Die vorliegende Studie wurde vom Ethikkomitee des Ersten Angegliederten Krankenhauses der Zhejiang Chinese Medical University (Genehmigungsnummer 2020-KL-072-01) genehmigt. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns und der Nutzung bereits vorhandener medizinischer Unterlagen wurde auf die Einholung einer informierten Einwilligung verzichtet. Die Vertraulichkeit der Patienten wurde während der gesamten Datenauswertung und -analyse gewahrt, und ausschließlich anonymisierte Informationen wurden zu Forschungszwecken verwendet.
Datenquelle
Die Krankenakten von Patienten mit der Diagnose AE-IPF, die von Professor Xu im Provinzialkrankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin in Zhejiang von September 2019 bis Dezember 2020 behandelt wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Insgesamt wurden zunächst 96 Patienten mit AE-IPF eingeschlossen. Nach Anwendung der vorab festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien wurden 42 geeignete Patienten in die Studie aufgenommen, und es wurden 84 vollständige Rezepte für chinesische Kräutermedizin für die anschließende Datenanalyse gewonnen. Die 84 Rezepte stammten von 42 Patienten, wobei jedes Rezept eine unabhängige klinische Anpassung auf der Grundlage der Syndromdifferenzierung darstellte und reale Verschreibungsentscheidungen während der Behandlungsphase der AE-IPF widerspiegelte. Jedes Rezept wurde als eigenständige Analyseeinheit betrachtet, und alle Rezepte stammten aus der klinischen Praxis im akuten Exazerbationsstadium. Diagnosekriterien: Die Diagnose der AE-IPF basierte auf den diagnostischen Kriterien für interstitielle Lungenerkrankungen, die 2018 von der European Respiratory Society (ERS) und der American Thoracic Society (ATS) veröffentlicht wurden15, sowie auf dem Chinesischen Expertenkonsens zur Diagnose und Behandlung der akuten Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose, herausgegeben von der Arbeitsgruppe für interstitielle Lungenerkrankungen der Chinesischen Thoraxgesellschaft16. Zu den Einschlusskriterien gehörten: Erfüllung der diagnostischen Kriterien für IPF und Befindlichkeit im akuten Exazerbationsstadium; Erfüllung der diagnostischen Kriterien für AE-IPF gemäß Professor Xus Stadieneinteilungstheorie zur IPF-Behandlung, wobei die TCM-Syndromdifferenzierung als Schleim-Wärme-Obstruktion der Lunge oder Schleim-Feuchtigkeits-Obstruktion der Lunge identifiziert wurde; typische Verschlechterung der Atmung oder akute Verschlimmerung innerhalb eines Monats; hochauflösende Computertomographie (HRCT) zeigte neue glasartige Infiltrate oder Konsolidierungen, die sich auf bereits bestehenden Retikulationen oder Honigwabenlungen überlagerten; kein nachgewiesener pulmonaler Infekt. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, hämatologischen Systemerkrankungen oder psychiatrischen Störungen; Patienten mit komplizierendem Lungenherz oder respiratorischer Insuffizienz; schwangere oder stillende Frauen sowie Personen mit bekannter Allergie gegen einen Bestandteil der Studienmedikation; Patienten mit schlechter Therapieadhärenz (Unfähigkeit, die Behandlung wie vorgeschrieben durchzuführen, oder freiwillige Beendigung der Therapie).
Da es sich bei dieser Studie um eine retrospektive Beobachtungsstudie handelte, die auf vorhandenen medizinischen Unterlagen basierte, kamen weder eine Randomisierung noch eine Verblindung zur Anwendung. Das Studiendesign konzentrierte sich darauf, Verschreibungsmuster zu identifizieren, anstatt die Wirksamkeit von Therapien zu bewerten. Daher wurden klinische Ergebnisse wie die Rate der Symptomverbesserung, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und vorab festgelegte Endpunkte in dieser Datenanalyse nicht untersucht.
Standardisierung der Nomenklatur der chinesischen Kräutermedizin
Die Nomenklatur der pflanzlichen Arzneimittel wurde gemäß dem Chinesischen Arzneibuch (Ausgabe 2015)17 und der zweiten Auflage des Chinesischen Material Medica (New Century Edition)18 standardisiert. Jede Pflanze wurde vor der statistischen Analyse in ein einheitliches codiertes Format umgewandelt. Verschiedene Synonyme, Verarbeitungsformen und regionale Namensvarianten, die sich auf denselben Arzneistoff bezogen, wurden zu einem einzigen standardisierten Eintrag zusammengefasst. Der endgültige standardisierte Datensatz wurde unabhängig voneinander von zwei Forschern überprüft, bevor er in die Analyseplattform importiert wurde. Arzneistoffe ohne angegebene Verarbeitungsmethode – wie white peony root, white atractylodes rhizome und Ephedra – wurden in ihrer Rohform erfasst. Bei Pflanzen mit mehreren Namen, die ihre Wirksamkeit oder Indikationen nicht beeinflussen, wurde ein einheitlicher Benennungsstandard angewandt.
Erfassung und Überprüfung der Verschreibung
Die untersuchten Arzneimittel wurden in eine computerbasierte Plattform zur Erfassung und Rezepturanalyse der traditionellen chinesischen Medizin eingegeben, um anschließend einer Datenanalyse zu unterziehen. Um Vollständigkeit und Genauigkeit sicherzustellen, wurde ein standardisiertes Verfahren zur Datenverwaltung angewandt. Zwei unabhängige Forscher führten die Datengewinnung und -eingabe getrennt voneinander durch, und bei Unstimmigkeiten erfolgte die Überprüfung und Klärung durch einen erfahrenen Kliniker mit mehr als 15 Jahren Berufserfahrung in der respiratorischen Medizin und der Praxis der traditionellen chinesischen Medizin. Die extrahierten Rezepturinformationen wurden mit den ursprünglichen elektronischen Patientenakten abgeglichen. Datensätze mit unvollständigen Rezepturbestandteilen, unklaren Bezeichnungen der Kräuter oder widersprüchlichen Angaben zu den Arzneimitteln wurden vor der Analyse ausgeschlossen. Die Verschreibungsmuster der Arzneimittel wurden mithilfe der Funktionen zur Fallanalyse und Rezepturanalyse der Datenanalyseplattform untersucht.
Ablauf des Datenminings und Bewertung der Ergebnisse
Der gesamte analytische Arbeitsablauf bestand aus vier aufeinanderfolgenden Schritten. Zunächst wurden standardisierte Verschreibungsdaten in die computergestützte Datenmining-Plattform für traditionelle chinesische Medizin importiert. Anschließend wurde eine Häufigkeitsanalyse durchgeführt, um häufig verwendete Kräuter zu identifizieren, wobei die Kräuterhäufigkeit und die kumulative Anwendungshäufigkeit als primäre Ergebnisparameter betrachtet wurden. Drittens wurde eine Assoziationsregelanalyse basierend auf dem Apriori-Algorithmus durchgeführt, um zentrale Kräuterkombinationen zu ermitteln, wobei Support- und Konfidenzwerte als quantitative Bewertungskriterien dienten. Schließlich wurde eine entropiebasierte Clusteranalyse durchgeführt, um potenziell neue Formeln zu generieren, und die extrahierten Kombinationen wurden gemäß der TCM-Theorie und früheren pharmakologischen Befunden interpretiert.
Da diese Studie darauf abzielte, Verschreibungsmuster zu identifizieren, anstatt Interventionswirkungen zu vergleichen, waren herkömmliche statistische Hypothesentests nicht anwendbar. Es wurden deskriptive statistische Analysen durchgeführt, um die Häufigkeiten von Kräutern und therapeutischen Kategorien zusammenzufassen. Die Robustheit von Assoziationsregeln wurde mithilfe mehrerer quantitativer Indikatoren bewertet, darunter Support, Confidence und Lift. Der Support spiegelte die Häufigkeit des Auftretens von Kräuter-Kombinationen wider, die Confidence stellte die bedingte Wahrscheinlichkeit zwischen assoziierten Kräutern dar, und Lift-Werte größer als 1 wiesen auf positive Korrelationen hin, die über eine zufällige Gleichzeitigkeit hinausgingen. Diese quantitativen Parameter dienten der Bewertung der Stärke und Zuverlässigkeit der identifizierten Verschreibungsmuster. Die Stärke der Assoziation wurde quantitativ anhand von Support-, Confidence- und Lift-Werten bewertet, während entropiebasierte Clustering-Parameter zur Identifizierung möglicher Formelkombinationen verwendet wurden.
Analysen der Häufigkeit von Heilpflanzen
Die Krauthäufigkeit wurde als die kumulative Anzahl der Vorkommnisse jedes einzelnen Krauts in allen 84 Rezepturen definiert. Mithilfe eines Excel-Pivotdiagramms wurde eine Häufigkeitsanalyse durchgeführt, um die Kräuter nach ihrer Gesamtanzahl an Vorkommnissen zu ordnen; die am häufigsten vorkommenden Kräuter wurden anschließend in einer Liste hochfrequenter Kräuter zusammengefasst. Auf Grundlage dieser Häufigkeitsdaten analysierten wir weitergehend die pharmakologischen Eigenschaften der Kräuter, einschließlich der vier Naturen (kalt, heiß, warm, kühl), der fünf Geschmacksrichtungen (sauer, bitter, süß, scharf, salzig) sowie der Meridianzugehörigkeit (z. B. Lungen-, Milzmeridian), um aus der Perspektive der TCM-Eigenschaftstheorie die Gesamteigenschaften der Rezepturen und deren Kombinationsprinzipien zusammenzufassen.
Analyse von Verschreibungsvorschriften für Arzneimittel
Die Assoziationsregelanalyse wurde mithilfe des Apriori-Algorithmus in der IBM SPSS Modeler-Software durchgeführt. Jede Verschreibung wurde als eine “Transaktion” und jedes Kraut als ein “Artikel.” Hochfrequente Arzneimittelkombinationen und ihre internen Beziehungen wurden mittels komplexer Netzwerkanalyse untersucht. Die Kernparameter wurden vor der Analyse festgelegt. Die Mindest-Unterstützungsschwelle (Minimum Support Threshold) wurde auf 50 Verschreibungen festgelegt, um sicherzustellen, dass nur häufig beobachtete Kräuterkombinationen berücksichtigt wurden. Da der Datensatz aus 84 Verschreibungen bestand, konnte die absolute Unterstützungshäufigkeit 84 Vorkommnisse nicht überschreiten. Die Konfidenzschwelle (Confidence Threshold) wurde auf 0,8 festgelegt, was bedeutet, dass bei Auftreten von Kraut A die Wahrscheinlichkeit des gleichzeitigen Auftretens von Kraut B über 80 % lag und somit die Zuverlässigkeit der extrahierten Assoziationsregeln gewährleistet war. Da die Konfidenz jedoch asymmetrisch ist und durch die Basis-Häufigkeit des resultierenden Krauts beeinflusst werden kann, wurden zusätzlich Lift-Werte berechnet, um zu ermitteln, ob das beobachtete gemeinsame Auftreten über den Zufallserwartungen lag. Ein Lift-Wert größer als 1 deutete auf eine positive Assoziation hin, ein Wert gleich 1 auf Unabhängigkeit und ein Wert kleiner als 1 auf eine negative Assoziation. Regeln, die die Kriterien Support ≥50, Konfidenz ≥0,80 und Lift erfüllten >1 wurden als aussagekräftig erachtet und zur Interpretation beibehalten. Die beibehaltenen Regeln wurden exportiert und nach Support-, Konfidenz- und Lift-Werten sortiert, um systematisch die zentralen Kräuterkombinationen und potenziellen Verträglichkeitsmuster für AE-IPF zusammenzufassen.
Neue Formelanalyse
Anschließend wurde eine neuartige Formelanalyse mithilfe der Entropie-Clustering-Methode für komplexe Systeme durchgeführt. Diese Analyse erfolgte auf einer computerisierten Datenmining-Plattform für traditionelle chinesische Arzneimittel. Zunächst wurde anhand der zuvor erstellten Formel–Kraut-Datenmatrix der Korrelationsgrad auf 8 festgelegt, um die Anzahl und Kohäsion der Kernkombinationen von Kräutern zu steuern, und der Strafgrad auf 2 gesetzt, um die Assoziationsstärke einzuschränken, wodurch die klinische Plausibilität der extrahierten Kombinationen sichergestellt wurde. Nach der Parameterkonfiguration wurde die “Extraktkombinationen” Die Funktion der Software wurde angewendet, um implizite, stark korrelierte Kernkombinationen von Kräutern automatisch basierend auf der verbesserten Methode der gegenseitigen Information und einem komplexen Entropie-Clustering-Algorithmus zu identifizieren. Anschließend gruppierte die Plattform diese Kernkombinationen weiter und integrierte sie, um letztendlich potenziell neue Formeln zur Behandlung von AE-IPF zu generieren. Die Zuverlässigkeit der extrahierten Kernkombinationen und Kandidatenformeln wurde durch drei Ansätze überprüft: eine Konsistenzbewertung mit den Ergebnissen der am häufigsten verwendeten Kräuter; einen Vergleich mit klassischen TCM-Therapieprinzipien für AE-IPF; sowie eine Interpretation basierend auf zuvor publizierten pharmakologischen Wirkmechanismen repräsentativer Kräuter. Diese Verfahren dienten als interne Validierungsansätze, um die klinische Interpretierbarkeit der identifizierten Rezepturmuster zu verbessern.