Diese Studie wandte Data-Mining-Methoden an, um die Verschreibungsmuster traditioneller chinesischer Kräutermedizin bei akuter Verschlechterung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (AE-IPF) zu charakterisieren. Auf der Grundlage von 84 Verschreibungen aus der klinischen Praxis von Professor Xu Zhiying wurden hochfrequente Kräuter, Kernkombinationen und potenzielle Rezepturen identifiziert, wodurch strukturierte Erkenntnisse für zukünftige klinische und experimentelle Validierungen bereitgestellt werden.
Forschungsartikel
Analyse der Verschreibungsregeln traditioneller chinesischer Medizin bei akuten Exazerbationen der idiopathischen pulmonalen Fibrose auf Basis von Data Mining
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die akute Verschlechterung der idiopathischen Lungenfibrose (AE-IPF) ist eine lebensbedrohliche Komplikation mit begrenzten wirksamen therapeutischen Optionen und einer hohen Letalität. Obwohl chinesische Kräutermedizin zunehmend als ergänzende Therapie eingesetzt wird, sind die Verschreibungsmuster und potenziellen therapeutischen Prinzipien erfahrener Praktiker der traditionellen chinesischen Medizin bei AE-IPF bisher unzureichend beschrieben. Diese Studie hatte zum Ziel, die Verschreibungsmuster chinesischer Kräutermedizin, die von Professor Xu Zhiying bei der Behandlung der akuten Verschlechterung der idiopathischen Lungenfibrose (AE-IPF) angewandt wurden, mithilfe von Datenanalyseverfahren zu charakterisieren. Die Krankenakten von Patienten mit der Diagnose AE-IPF, die von September 2019 bis Dezember 2020 im Provinzkrankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin in Zhejiang behandelt wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Insgesamt wurden 84 Rezepte von 42 Patienten erfasst und in die Plattform für die Überlieferung und Berechnung traditioneller chinesischer Arzneimittel eingegeben. Die Rezepturmerkmale wurden mittels Häufigkeitsanalyse, Assoziationsregel-Mining und Entropie-basierter hierarchischer Clusterung analysiert. Unter den identifizierten 112 Kräutern belief sich die kumulative Häufigkeit auf 3.004, wobei 22 Kräuter mehr als 50-mal verwendet wurden. Zu den am häufigsten eingesetzten Kräutern gehörten Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq., Pinellia ternata, Forsythia suspensa, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae und Magnolia officinalis. Die vorherrschenden Meridianverteilungen betrafen die Lungen-, Magen-, Milz-, Leber- und Dickdarmmeridiane. Die Analyse der Assoziationsregeln ergab 11 Kernkombinationen von Kräutern mit Support-Werten zwischen 50 und 84, Konfidenzwerten zwischen 0,82 und 1,00 sowie Lift-Werten größer als 1, was auf stabile positive Zusammenhänge zwischen den Kräuterkombinationen hinweist. Die entropiebasierte hierarchische Clusterung ergab darüber hinaus vier mögliche Formeln, die sich durch hitzeausleitende, phlegmalösende, toxinabbauende und milzstärkende Wirkungen auszeichnen. Diese Studie charakterisierte systematisch die Verschreibungsmuster eines Experten bei AE-IPF und liefert Hypothesen für nachfolgende klinische und experimentelle Validierungen.
Einleitung
Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist die häufigste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonie. Diese fortschreitende, irreversible fibrotische Lungenerkrankung wird durch eine Schädigung des Epithels, Aktivierung von Fibroblasten und übermäßige Ablagerung der extrazellulären Matrix ausgelöst, was letztlich zu einem abnehmenden Lungenfunktion und Atemversagen führt1. Trotz Fortschritten bei antifibrotischen Therapien, einschließlich Pirfenidon und Nintedanib, bleibt die klinische Prognose der IPF schlecht, insbesondere bei Patienten mit akuter Exazerbation der IPF (AE-IPF), einem verheerenden klinischen Ereignis mit rascher Verschlechterung und hoher Mortalität. Zu den klinischen Manifestationen gehören progrediente Dyspnoe und ein Rückgang der Lungenfunktion, unter anderem2. Derzeit steigt die Inzidenz der IPF an, wobei die jährliche globale Inzidenz zwischen 0,2 und 93,7 pro 100.000 Einwohner liegt3. Während einer AE-IPF kommt es zu einer raschen Intensivierung der Entzündungsreaktion, die übermäßige Apoptose alveolärer Epithelzellen, neutrophile Entzündung und eine abnorme Aktivierung von Zytokinen wie IL-23 und IL-17A umfasst4, was häufig zum Tod durch Atemversagen führt, wobei die Sterblichkeitsrate bis zu 50 % betragen kann5. Aktuelle therapeutische Strategien bei AE-IPF sind jedoch unzureichend. Obwohl Kortikosteroide in der klinischen Praxis weit verbreitet sind, ist ihre Wirksamkeit umstritten, und immunsuppressive Therapien können mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen6,7. Zudem existiert bislang keine standardisierte pharmakologische Intervention, die den Krankheitsverlauf wirksam verhindern oder das Überleben während AE-IPF-Episoden verbessern kann. Daher hat die Identifizierung neuartiger therapeutischer Strategien mit multiplen regulatorischen Wirkpotenzialen eine hohe Forschungspriorität erlangt.
In der langfristigen klinischen Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) wird die traditionelle chinesische Medizin (TCM) zunehmend als komplementärer therapeutischer Ansatz untersucht. Laut der TCM-Theorie liegt die Kernpathogenese der IPF in einer Obstruktion der Lungenkollateralen. Die akute Exazerbation der IPF (AE-IPF) manifestiert sich häufig in Mustern wie einer durch trüben Schleim verursachten Lungenobstruktion, einer Verflechtung von Schleim und Hitze oder einem Doppeldefizit von Qi und Yin8,9. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass zusammengesetzte chinesische Kräuterformulierungen, die auf der Syndromdifferenzierung basieren, entzündliche Reaktionen, oxidativen Stress, immunologische Dysregulation und den Fortschritt der Fibrose über multimodale und vielfältige Wirkmechanismen regulieren können. Verschiedene klinische und experimentelle Studien haben auf mögliche Vorteile der chinesischen Kräutermedizin bei der Verbesserung respiratorischer Symptome und der Verzögerung des Fortschreitens der pulmonalen Fibrose hingewiesen. Die meisten bisherigen Untersuchungen konzentrierten sich jedoch auf die stabile Phase der IPF, während therapeutische Prinzipien und charakteristische Rezepturansätze speziell für die AE-IPF noch unzureichend erforscht sind. Kombinationen von tonisierenden Kräutern (wie Astragalus membranaceus), schleimlösenden Kräutern (wie Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq.) und hitzelindernden Kräutern (wie Radix Scutellariae) können klinische Symptome bei IPF-Patienten signifikant lindern10,11. Dennoch bestehen mehrere wichtige Wissenslücken. Erstens konzentrieren sich bestehende Studien zur chinesischen Kräutermedizin bei IPF hauptsächlich auf das Management der chronischen Erkrankung, während systematische Untersuchungen zur akuten Exazerbationsphase begrenzt sind. Zweitens erfolgt die Weitergabe traditioneller klinischer Erfahrungen oft über Einzelfallberichte oder Expertenkonsens, und objektive Methoden zur Identifizierung von Rezepturmustern und zentralen Kräuterkombinationen fehlen noch weitgehend. Drittens wurden die potenziellen Arzneiprinzipien und Kandidatenformulierungen, die von erfahrenen Klinikern bei der AE-IPF eingesetzt werden, bisher nicht ausreichend mit modernen analytischen Verfahren charakterisiert. Der derzeitige Evidenzstand konzentriert sich überwiegend auf die stabile Phase der IPF, während eine systematische Erforschung der Syndromdifferenzierungsmuster, Arzneiprinzipien und Wirkmechanismen während der AE-IPF fehlt12. Außerdem beruht die Überlieferung traditioneller empirischer Formulierungen oft auf Fallzusammenfassungen, und groß angelegte Datenmining-Analysen sind selten, was die Standardisierung und Verbreitung von TCM-Erfahrungen behindert13,14.
Professor Xu Zhiying, ein leitender Facharzt für Pneumologie am Provinzkrankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin in Zhejiang, hat langjährige klinische Erfahrung in der Syndromdifferenzierung und der Verordnung von Therapien bei interstitiellen Lungenerkrankungen, einschließlich IPF und AE-IPF11. Sein therapeutischer Ansatz verbindet traditionelle Konzepte der TCM, wie beispielsweise die Phlegm-Wärme-Obstruktion der Lunge und die Obstruktion der Lungenkollateralen, mit individuellen klinischen Entscheidungsprozessen. Frühere Studien berichteten, dass die Verschreibungserfahrung erfahrener TCM-Praktiker wertvolle Einblicke in die Standardisierung und Weitergabe komplexer pflanzlicher Therapiestrategien mittels Datenanalyseverfahren ermöglichen kann. Die vorliegende Studie zielt jedoch nicht darauf ab, die Rezepturen von Professor Xu als universelle therapeutische Regeln zu etablieren oder deren klinische Wirksamkeit zu bestätigen, sondern vielmehr darauf, seine Verschreibungsmuster systematisch als repräsentative klinische Erfahrung zur Hypothesenbildung und zukünftigen Validierung zu charakterisieren. Datenanalyseverfahren (DM) bieten einen systematischen Ansatz zur Auswertung komplexer klinischer Rezepturdatensätze und zur Identifizierung verborgener therapeutischer Muster11. Mithilfe der Assoziationsregelanalyse, Clusteralgorithmen und Netzwerkvisualisierung können DM-Methoden häufig verwendete Kräuter, Kernkombinationen und potenziell neue Formeln identifizieren und tragen so dazu bei, empirisches klinisches Wissen in strukturierte und evidenzbasierte Therapieansätze zu überführen13,14. Ziel dieser Studie war daher, die Rezepturmuster der chinesischen Kräutermedizin, die Professor Xu Zhiying bei AE-IPF anwendet, systematisch basierend auf datenanalytischen Techniken zu charakterisieren. Insbesondere lag der Fokus auf der Identifizierung häufig verwendeter Kräuter, Assoziationsmuster und potenzieller Formelkombinationen, nicht jedoch auf der Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit. Die Ergebnisse sollen strukturierte Informationen zur Expertenerfahrung liefern und Hypothesen für nachfolgende klinische und experimentelle Validierungen generieren. Es wurde vermutet, dass die Datenanalyse konsistente Rezepturmerkmale aufzeigen, Kernkombinationen von Kräutern identifizieren und potenzielle Kandidatformeln offenlegen kann, die den therapeutischen Prinzipien bei der Behandlung von AE-IPF entsprechen. Die Neuheit dieser Studie liegt in ihrem Fokus auf die Phase der akuten Exazerbation von IPF, der Integration umfangreicher klinischer Rezepturdaten mit modernen Analyseverfahren sowie der systematischen Identifizierung von Arzneimittelregeln aus der Erfahrung eines erfahrenen Klinikers. Diese Ergebnisse könnten strukturierte Informationen zu den Rezepturmerkmalen liefern und zukünftige klinische und experimentelle Validierungsstudien unterstützen.
Protokoll
Die vorliegende Studie wurde vom Ethikkomitee des Ersten Angegliederten Krankenhauses der Zhejiang Chinese Medical University (Genehmigungsnummer 2020-KL-072-01) genehmigt. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns und der Nutzung bereits vorhandener medizinischer Unterlagen wurde auf die Einholung einer informierten Einwilligung verzichtet. Die Vertraulichkeit der Patienten wurde während der gesamten Datenauswertung und -analyse gewahrt, und ausschließlich anonymisierte Informationen wurden zu Forschungszwecken verwendet.
Datenquelle
Die Krankenakten von Patienten mit der Diagnose AE-IPF, die von Professor Xu im Provinzialkrankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin in Zhejiang von September 2019 bis Dezember 2020 behandelt wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Insgesamt wurden zunächst 96 Patienten mit AE-IPF eingeschlossen. Nach Anwendung der vorab festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien wurden 42 geeignete Patienten in die Studie aufgenommen, und es wurden 84 vollständige Rezepte für chinesische Kräutermedizin für die anschließende Datenanalyse gewonnen. Die 84 Rezepte stammten von 42 Patienten, wobei jedes Rezept eine unabhängige klinische Anpassung auf der Grundlage der Syndromdifferenzierung darstellte und reale Verschreibungsentscheidungen während der Behandlungsphase der AE-IPF widerspiegelte. Jedes Rezept wurde als eigenständige Analyseeinheit betrachtet, und alle Rezepte stammten aus der klinischen Praxis im akuten Exazerbationsstadium. Diagnosekriterien: Die Diagnose der AE-IPF basierte auf den diagnostischen Kriterien für interstitielle Lungenerkrankungen, die 2018 von der European Respiratory Society (ERS) und der American Thoracic Society (ATS) veröffentlicht wurden15, sowie auf dem Chinesischen Expertenkonsens zur Diagnose und Behandlung der akuten Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose, herausgegeben von der Arbeitsgruppe für interstitielle Lungenerkrankungen der Chinesischen Thoraxgesellschaft16. Zu den Einschlusskriterien gehörten: Erfüllung der diagnostischen Kriterien für IPF und Befindlichkeit im akuten Exazerbationsstadium; Erfüllung der diagnostischen Kriterien für AE-IPF gemäß Professor Xus Stadieneinteilungstheorie zur IPF-Behandlung, wobei die TCM-Syndromdifferenzierung als Schleim-Wärme-Obstruktion der Lunge oder Schleim-Feuchtigkeits-Obstruktion der Lunge identifiziert wurde; typische Verschlechterung der Atmung oder akute Verschlimmerung innerhalb eines Monats; hochauflösende Computertomographie (HRCT) zeigte neue glasartige Infiltrate oder Konsolidierungen, die sich auf bereits bestehenden Retikulationen oder Honigwabenlungen überlagerten; kein nachgewiesener pulmonaler Infekt. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, hämatologischen Systemerkrankungen oder psychiatrischen Störungen; Patienten mit komplizierendem Lungenherz oder respiratorischer Insuffizienz; schwangere oder stillende Frauen sowie Personen mit bekannter Allergie gegen einen Bestandteil der Studienmedikation; Patienten mit schlechter Therapieadhärenz (Unfähigkeit, die Behandlung wie vorgeschrieben durchzuführen, oder freiwillige Beendigung der Therapie).
Da es sich bei dieser Studie um eine retrospektive Beobachtungsstudie handelte, die auf vorhandenen medizinischen Unterlagen basierte, kamen weder eine Randomisierung noch eine Verblindung zur Anwendung. Das Studiendesign konzentrierte sich darauf, Verschreibungsmuster zu identifizieren, anstatt die Wirksamkeit von Therapien zu bewerten. Daher wurden klinische Ergebnisse wie die Rate der Symptomverbesserung, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und vorab festgelegte Endpunkte in dieser Datenanalyse nicht untersucht.
Standardisierung der Nomenklatur der chinesischen Kräutermedizin
Die Nomenklatur der pflanzlichen Arzneimittel wurde gemäß dem Chinesischen Arzneibuch (Ausgabe 2015)17 und der zweiten Auflage des Chinesischen Material Medica (New Century Edition)18 standardisiert. Jede Pflanze wurde vor der statistischen Analyse in ein einheitliches codiertes Format umgewandelt. Verschiedene Synonyme, Verarbeitungsformen und regionale Namensvarianten, die sich auf denselben Arzneistoff bezogen, wurden zu einem einzigen standardisierten Eintrag zusammengefasst. Der endgültige standardisierte Datensatz wurde unabhängig voneinander von zwei Forschern überprüft, bevor er in die Analyseplattform importiert wurde. Arzneistoffe ohne angegebene Verarbeitungsmethode – wie white peony root, white atractylodes rhizome und Ephedra – wurden in ihrer Rohform erfasst. Bei Pflanzen mit mehreren Namen, die ihre Wirksamkeit oder Indikationen nicht beeinflussen, wurde ein einheitlicher Benennungsstandard angewandt.
Erfassung und Überprüfung der Verschreibung
Die untersuchten Arzneimittel wurden in eine computerbasierte Plattform zur Erfassung und Rezepturanalyse der traditionellen chinesischen Medizin eingegeben, um anschließend einer Datenanalyse zu unterziehen. Um Vollständigkeit und Genauigkeit sicherzustellen, wurde ein standardisiertes Verfahren zur Datenverwaltung angewandt. Zwei unabhängige Forscher führten die Datengewinnung und -eingabe getrennt voneinander durch, und bei Unstimmigkeiten erfolgte die Überprüfung und Klärung durch einen erfahrenen Kliniker mit mehr als 15 Jahren Berufserfahrung in der respiratorischen Medizin und der Praxis der traditionellen chinesischen Medizin. Die extrahierten Rezepturinformationen wurden mit den ursprünglichen elektronischen Patientenakten abgeglichen. Datensätze mit unvollständigen Rezepturbestandteilen, unklaren Bezeichnungen der Kräuter oder widersprüchlichen Angaben zu den Arzneimitteln wurden vor der Analyse ausgeschlossen. Die Verschreibungsmuster der Arzneimittel wurden mithilfe der Funktionen zur Fallanalyse und Rezepturanalyse der Datenanalyseplattform untersucht.
Ablauf des Datenminings und Bewertung der Ergebnisse
Der gesamte analytische Arbeitsablauf bestand aus vier aufeinanderfolgenden Schritten. Zunächst wurden standardisierte Verschreibungsdaten in die computergestützte Datenmining-Plattform für traditionelle chinesische Medizin importiert. Anschließend wurde eine Häufigkeitsanalyse durchgeführt, um häufig verwendete Kräuter zu identifizieren, wobei die Kräuterhäufigkeit und die kumulative Anwendungshäufigkeit als primäre Ergebnisparameter betrachtet wurden. Drittens wurde eine Assoziationsregelanalyse basierend auf dem Apriori-Algorithmus durchgeführt, um zentrale Kräuterkombinationen zu ermitteln, wobei Support- und Konfidenzwerte als quantitative Bewertungskriterien dienten. Schließlich wurde eine entropiebasierte Clusteranalyse durchgeführt, um potenziell neue Formeln zu generieren, und die extrahierten Kombinationen wurden gemäß der TCM-Theorie und früheren pharmakologischen Befunden interpretiert.
Da diese Studie darauf abzielte, Verschreibungsmuster zu identifizieren, anstatt Interventionswirkungen zu vergleichen, waren herkömmliche statistische Hypothesentests nicht anwendbar. Es wurden deskriptive statistische Analysen durchgeführt, um die Häufigkeiten von Kräutern und therapeutischen Kategorien zusammenzufassen. Die Robustheit von Assoziationsregeln wurde mithilfe mehrerer quantitativer Indikatoren bewertet, darunter Support, Confidence und Lift. Der Support spiegelte die Häufigkeit des Auftretens von Kräuter-Kombinationen wider, die Confidence stellte die bedingte Wahrscheinlichkeit zwischen assoziierten Kräutern dar, und Lift-Werte größer als 1 wiesen auf positive Korrelationen hin, die über eine zufällige Gleichzeitigkeit hinausgingen. Diese quantitativen Parameter dienten der Bewertung der Stärke und Zuverlässigkeit der identifizierten Verschreibungsmuster. Die Stärke der Assoziation wurde quantitativ anhand von Support-, Confidence- und Lift-Werten bewertet, während entropiebasierte Clustering-Parameter zur Identifizierung möglicher Formelkombinationen verwendet wurden.
Analysen der Häufigkeit von Heilpflanzen
Die Krauthäufigkeit wurde als die kumulative Anzahl der Vorkommnisse jedes einzelnen Krauts in allen 84 Rezepturen definiert. Mithilfe eines Excel-Pivotdiagramms wurde eine Häufigkeitsanalyse durchgeführt, um die Kräuter nach ihrer Gesamtanzahl an Vorkommnissen zu ordnen; die am häufigsten vorkommenden Kräuter wurden anschließend in einer Liste hochfrequenter Kräuter zusammengefasst. Auf Grundlage dieser Häufigkeitsdaten analysierten wir weitergehend die pharmakologischen Eigenschaften der Kräuter, einschließlich der vier Naturen (kalt, heiß, warm, kühl), der fünf Geschmacksrichtungen (sauer, bitter, süß, scharf, salzig) sowie der Meridianzugehörigkeit (z. B. Lungen-, Milzmeridian), um aus der Perspektive der TCM-Eigenschaftstheorie die Gesamteigenschaften der Rezepturen und deren Kombinationsprinzipien zusammenzufassen.
Analyse von Verschreibungsvorschriften für Arzneimittel
Die Assoziationsregelanalyse wurde mithilfe des Apriori-Algorithmus in der IBM SPSS Modeler-Software durchgeführt. Jede Verschreibung wurde als eine “Transaktion” und jedes Kraut als ein “Artikel.” Hochfrequente Arzneimittelkombinationen und ihre internen Beziehungen wurden mittels komplexer Netzwerkanalyse untersucht. Die Kernparameter wurden vor der Analyse festgelegt. Die Mindest-Unterstützungsschwelle (Minimum Support Threshold) wurde auf 50 Verschreibungen festgelegt, um sicherzustellen, dass nur häufig beobachtete Kräuterkombinationen berücksichtigt wurden. Da der Datensatz aus 84 Verschreibungen bestand, konnte die absolute Unterstützungshäufigkeit 84 Vorkommnisse nicht überschreiten. Die Konfidenzschwelle (Confidence Threshold) wurde auf 0,8 festgelegt, was bedeutet, dass bei Auftreten von Kraut A die Wahrscheinlichkeit des gleichzeitigen Auftretens von Kraut B über 80 % lag und somit die Zuverlässigkeit der extrahierten Assoziationsregeln gewährleistet war. Da die Konfidenz jedoch asymmetrisch ist und durch die Basis-Häufigkeit des resultierenden Krauts beeinflusst werden kann, wurden zusätzlich Lift-Werte berechnet, um zu ermitteln, ob das beobachtete gemeinsame Auftreten über den Zufallserwartungen lag. Ein Lift-Wert größer als 1 deutete auf eine positive Assoziation hin, ein Wert gleich 1 auf Unabhängigkeit und ein Wert kleiner als 1 auf eine negative Assoziation. Regeln, die die Kriterien Support ≥50, Konfidenz ≥0,80 und Lift erfüllten >1 wurden als aussagekräftig erachtet und zur Interpretation beibehalten. Die beibehaltenen Regeln wurden exportiert und nach Support-, Konfidenz- und Lift-Werten sortiert, um systematisch die zentralen Kräuterkombinationen und potenziellen Verträglichkeitsmuster für AE-IPF zusammenzufassen.
Neue Formelanalyse
Anschließend wurde eine neuartige Formelanalyse mithilfe der Entropie-Clustering-Methode für komplexe Systeme durchgeführt. Diese Analyse erfolgte auf einer computerisierten Datenmining-Plattform für traditionelle chinesische Arzneimittel. Zunächst wurde anhand der zuvor erstellten Formel–Kraut-Datenmatrix der Korrelationsgrad auf 8 festgelegt, um die Anzahl und Kohäsion der Kernkombinationen von Kräutern zu steuern, und der Strafgrad auf 2 gesetzt, um die Assoziationsstärke einzuschränken, wodurch die klinische Plausibilität der extrahierten Kombinationen sichergestellt wurde. Nach der Parameterkonfiguration wurde die “Extraktkombinationen” Die Funktion der Software wurde angewendet, um implizite, stark korrelierte Kernkombinationen von Kräutern automatisch basierend auf der verbesserten Methode der gegenseitigen Information und einem komplexen Entropie-Clustering-Algorithmus zu identifizieren. Anschließend gruppierte die Plattform diese Kernkombinationen weiter und integrierte sie, um letztendlich potenziell neue Formeln zur Behandlung von AE-IPF zu generieren. Die Zuverlässigkeit der extrahierten Kernkombinationen und Kandidatenformeln wurde durch drei Ansätze überprüft: eine Konsistenzbewertung mit den Ergebnissen der am häufigsten verwendeten Kräuter; einen Vergleich mit klassischen TCM-Therapieprinzipien für AE-IPF; sowie eine Interpretation basierend auf zuvor publizierten pharmakologischen Wirkmechanismen repräsentativer Kräuter. Diese Verfahren dienten als interne Validierungsansätze, um die klinische Interpretierbarkeit der identifizierten Rezepturmuster zu verbessern.
Ergebnisse
Analyse der Häufigkeit von Heilpflanzen
Insgesamt wurden 112 verschiedene Kräuter aus dem gleichen analytischen Datensatz identifiziert, der aus 84 TCM-Rezepturen von 42 AE-IPF-Patienten stammte. An diesem Datensatz wurde eine Häufigkeitsanalyse durchgeführt, um die gesamte Verteilung und Wiederauftretensmuster des Kräutereinsatzes zu charakterisieren. Unter den 112 identifizierten Kräuterarzneimitteln wurden 22 Kräuter mehr als 50-mal verwendet. Die sieben am häufigsten verwendeten Kräuter, darunter Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq., Pinellia ternata, Forsythia suspensa, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, Magnolia officinalis und Platycodon grandifloras, kamen jeweils über 100-mal zum Einsatz. Die vollständige Häufigkeitsverteilung aller hochfrequent verwendeten Kräuter ist in Tabelle 1 dargestellt.
Analysen der Häufigkeit von Heilpflanzen
Basierend auf ihren therapeutischen Funktionen wurden die 112 pflanzlichen Arzneimittel in verschiedene Kategorien eingeteilt, darunter Kräuter zur Stärkung von Defiziten, Kräuter zur Lösung von Schleim und zur Hemmung von Husten, hitzeklärende Kräuter, blutaktivierende und stauungslösende Kräuter, feuchtigkeitslösende Kräuter sowie qi-regulierende Kräuter. Die Verteilung und kumulative Häufigkeit jeder therapeutischen Kategorie sind in Tabelle 2 zusammengefasst und zeigen die vorherrschenden pharmakologischen Eigenschaften der Rezepturen auf.
Statistische Analyse der medizinischen Eigenschaften
Die vier Naturen und Kanalwirkungen der chinesischen Arzneimittel in den Rezepturen wurden statistisch analysiert. Wie in Abbildung 1A dargestellt, stellten kühlende Arzneimittel die vorherrschende Kategorie dar (59 %), gefolgt von kühlen (13 %), warmen (12 %), heißen (8 %) und neutralen (8 %) Eigenschaften. Die Verteilung der Meridianwirkungen ist in Abbildung 1B dargestellt, wobei die Meridiane von Lunge, Magen, Milz, Leber, Dickdarm und Herz am häufigsten betroffen sind. Unter den vier Naturen war die kalte am häufigsten vertreten, gefolgt von kühl (13 %), heiß (8 %), neutral (8 %), warm (12 %) und kalt (59 %) (Abbildung 1A). Die sechs am häufigsten genannten Meridiane waren der Lungenmeridian (1.650), der Magenmeridian (1.218), der Milzmeridian (1.112), der Lebermeridian (1.109), der Dickdarmmeridian (1.012) und der Herzmeridian (910) (Abbildung 1B).
Analysen von Verschreibungsmustern
Derselbe standardisierte Datensatz mit 84 Rezepturen von 42 AE-IPF-Patienten, der für die Häufigkeitsanalyse verwendet wurde, wurde weitergehend mittels Assoziationsregel-Mining analysiert, um wiederkehrende Kräuterkombinationen und Verträglichkeitsmuster zu identifizieren. Mithilfe der Funktion zur Rezepturanalyse, wobei die minimale Auftretenshäufigkeit auf 50, das Konfidenzniveau auf 0,8 festgelegt und der Lift-Wert als zusätzlicher Indikator für die Assoziationsstärke einbezogen wurde, wurden 11 häufig verwendete Kräuterkombinationen identifiziert. Die extrahierten Assoziationsregeln zeigten eine hohe Stabilität im Auftreten, mit Frequenzen zwischen 50 und 84, Konfidenzwerten von 0,82 bis 1,00 und Lift-Werten von 1,05 bis 1,32. Alle beibehaltenen Regeln wiesen Lift-Werte größer als 1 auf, was darauf hinweist, dass das beobachtete gemeinsame Auftreten der Kräuter stärker war als unter der Annahme unabhängiger Ereignisse erwartet und somit positive Assoziationsmuster darstellt, anstatt lediglich durch Häufigkeit bedingte Kombinationen. Alle beibehaltenen Assoziationsregeln erfüllten die vorgegebenen Kriterien, was stabile und nicht zufällige Ko-Occurrence-Beziehungen innerhalb der identifizierten Kräuterkombinationen anzeigt.
Während des Prozesses der Assoziationsregel-Mining wurden Kombinationen mit Unterstützungswerten unterhalb von 50 Verschreibungen, Konfidenzwerten unterhalb von 0,80 oder Lift-Werten ≤1 ausgeschlossen, da sie relativ seltene oder statistisch instabile Ko-Präsenz-Muster darstellten. Obwohl diese ausgeschlossenen Kombinationen individuelle Verschreibungsvorlieben widerspiegeln könnten, wurden sie als nicht ausreichend reproduzierbar erachtet, um Kernverschreibungsmuster innerhalb dieses Datensatzes zu definieren.
Die identifizierten Assoziationsregeln wurden anschließend mithilfe der Netzwerkanalyse visualisiert (Abbildung 2), wodurch die Beziehungen zwischen häufig gemeinsam auftretenden Heilpflanzen deutlich wurden. Die detaillierten Assoziationskombinationen und ihre Häufigkeiten sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Diese Ergebnisse zeigten stabile Kompatibilitätsmuster zwischen den zentralen Heilpflanzen, die bei der Behandlung von akuten Exazerbationen bei IPF (AE-IPF) eingesetzt werden. Die zentrale pflanzliche Zusammensetzung zur Behandlung der akuten Exazerbation bei IPF wurde wie folgt bestimmt: Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Cortex Mori, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, Flos Lonicerae Japonicae, Forsythia suspensa und Coicis Semen.
Analyse der neuen Formel
Mithilfe der im Softwaretool integrierten entropiebasierten hierarchischen Clusterungsmethode wurde der Korrelationskoeffizient auf 8 und der Strafkoeffizient auf 2 festgelegt. Unter Verwendung desselben Datensatzes mit 84 Rezepturen von 42 AE-IPF-Patienten erzeugte die entropiebasierte hierarchische Clusterung 68 vorläufige Clustergebnisse im Zusammenhang mit Behandlungsmustern bei AE-IPF. Aus diesen Clustergebnissen wurden acht potenzielle Kräuterkombinationen extrahiert und zusammengestellt (Tabelle 4), während andere Cluster mit geringer Häufigkeit oder geringer Kohäsion verworfen wurden, da ihnen eine ausreichende innere Korrelation oder klinische Interpretierbarkeit fehlte. Auf Grundlage dieser Kombinationen wurden anschließend vier Kandidatenformulierungen durch entropiebasierte hierarchische Clusteranalyse generiert (Tabelle 5). Diese Kandidatenformulierungen repräsentierten potenzielle therapeutische Muster, die durch hitzelösende, phlegmalytische, toxinabbauende und milzstärkende Wirkungen gekennzeichnet waren, darunter Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Poria, Radix Scutellariae-Herba Erodii Stephaniani-Cortex Mori, Cortex Mori-Flos Lonicerae Japonicae-Semen Coicis, Root of Yangmei Actinidia-Gnaphalium affine-Houttuynia cordata, Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Poria-Phragmites rhizome, Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Herba Erodii Stephaniani, Semen Coicis-Meretricis Concha-Bulbus Fritillariae Thunbergii sowie Houttuynia cordata-Arctium lappa Fruit-Root of Yangmei Actinidia (Tabelle 4). Diese Kombinationen können zu vier neuartigen Rezepturen zur Behandlung von AE-IPF formuliert werden, nämlich Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Poria-Phragmites rhizome, Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Herba Erodii Stephaniani-Cortex Mori, Cortex Mori-Flos Lonicerae Japonicae-Semen Coicis-Meretricis Concha-Bulbus Fritillariae Thunbergii sowie Root of Yangmei Actinidia-Gnaphalium affine-Houttuynia cordata-Arctium lappa Fruit (Tabelle 5).
Zusammenfassung der datenbasierten Befunde und Zuverlässigkeit des Arbeitsablaufs
Insgesamt wurden alle Analysen mithilfe desselben standardisierten Datensatzes durchgeführt, der 84 Verschreibungen von 42 AE-IPF-Patienten umfasst. Die Häufigkeitsanalyse identifizierte konsistent häufig verwendete Kräuter, die Assoziationsregel-Mining-Methoden bestätigten zudem stabile Kompatibilitätsmuster zwischen Kräutern, und die entropiebasierte hierarchische Clusterung generierte anhand dieser wiederkehrenden Kombinationen Kandidatenformeln. Die Übereinstimmung dieser drei analytischen Ansätze untermauert die Zuverlässigkeit des Datenmining-Arbeitsablaufs und zeigt, dass die identifizierten Muster nicht allein durch einzelne häufig verwendete Kräuter bedingt waren, sondern breitere Verschreibungsstrukturen widerspiegeln. Diese Ergebnisse stützen unsere Hypothese, dass datenbasierte Ansätze reproduzierbare Verschreibungseigenschaften, zentrale Kräuterkombinationen und potenzielle Formelmuster in der Behandlung von AE-IPF aufdecken können. Die extrahierten Kombinationen sollten jedoch als hypothetische Muster und nicht als validierte Therapieregime interpretiert werden; weitere klinische und experimentelle Validierungen sind erforderlich.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Die während der vorliegenden Studie generierten und analysierten Datensätze umfassen anonymisierte Verschreibungsdaten und klinische Informationen von Patienten mit akuter Verschlechterung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (AE-IPF). Die ursprünglichen klinischen Datensätze wurden in einem öffentlichen Repository hinterlegt (https://doi.org/10.5281/zenodo.21661675). Die zur Reproduktion der Datenmining-Analysen erforderlichen anonymisierten Daten, einschließlich standardisierter Verschreibungsdatensätze, Informationen zur Krautfrequenz, Eingabedaten für Assoziationsregeln sowie Datensätze für die Clusteranalyse, wurden als Zusatzdatei 1Diese Daten umfassen den Kern-Analyse-Datensatz, der für die Frequenzanalyse, die Assoziationsregel-Mining und die entropiebasierte hierarchische Clusterung verwendet wurde.
Abbildung 1: Verteilung der pharmakologischen Eigenschaften von Kräutern in den AE-IPF-Rezepturen. (A) Verteilung der Kategorien der Arzneiwirkung (kalt, kühl, warm, heiß, neutral). (B) Häufigkeit der Meridianaffinitäten in allen Rezepturen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2. Netzwerkdarstellung von Assoziationsregeln zwischen häufig verwendeten Kräutern.
Die Knoten repräsentieren einzelne Kräuter, die Kanten stellen die durch Assoziationsregel-Mining identifizierten Ko-Verwendungs-Beziehungen dar. Die Knotengröße ist proportional zur Häufigkeit des Auftretens der jeweiligen Kräuter in den analysierten Rezepturen, wobei größere Knoten auf eine häufigere Anwendung hinweisen. Die Dicke der Kanten zeigt die Stärke der Assoziation zwischen Kräutern basierend auf den aus der Assoziationsanalyse abgeleiteten Support-Werten an. Das Netzwerk wurde als gewichtetes Netzwerk konstruiert, wobei quantitative Informationen durch Knotenhäufigkeit und Kantenstärke dargestellt werden. Klicken Sie bitte hier, um eine vergrößerte Ansicht dieser Abbildung anzuzeigen.
Tabelle 1: Häufigkeitsverteilung von hochfrequent verwendeten chinesischen Kräutermedikamenten (Häufigkeit ≥50) in 84 AE-IPF-Rezepturen. AE-IPF, akute Exazerbation der idiopathischen pulmonalen Fibrose. Die Tabelle zeigt chinesische Kräutermedizinen, die aus 84 Rezepturen identifiziert wurden, mit einer Häufigkeitsschwelle von ≥50 Vorkommen. “Anzahl” stellt die kumulative Häufigkeit des Vorkommens jeder einzelnen Heilpflanze über alle Verschreibungen hinweg dar, und “Frequenz” gibt den Anteil jedes einzelnen Krautvorkommens im Verhältnis zur Gesamtanzahl der Kräuteranwendungen an (ausgedrückt in Prozent). Die Kräuter sind nach ihrer Häufigkeit des Vorkommens geordnet. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 2: Klassifizierung und kumulative Häufigkeit von pflanzlichen Arzneimitteln nach therapeutischer Funktionskategorie. Pflanzliche Arzneimittel wurden gemäß ihren traditionellen therapeutischen Funktionen basierend auf standardisierter Terminologie der chinesischen Arzneimittellehre klassifiziert. “Anzahl” zeigt die kumulative Häufigkeit des Auftretens von Kräutern in jeder therapeutischen Kategorie an, und “Häufigkeit des Auftretens” stellt den Anteil der Vorkommnisse dar, die auf jede Kategorie im Verhältnis zu allen erfassten Anwendungen von Heilpflanzen entfallen. Häufig verwendete Heilpflanzen sind zusammen mit ihren entsprechenden Häufigkeitszahlen aufgelistet. Mehrere therapeutische Kategorien können sich überschneiden, da einzelne Heilpflanzen mehr als eine traditionelle Wirkung besitzen können. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 3: Assoziationsregeln für Kernkombinationen von Heilpflanzen, identifiziert mittels Apriori-Algorithmus (Support ≥ 50, Konfidenz ≥ 0,8, Lift > 1). Die Assoziationsregeln wurden mit dem Apriori-Algorithmus generiert. Der Support gibt die Anzahl der Rezepte an, die die entsprechende Kombination von Heilpflanzen enthalten. Die Konfidenz stellt die bedingte Wahrscheinlichkeit dafür dar, dass die nachfolgenden Pflanzen auftreten, wenn die vorangehenden Pflanzen vorhanden sind. Der Lift-Wert zeigt die Stärke der Assoziation über eine zufällige gemeinsame Auftreten hinaus an, wobei Werte >1 positive Assoziationen darstellen. Es wurden nur Regeln beibehalten, die die vorab festgelegten Kriterien von Support ≥ 50, Konfidenz ≥ 0,80 und Lift > 1 erfüllten. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 4: Mögliche Kernkombinationen von Heilpflanzen, extrahiert mittels entropiebasierter hierarchischer Clusterung. Mögliche Kernkombinationen von Heilpflanzen wurden durch eine entropiebasierte hierarchische Clusteranalyse aus standardisierten Verschreibungsdaten identifiziert. Die extrahierten Kombinationen stellen häufig zusammen auftretende pflanzliche Muster dar, die vom Clusteralgorithmus generiert wurden, und werden als Kandidaten für Verträglichkeitsbeziehungen und nicht als validierte therapeutische Formeln präsentiert. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 5: Vier neuartige, kandidatenbasierte Formeln, die durch eine entropiebasierte Clusteranalyse generiert wurden. Die Formeln wurden durch Integration potenzieller Kern-Herb-Kombinationen erstellt, die mittels entropiebasierter hierarchischer Clusteranalyse identifiziert wurden. Diese Formeln stellen rechnerisch abgeleitete Verschreibungsmuster dar, die mögliche therapeutische Prinzipien widerspiegeln, und bedürfen weiterer klinischer und experimenteller Validierung. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Zusatzdatei 1: Rohdaten. Die anonymisierten Daten, die zur Reproduktion der Datenmining-Analysen erforderlich sind, einschließlich standardisierter Verschreibungsunterlagen, Informationen zur Kräuterhäufigkeit, Eingabedaten für Assoziationsregeln sowie Datensätze für die Clusteranalyse.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
IPF ist eine chronische, progrediente fibrotische Lungenerkrankung und eine therapieresistente Erkrankung des Atmungssystems. Sie wird hauptsächlich durch eine abnormale Lungenstruktur und Ablagerung der extrazellulären Matrix in den Lungen verursacht19. Patienten mit IPF weisen häufig typische Merkmale wie chronische Entzündungen, verminderte Lungenfunktion und Lungenfibrose auf20. Mithilfe von Datenmining-Methoden analysierte diese Studie die Verschreibungsmuster von Dr. Xu und identifizierte häufig verwendete Kräuter, zentrale Kräuterkombinationen sowie potenzielle Kandidatformulierungen für AE-IPF.
Es sollte betont werden, dass die in dieser Studie analysierten 84 Verschreibungen reale klinische Verordnungsdaten darstellen und nicht als Nachweis für die Wirksamkeit einer Behandlung gelten. Der Wert dieser Verschreibungen liegt darin, wiederholte Muster klinischer Entscheidungsfindung eines erfahrenen Praktikers während des Managements von AE-IPF widerzuspiegeln. Die extrahierten Kräuterkombinationen sollten daher als mögliche Verordnungsmerkmale und Forschungshypothesen verstanden werden und nicht als validierte therapeutische Regime.
In der vorliegenden Studie wurden die Support- und Konfidenzschwellenwerte basierend auf methodischen Überlegungen sowie den Eigenschaften des Verschreibungsdatensatzes vorab festgelegt. Da die Analyse 84 klinische Verschreibungen mit mehreren Kräutern umfasste, wurde ein Support-Schwellenwert von 50 gewählt, um sicherzustellen, dass die extrahierten Kombinationen hochgradig wiederkehrende Kompatibilitätsmuster und nicht nur gelegentliche gemeinsame Auftreten widerspiegeln. Ein Konfidenzschwellenwert von 0,8 wurde festgelegt, um verlässliche Assoziationen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des gemeinsamen Vorkommens von Kräutern zu identifizieren. Die Konfidenz allein kann jedoch nicht bestimmen, ob eine Assoziation tatsächlich aussagekräftig ist, da sie durch die Gesamthäufigkeit des nachfolgenden Krauts beeinflusst werden kann. Daher wurden Lift-Werte herangezogen, um zu bewerten, ob das beobachtete gemeinsame Auftreten die zufällig erwartete Wahrscheinlichkeit übersteigt. Die Kombination aus Support, Konfidenz und Lift ermöglichte eine umfassendere Bewertung der Assoziationsstärke und verbesserte die Interpretierbarkeit und Reproduzierbarkeit der identifizierten Verschreibungsmuster. Obwohl unterschiedliche Schwellenwertfestlegungen die Anzahl der extrahierten Regeln beeinflussen können, erlaubten diese Kriterien die Identifizierung klinisch sinnvoller und reproduzierbarer Kernkombinationen. Zukünftige Studien mit größeren Datensätzen könnten die Parameteroptimierung mittels Sensitivitätsanalysen weiter untersuchen.
Bei praktischen Anwendungen des Datenminings von Verschreibungen sollten ebenfalls mehrere analytische Herausforderungen berücksichtigt werden. Die Auswahl von Parametern, wie Unterstützung, Konfidenz und Lift-Schwellenwerte bei der Assoziationsregelanalyse, kann die Anzahl und Stärke der extrahierten Regeln beeinflussen. Übermäßig strenge Schwellenwerte könnten klinisch bedeutsame, aber seltener vorkommende Kombinationen ausschließen, während zu großzügige Schwellenwerte instabile oder irreführende Assoziationen erzeugen können. Diese Probleme können erkannt werden, indem die Konsistenz der extrahierten Muster unter verschiedenen Parameterkonfigurationen bewertet wird, und durch Sensitivitätsanalysen adressiert werden. Zudem können Datenqualität und Vorverarbeitungsverfahren – einschließlich unvollständiger Verschreibungsdaten, inkonsistenter Bezeichnungen von Heilpflanzen sowie Unterschiede in den Verarbeitungsmethoden – die Zuverlässigkeit der Analyse beeinträchtigen. In der vorliegenden Studie wurden diese potenziellen Quellen von Verzerrungen durch standardisierte Nomenklatur der Heilpflanzen, Zusammenführung synonymer Arzneistoffe, unabhängige Datenüberprüfung durch zwei Forscher sowie Abgleich mit den ursprünglichen medizinischen Unterlagen minimiert. Zukünftige multizentrische Datensätze mit standardisierten Erhebungsprotokollen könnten die Robustheit und Reproduzierbarkeit von Analysen zu Verschreibungsmustern weiter verbessern.
Die 22 am häufigsten verwendeten Kräuter wurden mehr als 50-mal identifiziert, was auf konzentrierte therapeutische Muster hinweist. Die meisten Kräuter wie Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Forsythia suspensa und Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae sind kalt oder kühl, was mit dem vorherrschenden Phlegma-Wärme-Muster und der ebenfalls in autoritativen Artikeln diskutierten Überschusswärme im Zusammenhang mit AE-IPF21,22,23,24,25 übereinstimmt. Diese Aussage wird durch die umfangreiche klinische TCM-Literatur weiter gestützt, die besagt, dass sich AE-IPF typischerweise als Wärmestauung und Phlegma-Verlegung manifestiert, die die Lunge blockieren und zu beeinträchtigten Lungen-Qi-Dynamiken führen.
Die primären Geschmacksrichtungen der Kräuter – bitter, süß und scharf – erfüllen jeweils die Funktion, Hitze zu klären, Schleim aufzulösen, die Milz zu stärken und das Lungen-Qi in Bewegung zu bringen26,27,28. Diese Funktionen repräsentieren einige der pathologischen Prozesse, die bei der entzündlichen Atemwegsreaktion, der übermäßigen Schleimproduktion und der oxidativen Stressreaktion bei akut verschlechterter idiopathischer Lungenfibrose (AE-IPF) beobachtet werden.
Die Assoziationsregel-basierte Clusterung identifizierte Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Cortex Mori, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, Flos Lonicerae Japonicae, Forsythia suspensa und Semen Coicis als Hauptcluster von Heilpflanzen. Dieses Pflanzencluster weist auf das therapeutische Prinzip der Hitzeausscheidung, Phlegmaverflüssigung, Staseauflösung und Entgiftung hin, was mit Erkenntnissen aus anderen datengetriebenen Studien zu entzündlichen Lungenerkrankungen übereinstimmt25,26,27,28,29.
Moderne pharmakologische Befunde stützen die therapeutische Logik der Kräuter. Baicalin, gewonnen aus Radix Scutellariae, hat sich als wirksam sowohl gegen bakterielle Infektionen als auch entzündliche Prozesse erwiesen30,31,32. In experimentellen Modellen der Lungenfibrose verringerte die Behandlung mit Baicalin die Kollagenablagerung und hemmte die Aktivierung von Fibroblasten, was auf einen möglichen Beitrag zur Regulation der Fibrose hindeutet33. Das in Flos Lonicerae Japonicae enthaltene Chlorogensäure kann Staphylococcus aureus sowie verschiedene Atemwegsviren hemmen34. Salvia miltiorrhiza weist beispielsweise breitbandige antibakterielle und antifibrotische Wirkungen auf35. Verbindungen wie Morin und Cudraflavon B in Cortex Mori konnten entzündliche Reaktionen von Makrophagen reduzieren und gleichzeitig die Expression von COX-2 unterdrücken36; zudem können alkoholische Extrakte von Cortex Mori die durch Histamin und Leukotriene induzierte Bronchospastik verbessern37. Alkaloide aus Bulbus Fritillariae Thunbergii, wie Peimin und Peiminin, unterstützen die Bronchodilatation über Ca2+-abhängige K+-Kanäle38, während Isopeimin die Aktivität von NF-κB hemmt und entzündliche Reaktionen abschwächt39. Zusammen liefern diese pharmakologischen Ergebnisse einen vorläufigen biologischen Beleg für die in dieser Studie identifizierten Kernkombinationen. Neuere experimentelle Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass chinesische Kräuterextrakte die Lungenfibrose durch Regulation entzündlicher Reaktionen, oxidativen Stresses, des epithelial-mesenchymalen Übergangs (EMT) und der Fibroblastenaktivierung abschwächen können. So wurde beispielsweise berichtet, dass aus Astragalus membranaceus und Salvia miltiorrhiza gewonnene Substanzen die Aktivierung von Myofibroblasten und die Ablagerung der extrazellulären Matrix über die Modulation der TGF-β/Smad- und NF-κB-Signalwege in zellulären und tierexperimentellen Modellen der Lungenfibrose hemmen2. Diese Befunde erhöhen die biologische Plausibilität der multizieltrichtigen therapeutischen Eigenschaften der in unserer Analyse identifizierten Kräuterkombinationen. Die meisten verfügbaren Daten stammen jedoch von isolierten Wirkstoffen oder einzelnen Kräutern, und es bleibt unklar, ob die identifizierten mehrkomponentigen Kräuterkombinationen bei AE-IPF synergistische Effekte entfalten. Zukünftige Studien sollten Validierungsansätze in vitro und in vivo einbeziehen, darunter Zellmodell der Fibrose, Tiermodelle der Lungenfibrose, Profilierung entzündlicher Zytokine, transkriptomische Analysen und pharmakokinetische Bewertungen, um die biologische Aktivität und molekularen Wirkmechanismen der Kandidatenformulierungen zu bestätigen. Frühere experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass mehrkomponentige chinesische Kräuterformulierungen fibroseassoziierte Signalwege – darunter die TGF-β/Smad-Signalübertragung, Reaktionen auf oxidativen Stress, die Polarisation von Makrophagen und die Remodellierung der extrazellulären Matrix – in Bleomycin-induzierten Modellen der Lungenfibrose regulieren können, was auf mögliche Wirkmechanismen hindeutet, die für die in dieser Studie identifizierten Kandidatenformulierungen einer weiteren Validierung bedürfen40.
Die entropiebasierte Clusteranalyse identifizierte vier Kandidatenformeln, die komplementäre therapeutische Wirkungen kombinieren, darunter Hitze klärende, Schleim auflösende, Milz stärkende und Toxine eliminierende Eigenschaften. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Netzwerkpharmakologie-Studien überein, die gezeigt haben, dass pflanzliche Mehrkomponentenpräparate synergistische Effekte über Wechselwirkungen mit mehreren Wirkstoffen und Zielstrukturen entfalten können, wodurch oxidativer Stress, Fibroblastenproliferation, Immunregulation und andere für die pulmonale Fibrose relevante Signalwege moduliert werden29,30,31,32,33,34.
Die bestehende Literatur bestätigt eine teilweise Übereinstimmung zwischen unseren Ergebnissen und früheren Datenmining-Studien, die in anderen TCM-Ansätzen durchgeführt wurden11. Frühere Analysen von IPF-bezogenen Rezepturen aus verschiedenen Institutionen berichteten ebenfalls über die häufige Anwendung von hitzelösenden, phlegmatisch auflösenden und blutaktivierenden Kräutern, was auf gemeinsame therapeutische Prinzipien über verschiedene klinische Anwender hinweg hindeutet11. Einige in der vorliegenden Studie identifizierte Rezepturmerkmale, einschließlich der spezifischen Kombination von Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Cortex Mori und Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, könnten jedoch die individuelle klinische Erfahrung und Differenzierungsstrategie von Professor Xu widerspiegeln23. Obwohl mehrere zentrale Kräuter wie Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii und Pinellia ternata mit klassischen TCM-Prinzipien der Hitzeentziehung und Phlegmauflösung übereinstimmen, liegt die Neuheit dieser Studie nicht in der Identifizierung völlig neuer therapeutischer Konzepte. Vielmehr besteht ihr Beitrag in der systematischen Quantifizierung der Rezepturhäufigkeit, der Verträglichkeitsbeziehungen sowie der möglichen Formelentwicklung innerhalb eines spezifischen, auf Experten basierenden klinischen Datensatzes. Vergleichende Studien unter Einbeziehung mehrerer Experten und Zentren sind erforderlich, um universell anwendbare Rezepturprinzipien von anwenderspezifischen Präferenzen zu unterscheiden und die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse weiter zu bewerten.
Mehrere Einschränkungen dieser Studie sollten anerkannt werden. Erstens könnte das retrospektive, single-center-Design, das auf den klinischen Aufzeichnungen eines einzelnen Praktikers basiert, zu einer Selektionsbias, einer regionalen Praxisbias sowie zu praxisbezogenen Verschreibungsvorlieben dieses Praktikers führen. Folglich sollten die identifizierten Verschreibungsmuster als klinische Erfahrung eines einzelnen Experten und nicht als universelle TCM-Behandlungsregeln für AE-IPF interpretiert werden; zur externen Validierung sind multizentrische Datensätze mit mehreren TCM-Praktikern erforderlich. Außerdem schließt das Fehlen einer Kontrollgruppe sowie von longitudinalen klinischen Outcome-Daten jede Beurteilung des Zusammenhangs zwischen den identifizierten Verschreibungsmustern und der therapeutischen Wirksamkeit aus. Zukünftige multizentrische Validierungskohorten mit verschiedenen Krankenhäusern und Ärzten sind notwendig, um die Reproduzierbarkeit und Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse zu bewerten. Zweitens bleibt, obwohl eine interne Validierung durch Konsistenzanalyse und pharmakologische Interpretation erfolgte, eine externe Validierung anhand unabhängiger Verschreibungsdatensätze erforderlich. Drittens müssen die biologischen Wirkungen der vorgeschlagenen Rezepturen in experimentellen Modellen durch mechanistische Studien überprüft werden. Die vorgeschlagenen Wirkmechanismen sind noch unvollständig verstanden und erfordern weitere empirische Belege aus In-vitro- und In-vivo-Experimenten sowie aus pharmakologischen Untersuchungen. Darüber hinaus sind aufgrund der mehrkomponentigen und mehrzielgerichteten Natur der TCM-Rezepturen weitere Analysen – einschließlich molekularem Docking, Netzwerkpharmakologie, Serum-Pharmakochemie und Metabolomik – erforderlich, um die wirksamen Inhaltsstoffe und ihre Wirkmechanismen aufzuklären und somit zu klären, ob und wie diese Rezepturen therapeutische Vorteile bei AE-IPF bieten könnten.
Zusammenfassend charakterisierte dieser Data-Mining-Ansatz effektiv die Verschreibungsmuster, zentralen Kräuterkombinationen und Kandidatenformulierungen innerhalb dieses klinischen Datensatzes eines einzelnen Experten und lieferte strukturierte Erkenntnisse, die zukünftige Untersuchungen zur klinischen Relevanz und biologischen Wirkmechanismen dieser Kombinationen leiten könnten.
In dieser Studie wurden Data-Mining-Methoden angewandt, um die Verschreibungsmuster chinesischer Kräutermedizin für AE-IPF anhand von 84 Verschreibungen aus der klinischen Praxis von Professor Xu Zhiying zu charakterisieren. Die Analyse identifizierte 22 hochfrequente Kräuter (Häufigkeit ≥50), wobei Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii und Pinellia ternata die auffälligsten waren, und zeigte einen therapeutischen Schwerpunkt auf Wärme klärenden, Schleim auflösenden, Toxine beseitigenden und die Milz stützenden Wirkungen. Mittels Assoziationsregel-Mining wurden darüber hinaus 11 Kern-Kräuterkombinationen mit einer Unterstützung von ≥50, einer Konfidenz von ≥0,8 und einem Lift >1 identifiziert, während eine auf Entropie basierende hierarchische Clusterung vier Kandidatenformeln erzeugte, die diese komplementären therapeutischen Prinzipien integrieren. Die Ergebnisse werden weitgehend durch dokumentierte pharmakologische Wirkungen der Bestandteile der Kräuter gestützt, einschließlich antiinflammatorischer, antifibrotischer und immunmodulierender Effekte. Es müssen jedoch mehrere Limitationen anerkannt werden: Der Einzelzentren- und Einzelpraktiker-Design schränkt die Verallgemeinerbarkeit ein; das Fehlen klinischer Outcome-Daten verhindert eine Beurteilung der Wirksamkeit; und die Kandidatenformeln bedürfen einer Validierung durch experimentelle und klinische Studien. Zukünftige multizentrische Untersuchungen, an denen mehrere TCM-Praktiker beteiligt sind, sowie prospektive Kohortenstudien sind erforderlich, um die Reproduzierbarkeit, klinische Relevanz und therapeutische Bedeutung dieser Verschreibungsmuster zu bestätigen. Trotz dieser Limitationen liefert diese Studie einen systematischen, datenbasierten Rahmen zur Charakterisierung von Experten-Erfahrungen in der Verschreibung und kann als Grundlage für zukünftige mechanistische und translationsorientierte Forschung im Bereich der TCM-basierten Behandlung von AE-IPF dienen.
Offenlegungen
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Danksagungen
Diese Studie erhielt Fördermittel vom Forschungsprojekt zum Medikationsmuster der gestuften Behandlung idiopathischer pulmonaler interstitieller Fibrose durch Professor Xu Zhiying, basierend auf Datenmining-Methoden (Projektnummer 2020ZB094).
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| System für elektronische Patientenakten | Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine | N/V | Krankenhaus-Informationssystem; Internationale klinische Datenbank |
| IBM SPSS Modeler | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 18.0 | IBM SPSS Modeler 18.0 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation, USA | Microsoft Office 2019 | Microsoft Office-Paket |
| Plattform für die Überlieferung und Berechnung traditioneller chinesischer Medizin | China Academy of Chinese Medical Sciences | Version 3.5 | Kommerzielle Softwareplattform |
| Plattform für die Überlieferung und Berechnung traditioneller chinesischer Medizin | China Academy of Chinese Medical Sciences | Version 2.5 | Kommerzielle Softwareplattform |
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