, entzündliche Signalgebung und oxidative Stressreaktionen. Durch Mechanismen wie konkurrierende endogene RNA-Aktivität, transkriptionelle Regulation und epigenetische Modifikation beeinflusst FGD5-AS1 die Expression mehrerer nachgelagerter Ziele. Eine dysregulierte FGD5-AS1-Expression wurde in verschiedenen pathologischen Zuständen berichtet, darunter Malignitäten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Stoffwechselerkrankungen 7,8,9,10,11. Dennoch bleibt ihre biologische Bedeutung bei neurologischen Erkrankungen unvollständig verstanden. Frühere Studien haben gezeigt, dass FGD5-AS1 an der Progression von Gliomen und Glioblastomen12,13 beteiligt ist und zu neuronalen Schäden unter Sauerstoff-Glukose-Deprivation/-Reperfusionsbedingungen14 beiträgt. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass FGD5-AS1 eine regulatorische Rolle bei neuronalen Schäden spielen könnte; sein Beitrag zur Hirnschädigung nach ICH ist jedoch nicht vollständig aufgeklärt.

MicroRNAs (miRNAs) sind kurze, nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression regulieren, indem sie mit komplementären Sequenzen innerhalb der Zielmessenger-RNAs15 interagieren. Studien haben gezeigt, dass miRNAs auch eine wichtige Rolle bei ICH spielen. Konkret fördert miR-143-3p die transendotheliale Migration von Neutrophilen nach einer akuten Hirnverletzung, indem es ATP6V1A16 anvisiert. miR-195-5p übt eine schützende Wirkung gegen ICH-induzierte Hirnverletzungen aus, indem es die Expression von MMP-9 und MMP-217 hemmt. MiR-93-5p wurde ebenfalls als therapeutisches Ziel identifiziert, um die Ergebnisse nach ICH18 zu verbessern. Obwohl Studien die abnormale Expression von FGD5-AS1 und miR-93-5p in ICH und deren Beteiligung am Fortschreiten neurologischer Dysfunktion nach ICH bestätigt haben, konzentrierten sich frühere Studien hauptsächlich auf deren individuelle biologische Effekte. Die kompetitive regulatorische Beziehung zwischen FGD5-AS1 und miR-93-5p als endogene RNAs ist noch nicht eindeutig geklärt.

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Protokoll

1. Versuchstiere

Diese Forschung wurde vom Tierethikkomitee des Ganzhou People's Hospital (Genehmigungsnr. 20230789) genehmigt und in strikter Übereinstimmung mit dem NIH-Leitfaden für die Pflege und Nutzung von Labortieren durchgeführt. SPF-grade weibliche SD-Ratten (6–8 Wochen alt, 180–230 g) wurden in dieser Studie verwendet. Die Ratten wurden mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser unter kontrollierten Bedingungen von 22 °C ± 3 °C und einem 12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus untergebracht. Die Tiere durften sich vor dem Experiment sieben Tage akklimatisieren. Die im Protokoll verwendeten Chemikalien, Reagenzien und Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

2. Etablierung des in vivo ICH-Modells

Zur Erstellung des experimentellen intracerebralen Blutungsmodells (ICH) wurde 0,23 U des Typ-VII-Kollagenases in 1 μL steriler physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Ratten wurden mit intraperitonealem Pentobarbitalnatrium (50 mg/kg) betäubt, danach wurde die Kollagenaselösung stereotaktisch mit 0,5 μL/min (0,2 mm hinter dem Frontalpunkt, 3,0 mm lateral zur Mittellinie und 6 mm tief in der Schädeloberfläche) in das Striatum eingebracht. Die Tiere in der Kontrollgruppe unterzogen sich demselben Verfahren, erhielten jedoch eine gleiche Menge physiologisches Kochsalzmittel statt Kollagenase. Ein schematischer Überblick über das experimentelle Design findet sich in ergänzender Abbildung 1.

Ergänzende Abbildung 1: Diagramm des Tierversuchsdesigns. Ratten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe verwendete 0,23U Typ VII Kollagenase, um ein ICH-Modell zu konstruieren; Eine Gruppe verwendete physiologische Kochsalzlösung als Kontrollgruppe. Die Modellgruppenratten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt, um die Rolle von FGD5-AS1 in der ICH und den synergistischen Effekt der FGD5-AS1/miR-93-5p-Achse zu analysieren. Eine Stunde nach der ICH-Induktion wurde das Transfektionsreagenz in das Rattenhirn injiziert. Bewertung der neurologischen Funktion von Ratten mittels mNSS an den Tagen 0, 1, 3 und 7; Sammelt das Hirngewebe nach der Einleitung von ICH für 7 Tage. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Die Ratten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe wurde verwendet, um die Rolle von FGD5-AS1 in ICH zu analysieren und weiter in vier Untergruppen unterteilt: Kontroll, ICH, ICH + Lentivirus (LV)-shNC und ICH + LV-shFGD5-AS1. Die andere Gruppe wurde zur Analyse der synergistischen Effekte der FGD5-AS1/miR-93-5p-Achse verwendet und in fünf Untergruppen unterteilt: ICH, ICH + LV-shNC, ICH + LV-shFGD5-AS1, ICH + LV-shFGD5-AS1 + antagomir NC und ICH + LV-shFGD5-AS1 + miR-93-5p Antagomir. Jede Gruppe umfasste 12 Ratten. Eine Stunde nach der ICH-Induktion wurde das Transfektionsreagenz mit einer Dosis von 2 mg/kg in das Rattenhirn injiziert.

3. Zellkultur und -verarbeitung

Mikrovaskuläre Endothelzellen (BMECs) im Gehirn dienen als Schlüsselmodell zur Untersuchung der Blut-Hirn-Schranke, der zugrunde liegenden Mechanismen neurologischer Erkrankungen und der Medikamentenabgabe20. Ein in-vitro-ICH-Modell wurde unter Verwendung von Sauerstoff-Glukosedeprivation (OGD)/Hemin-Behandlung in BMECs3 etabliert. BMECs wurden in glukose- und serumfreiem DMEM unter einer Gasmischung aus 5 %CO2 und 95 %N2 für 10 Minuten kultiviert. Die Zellen wurden anschließend mit Hemin (10μM) behandelt und in eine anaerobe Kammer mit 5 % CO2und 95 %N2 für 2 Stunden überführt. OGD wurde durch die Rückversetzung der Zellen in normale Kulturzustände beendet. Die Kontrollgruppe wurde unter denselben Bedingungen mit PBS behandelt.

Die Zellen wurden gemäß den Anweisungen des Herstellers transfiziert. Die Zellen wurden mit 20 nM FGD5-AS1 siRNA (si-FGD5-AS1), negativer Kontroll-siRNA (si-NC), miR-93-5p-Inhibitor oder Blankkontrollinhibitor (NC-Inhibitor) transfektiert.

4. Modifizierter neurologischer Schweregrad-Test

Nach der Etablierung des in vivo ICH-Modells wurde die neurologische Funktion mit dem modifizierten Neurologischen Schweregrad (mNSS) an den Tagen 0, 1, 3 und 7 bewertet. Die Werte wurden anhand von vier Bereichen quantifiziert: motorische Funktion, sensorische Funktion, Gleichgewicht und Reflexfunktion. Die Werte 1–4 deuteten auf eine leichte Beeinträchtigung hin, 5–9 auf eine moderate Beeinträchtigung und 10–14 auf eine schwere Beeinträchtigung.

5. Probenentnahme

7 Tage nach der ICH-Einleitung wurden die Ratten mit einer intraperitonealen Injektion von 50 mg/kg Pentobarbitalnatrium betäubt, gefolgt von einer Euthanasie durch Zervikaldislokation und Sammlung von Hirngewebe.

6. Beurteilung des Gehirnödems

Das zerebrale Ödem wurde mit der Trocken-Nassgewichtsmethode19 untersucht. Das Gehirn wurde unmittelbar nach der Entnahme gewogen, um das Nassgewicht zu erhalten. Das Gewebe wurde dann 24 Stunden in einem 100 °C Ofen getrocknet und erneut gewogen, um das Trockengewicht zu erhalten. Der Gewebewassergehalt wurde wie folgt berechnet:

[(Nasses Gewicht - Trockengewicht) / Nasses Gewicht] × 100%

7. Echtzeit-quantitative PCR

Die Gesamt-RNA wurde aus Gewebe- und Zellproben mit einem RNA-Extraktionsreagenz gemäß dem Protokoll des Herstellers isoliert. Komplementäre DNA wurde anschließend mit einem Reverse-Transkriptions-Kit synthetisiert. Die quantitative PCR-Analyse wurde anschließend mit einer Echtzeit-PCR-Plattform durchgeführt, wobei GAPDH und U6 endogene Referenzgene waren. Das Amplifikationsprotokoll bestand aus einem anfänglichen Denaturierungsschritt bei 95 °C für 10 Minuten, gefolgt von 40 Denaturierungszyklen bei 95 °C für 15 Sekunden und Glühen/Verlängerung bei 60 °C für 60 Sekunden. Die relativen Genexpressionsniveaus wurden mit der 2−ΔΔCt-Methode berechnet. Die in dieser Studie verwendeten Primer-Sequenzen sind in ergänzender Tabelle 1 aufgeführt.

Ergänzende Tabelle 1: Die Primer-Sequenzen und verwandte Reagenziensequenzen, die in dieser Studie verwendet wurden. Die Sequenzen, die an Echtzeit-qPCR-Experimenten beteiligt sind, sowie die relevanten Sequenzen der in vitro verwendeten Reagenzien. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

8. Zellproliferationstest

Transfizierte Zellen wurden in 96-Brunnen-Platten eingesät. Nach der Kultivierung für 0, 24, 48 und 72 Stunden wurden 10 μL CCK-8-Reagenz zu jedem Bohrloch hinzugefügt. Die Zellen wurden bei 37 °C für 2 Stunden inkubiert, und die optische Dichte wurde mit einem Mikroplattenleser bei 450 nm gemessen.

9. Dual-Luciferase-Reporter-Assay

Wildtyp- (WT) und mutierte (MUT) 3′-UTRs von FGD5-AS1, die die miR-93-5p-Bindungsstelle enthalten, wurden in den pGL3-Vektor geklont. Der Vektor wurde mit einem miR-93-5p-Mimik unter Verwendung eines Transfektionsreagens ko-transfiziert. Die relative Luciferase-Aktivität wurde mit einem Dual-Luciferase-Reporter-System gemessen.

10. Enzymgekoppelter Immunsorbent-Test

Hirngewebeproben (20–50 mg) wurden im eiskalten RIPA-Lysepuffer mit einem Gewebe-zu-Puffer-Verhältnis von 1:9 homogenisiert. Nach der Homogenisierung wurden die Proben bei 12.000 × g für 20 Minuten bei 4 °C zentrifugiert, und die resultierenden Supernatanten wurden zur Analyse gesammelt. BMECs jeder Versuchsgruppe wurden entnommen und bei 12.000 × g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert, danach wurden die Supernatanten zurückgehalten. Die Konzentrationen von MDA, IL-1β, IL-6 und TNF-α wurden anschließend mit den entsprechenden Prüfstellen gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.

11. Statistische Analyse

Alle Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Daten wurden mit statistischer Software visualisiert. Jedes Experiment wurde mindestens dreimal wiederholt. Der At-Test wurde verwendet, um zwei Gruppen zu vergleichen, und eine Einweg-Varianzanalyse, gefolgt vom Post-hoc-Test von Tukey, wurde verwendet, um mehr als zwei Gruppen zu vergleichen. Ein Wert von P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

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Ergebnisse

Wirkung von FGD5-AS1 auf ICH-Ratten

Die FGD5-AS1-Expression war in der ICH-Gruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (P < 0,0001; Abbildung 1A). Nach der Transfektion mit LV-shFGD5-AS1 war die Expression von FGD5-AS1 im Vergleich zur LV-shNC-Gruppe deutlich reduziert (Abbildung 1B). Die Beurteilung des zerebralen Ödems zeigte bei ICH-Ratten ein stärkeres Hirnödem als bei Kont...

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Diskussion

Hirnschäden nach einer intrazerebralen Blutung entstehen nicht nur durch das erste Blutungsereignis, sondern auch durch eine Reihe sekundärer pathologischer Reaktionen, die sich über die Zeit entwickeln21. Während das primäre Hämatom direkte mechanische Störungen des umliegenden Gewebes verursacht, wird die nachfolgende Verletzung durch Prozesse wie entzündliche Aktivierung, oxidative Schäden und programmierten Zelltod vermittelt. Diese sekundären Mechanismen trag...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine relevanten finanziellen oder nicht-finanziellen Interessen, die offengelegt werden müssen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Antagomir NCGenePharma, ChinaB04007Negativer Kontroll-Antagomir
BMECsATCC, USACRL-8270Humane mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns
Cell Counting Kit-8 (CCK-8)Beyotime, ChinaC0038Zellviabilitätstest-Kit
DMEM-MediumGibco, USA12430054Glukosefreies, serumfreies Medium
Dual-Glo Luciferase Assay SystemPromega, USAE2920Luzerinaktivitätsnachweis
Elektronische WaageSartoriusSecura224-1CNPräzisionswaage zum Wiegen von Gewebe
GAPDH- und U6-PrimerSangon BiotechKundenspezifischer Primer-SynthesedienstInterne Referenzprimer
Graphpad Prism 8.0GraphPad Software, USA——Statistische Analysesoftware
HeminMCE, ChinaHY-19424Hemin-Reagenz zur Induktion von Zellverletzungen
IL-1-beta-ELISA-KitsAbcam, Großbritannienab197742Quantifizierung von Entzündungszytokinen
IL-6-ELISA-KitsAbcam, Großbritannienab222503Quantifizierung von Entzündungszytokinen
LightCycler 96 PCR-SystemRoche, Schweiz5815916001Instrument für Echtzeit-PCR
Lipofectamin 3000Invitrogen, USAL3000001Transfektionsreagenz
MDA-Assay-KitBeyotime, ChinaS0131Lipidperoxidationstest
Mikroplatten-ReaderBioTekSynergy H1OD450-Absorbanzmessung
miR-93-5p-AntagomirGenePharma, ChinaB05001miR-93-5p-Inhibitor für In-vivo-Experimente
PBSSolarbio, ChinaP1020Phosphatgepufferte Kochsalzlösung
Pentobarbital-NatriumSigma, Merck KGaA11715Anästhetikum
pGL3-PromotorNovoPro, ChinaV011541Luzerin-Reportervektor
PrimeScript RT Mix KitTakara, JapanRR037AReverse Transkriptionskit
RIPABeyotime, ChinaP0013BProtein-/Gewebe-Lysepuffer
ShFGD5-AS1-LentivirusGenePharma, ChinaD02001FGD5-AS1 Knockdown-Vektor
SPF-Klasse Weibliche SD-RatteVital River——6-8 Wochen alt, SPF-Klasse
SYBR Green Realtime PCR Master MixTakara, JapanRR420AReagenz für quantitative PCR
TNF-α-ELISA-KitsAbcam, Großbritannienab208348Quantifizierung von Entzündungszytokinen
TRIzol-ReagenzInvitrogen, USA15596026Reagenz zur Extraktion von Total-RNA
Typ-VII-KollagenaseSigma, Merck KGaAC0773Aus Clostridium histolyticum; ICH-Induktion

Referenzen

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