Forschungsartikel

Ein webbasiertes dynamisches Nomogramm zur Vorhersage der refraktären Mycoplasma pneumoniae-Pneumonie bei Kindern

DOI:

10.3791/71588

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31. Juli 2026

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1Department of Pediatrics, Jinhua Women's and Children's Hospital, 2Department of Orthopedics, Jinhua Municipal Central Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Die vorliegende Studie bewertete umfassend klinische Manifestationen, Laborindizes und bildgebende Merkmale bei Kindern mit MPP, um unabhängige Risikofaktoren für RMPP zu identifizieren und ein Online-dynamisches Nomogramm für die frühe Vorhersage zu etablieren.

Zusammenfassung

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Refraktäre Mycoplasma pneumoniae-Pneumonie (RMPP) bei Kindern ist mit stärkeren Entzündungsreaktionen, komplexerem Management und einem höheren Risiko für pulmonale Komplikationen verbunden. Die frühzeitige Erkennung von Hochrisikokindern kann eine rechtzeitige Anpassung der Behandlung unterstützen. Diese retrospektive Studie umfasste 500 hospitalisierte Kinder mit Mycoplasma pneumoniae-Pneumonie von November 2022 bis November 2023. Die Kohorte wurde zufällig in einen Trainingssatz (n = 375) und einen Validierungssatz (n = 125) unterteilt. Univariable und multivariable logistische Regressionsanalysen identifizierten sechs unabhängige Prädiktoren des RMPP: Fieberdauer vor der Aufnahme, Spitzenkörpertemperatur, Laktatdehydrogenasewert, Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie. Ein webbasiertes dynamisches Nomogramm wurde mit diesen Variablen konstruiert. Das Modell zeigte eine gute Unterscheidung, mit einer Fläche unter der Empfänger-Funktionscharakteristikkurve/C-Index von 0,840 (95 % KI, 0,785–0,892) im Trainingssatz und 0,831 (95 % KI, 0,743–0,906) im Validierungsset. Kalibrierungskurven zeigten eine gute Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und beobachteten Risiken, und die Analyse der Entscheidungskurve deutete auf klinischen Nettonutzen bei den meisten Schwellenwahrscheinlichkeiten hin. Kinder mit langanhaltendem Fieber, hoher Spitzentemperatur, erhöhter Laktatdehydrogenase, Hypoxämie und CT-Hinweisen auf Lungenkonsolidierung oder Sputumstopfen/Pleuraerguss sollten als erhöhtes Risiko für RMPP betrachtet werden und möglicherweise eine genauere Überwachung sowie rechtzeitige Anpassung der Behandlung benötigen.

Einleitung

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Mycoplasma pneumoniae (MP) ist ein Haupterreger der gemeinschaftlich erworbenen Pneumonie bei Kindern, insbesondere bei Vorschul- und Schulaltersgruppen1. Mycoplasma pneumoniae pneumonie (MPP) macht einen beträchtlichen Anteil der pädiatrischen Pneumonie aus, und ihre Häufigkeit ist in den letzten Jahren gestiegen2. Die meisten Kinder haben nach angemessener Behandlung einen günstigen Verlauf; Einige entwickeln jedoch nach mindestens 7 Tagen Standard-Makrolidtherapie anhaltendes Fieber, sich verschlechternde Atemwegssymptome oder fortschreitende radiologische Auffälligkeiten, ein Phänomen, das möglicherweise auf Makrolidresistenz und/oder verzögerte Behandlung zurückzuführen ist. Diese Erkrankung wird allgemein als refraktäre Mycoplasma pneumoniae-Pneumonie (RMPP) definiert. RMPP ist mit einem schnelleren Fortschreiten, komplexerer Behandlung und einem höheren Risiko für pulmonale und extrapulmonale Komplikationen verbunden, was die frühzeitige Risikoerkennung klinisch wichtig macht.

Mehrere klinische, laborbezogene und bildgebende Indikatoren wurden mit RMPP in Verbindung gebracht. Berichtete Prädiktoren sind Laktatdehydrogenase (LDH), D-Dimer, Interleukin (IL)-6, IL-10, Pleuraerguss, Schleimverstopfung, pulmonale Konsolidierung, anhaltendes Fieber, hohe Spitzentemperatur, höheres Alter und Hypoxämie 3,4,5,6,7,8,9 . Diese Variablen spiegeln verschiedene Aspekte der Krankheitsaktivität wider, darunter Entzündungsreaktion, Gewebeschädigung, Gerinnungsaktivierung, Atemwegsverschluss und gestörte Sauerstoffversorgung. RMPP wird jedoch in der Regel von mehreren interagierenden Faktoren angetrieben, und die Bewertung durch eine einzelne Variable kann eine begrenzte, individuelle Risikoabschätzung ermöglichen.

Die aktuelle klinische Vorhersage basiert hauptsächlich auf ärztlichem Urteil, schwellwertbasierter Laborinterpretation, bildgebender Bewertung oder statischen Bewertungsmodellen. Das klinische Urteil ist flexibel, aber subjektiv, während die Schwellenwerte für einen einzelnen Indikator einfach sind, aber den kombinierten Effekt von klinischer Schwere und Entzündung und radiographischem Fortschreiten übersehen können. Ein Nomogramm integriert mehrere unabhängige Prädiktoren in eine individualisierte Wahrscheinlichkeitsschätzung und bietet eine intuitivere Risikobewertung als isolierte Variablen. Ein webbasiertes dynamisches Nomogramm ermöglicht zudem die direkte Eingabe von Patientendaten und eine schnelle Berechnung am Bett, was eine frühzeitige Überwachung und Anpassung der Behandlung unterstützen kann.

Vorhersagemodelle bleiben Entscheidungsunterstützungsinstrumente und können klinisches Urteilsvermögen nicht ersetzen. Ihre Leistung hängt von der Datenqualität, Variablendefinitionen und der Validierung in unabhängigen Populationen ab. Bestehende Nomogramm-basierte Studien für RMPP wurdenberichtet: 6,7; extern validierte dynamische Werkzeuge und systematische Vergleiche zwischen Modellen sind jedoch weiterhin erforderlich. Das webbasierte Nomogramm, das in dieser Studie entwickelt wurde, ist für den Einsatz in pädiatrischen Abteilungen und Notfalleinrichtungen gedacht, wo routinemäßig CT-CT, LDH-Messung und Überwachung der Sauerstoffsättigung verfügbar sind. Kliniker sollten Vorhersagen mit Vorsicht interpretieren, wenn sie auf Populationen mit deutlich unterschiedlichen epidemiologischen Profilen, Gesundheitseinrichtungen mit begrenzten bildgebenden Ressourcen oder Patienten, die vor der Aufnahme Kortikosteroide oder Zweitlinienantibiotika erhalten, angewendet werden, welche Entzündungsmarker verändern können.

Protokoll

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Diese Studie wurde vom Ethikausschuss des Jinhua Frauen- und Kinderkrankenhauses genehmigt (Nr. 2024KY099). Eine informierte Zustimmung wurde von den gesetzlichen Vormündern der Kinder eingeholt.

Patientendaten

Diese retrospektive Studie umfasste Kinder mit Mycoplasma pneumoniae-Pneumonie (MPP), die von November 2022 bis November 2023 im Kinderkrankenhaus des Jinhua Women and Children's Hospital hospitalisiert wurden. MPP wurde anhand von Atemwegssymptomen, Bildgebenden aus dem Brustkorb und positiven Mycoplasma-Pneumoniae-DNA - oder RNA-Tests diagnostiziert. Allgemeines MPP (GMPP) bezeichnet Kinder, die auf die Standard-Makrolidtherapie angemessen angesprochen haben, während RMPP als anhaltendes Fieber, verschärfte Symptome oder fortschreitende bildgebende Anomalien nach mindestens 7 Tagen Standard-Makrolidtherapiedefiniert wurde. Die Einschlusskriterien waren Alter <14 Jahre, bestätigte Mycoplasma-Pneumonie-Infektion , Atemwegssymptome und bildgebende Befunde, die mit einer Lungenentzündung übereinstimmen. Die Ausschlusskriterien waren gemischte Infektion innerhalb von 10 Tagen nach Krankheitsbeginn, Leukämie, chronische Lungenerkrankung, Immundefizienz, vorherige immunsuppressive Therapie, Aufnahme während der Genesungsphase oder unvollständige Unterlagen. Die Standardtherapie verweist auf Azithromycin 10 mg/kg einmal täglich, oral oder intravenös, mit einer maximalen Dosis von 500 mg/Tag. Kinder, die die RMPP-Kriterien nicht erfüllten, wurden als allgemeine MPP (GMPP) klassifiziert. Insgesamt wurden 500 berechtigte Kinder zufällig in eine Trainingskohorte (n = 375) und eine Validierungskohorte (n = 125) unter Verwendung der R-Softwareversion 4.1.2 (Funktion: Sample(), set.seed = 42) eingeteilt. Die Validierungskohorte war ausschließlich für die externe Modellbewertung reserviert und wurde in keinem Schritt der Modellkonstruktion verwendet. Elektronische Patientenaktendaten wurden mithilfe einer standardisierten Extraktionsvorlage extrahiert, die a priori entwickelt wurde. Die Datenfelder umfassten demografische Merkmale, klinische Präsentation, Laborwerte, bildgebende Ergebnisse und Behandlungsunterlagen. Zwei ausgebildete Forscher extrahierten die Daten unabhängig voneinander, und Unstimmigkeiten wurden durch Konsens gelöst. Die Befunde im Thorax-CT wurden von Radiologen bewertet, die auf klinische Gruppierungen und Laborergebnisse verblindet waren. Die Inter-Rater-Zuverlässigkeit für die CT-Bildinterpretation wurde mit der Cohen-Kappa-Statistik für binäre Bildbefunde bewertet (Sputumstopfen oder Pleuraerguss: ja/nein; Lungenkonsolidierung: ja/nein). Schließlich wurden 129 Kinder als RMPP und 371 als allgemeine MPP klassifiziert.

Variablen

Demographische, klinische, laborbezogene und bildgebende Variablen wurden aus elektronischen Krankenakten mittels eines vordefinierten Formulars extrahiert. Klinische Variablen umfassten Alter, Geschlecht, Fieberdauer vor der Aufnahme, maximale Körpertemperatur und Hypoxämie. Die Fieberdauer wurde als das Intervall vom Fieberbeginn bis zur Aufnahme definiert. Die maximale Körpertemperatur war die höchste gemessene Temperatur vor oder innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme. Hypoxämie wurde definiert als periphere arterielle Sauerstoffsättigung <92 % durch Raumluft oder den Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff. Laborvariablen umfassten WBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-dimer, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT und NE%. Nüchternde venöse Blutproben wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme entnommen, und die Probezeit in Bezug auf Fiebereinbruch und Antibiotikaeinleitung wurde, sofern verfügbar, erfasst. Mycoplasma pneumoniae DNA- oder RNA-Tests wurden zur ätiologischen Bestätigung eingesetzt. Der quantitative PCR-Test des Kehlenabstrichs auf Mycoplasma pneumoniae DNA oder RNA war positiv. Die quantitative DNA/RNA-Belastung wurde nicht einbezogen, da standardisierte Lastdaten für alle Patienten nicht verfügbar waren. Die innerhalb von 3 Tagen vor oder nach der Aufnahme durchgeführte CT des Brustkorbs wurde auf Sputumstopfen, Pleuraerguss und Lungenkonsolidierung überprüft. "Sputumstopfen oder Pleuraerguss" wurde als positiv vermerkt, wenn einer der Befunde vorlag. Die Lungenkonsolidierung wurde als segmentale oder lobale Parenchymalopazität im CT definiert. Ein CT-Scanner mit 256 Scheiben wurde verwendet. Die Kinder wurden in die Rückenposition gelegt, und eine axiale Niedrigdosis-Brustuntersuchung erfolgte mit einem Detektor angemessener Breite unter Atemanhalten oder während der Kinder schliefen. Die Scanabdeckung erstreckte sich vom Lungenapex bis zur Lungenbasis und umfasste das gesamte Lungenparenchym. Die Scan-Parameter wurden wie folgt eingestellt: Rohrspannung 100 kVp, Schnittdicke 5 mm, Rekonstruktions-Schnittdicke 1,25 mm, Matrix 512 × 512, Gantry-Rotationszeit 0,28 s, Rauschindex 12. Die Bilder wurden mit ASIR-V- und DLIR-Algorithmen rekonstruiert. Jede Gruppe enthielt rekonstruierte Bilder mit ASIR-V-Gewichten von 20 %, 50 % und 80 % sowie DLIR-L-, DLIR-M und DLIR-H-Bilder. Die aufgenommenen Bilddaten wurden in die Arbeitsstation importiert. Alle Bilder wurden von zwei Radiologen mit mehr als fünf Jahren klinischer Erfahrung unabhängig und doppelblind geprüft. Sie bewerteten das Vorhandensein abnormaler Lungensymptome und fassten die wichtigsten bildgebenden Merkmale zusammen. Bei Fällen mit widersprüchlichen Interpretationen wurde durch gegenseitige Diskussion ein Konsens erzielt.

Statistische Analyse

Statistische Analysen wurden mit der R-Software Version 4.1.2 durchgeführt. Kategoriale Variablen werden als n (%) dargestellt und mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem Fisher-Exakt-Test verglichen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilbereich) entsprechend der Verteilung angegeben. Die Normalität wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test bewertet. Normalverteilte Variablen wurden mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test verglichen, und nicht-normalverteilte Variablen mit dem Mann-Whitney-U-Test. Vor der Modellkonstruktion wurde die Basisvergleichbarkeit zwischen den Trainings- und Validierungskohorten mit χ2 - oder Mann-Whitney-U-Tests für alle Kandidatenprädiktoren bestätigt, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kohorten (alle P > 0,05) festgestellt wurden. In der Trainingskohorte wurden Variablen mit P < 0,05 in der univariaten logistischen Regression in die multivariable logistische Regression eingetragen. Die Multikollinearität wurde mit Varianzinflationsfaktoren (VIFs) bewertet, die mit dem "Car"-Paket berechnet wurden; alle ausgewählten Prädiktoren hatten VIF < 5, was auf keine signifikante Multikollinearität hinweist. Die Linearitätsannahme für LDH wurde mit logarithmischer Transformation und eingeschränkten kubischen Splines untersucht (unter Verwendung des "rms"-Pakets mit 3 Knoten im 10., 50. und 90. Perzentil); die lineare Form wurde beibehalten, wenn sich die Modellanpassung nicht verbesserte (Likelihood-Ratio-Test: P > 0,05 für den nichtlinearen Spline-Term, was die lineare Spezifikation unterstützt). Ein Nomogramm wurde aus dem endgültigen Multivariablenmodell mit dem "rms"-Paket (Version 6.3-0; Funktionen: lrm für logistische Regression, Predict für Wertvorhersage und Nomogramm für grafische Darstellung) erstellt. Die Diskriminierung wurde mittels Empfänger-Betriebscharakteristiekkurven, Fläche unter der Kurve und C-Index mit 95%-Konfidenzintervallen ("pROC"-Paket) bewertet. Die Kalibrierung wurde anhand von Kalibrierungskurven mit 1.000 Bootstrap-Neuproben bewertet. ("RMS"-Paket: Kalibrierungsfunktion). Der optimale Vorhersage-Cutoff wurde innerhalb jeder Kohorte unabhängig unter Verwendung des Youden-Index über das pROC-Paket bestimmt: 0,222 in der Trainingskohorte und 0,247 in der Validierungskohorte. Der trainingsbasierte Cutoff (0,222) wurde auch auf die Validierungskohorte angewandt, um die Leistungsvergleiche zwischen Kohorten zu vergleichen, was mit der Standardpraxis der internen Validierung übereinstimmt. Das 95%-Konfidenzintervall für die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit wurde beispielsweise mit modellbasierten Standardfehlern auf der Logit-Skala berechnet. Die Entscheidungskurvenanalyse wurde verwendet, um den Nettonutzen über Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg zu bewerten ("RMDA"-Paket: decision_curve und plot_decision_curve Funktionen). Ein zweiseitiges P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die vollständigen R-Skripte, einschließlich Datenvorverarbeitung, Modellaufbau, Validierung und Nomogrammgenerierung, sind auf Anfrage vom korrespondierenden Autor verfügbar.

Die fehlenden Daten waren minimal (alle Variablen <2 % fehlten) und wurden mit Medianimputation für kontinuierliche Variablen und Modeimputation für kategorische Variablen vor der Analyse behandelt. Alle kategorialen Prädiktoren wurden als binäre (0/1) Indikatorvariablen codiert. Kontinuierliche Prädiktoren (Fieberzeit, Spitzentemperatur, LDH) wurden in ihren ursprünglichen klinischen Einheiten ohne Kategorisierung beibehalten. Vor der Multivariablenmodellierung wurde keine Variablenauswahl basierend auf univariatem Screening durchgeführt; stattdessen wurden alle in der Literatur identifizierten klinisch relevanten Kandidaten berücksichtigt, und diejenigen mit P < 0,05 in der univariaten Analyse der Trainingskohorte wurden in das Multivariablenmodell weitergeleitet.

Implementierung von Webrechnern

Das webbasierte dynamische Nomogramm wurde mit dem "shiny"-Paket (Version 1.7.4) in R bereitgestellt. Die Benutzeroberfläche wurde mit shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout() und shiny::sliderInput() für kontinuierliche Variablen (Fieberzeit, Spitzentemperatur, LDH) und shiny::selectInput() für binäre Variablen (Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung, Hypoxämie) aufgebaut). Die Serverlogik rief die predict()-Funktion aus dem angepassten lrm-Modell auf, um einzelne Risikoschätzungen zu berechnen, wobei die resultierenden Wahrscheinlichkeiten über renderPlot() und renderText() gerendert wurden. Die Anwendung wurde auf ShinyApps.io (https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/) gehostet.

Ergebnisse

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Die klinischen Daten wurden rückwirkend erhoben und gemäß den institutionellen Vertraulichkeitsanforderungen behandelt.

Studienpopulation

Insgesamt wurden 500 berechtigte Kinder einbezogen, darunter 272 Jungen und 228 Mädchen. Die Ausbildungskohorte umfasste 375 Kinder, von denen 286 GMPP (General MPP) und 89 RMPP hatten. Die Validierungskohorte umfasste 125 Kinder, von denen 85 GMPP und 40 RMPP hatten. Die Ausbildungs- und Validierungskohorten waren vergleichbar hinsichtlich Alter (Median 5,2 vs. 5,4 Jahre, P = 0,681), Geschlechterverteilung (männlich 54,1 % vs. 53,6 %, P = 0,924), RMPP-Anteil (23,7 % vs. 32,0 %, P = 0,078) sowie aller Basis-Variablen für klinische, laborbasierte und bildgebende Variablen (alle P > 0,05), was bestätigte, dass die zufällige Zuteilung ausgewogene Kohorten für Modellentwicklung und Validierung erreichte. In der Ausbildungskohorte waren Alter und Geschlecht zwischen den GMPP- und RMPP-Gruppen ähnlich. Im Vergleich zu Kindern mit GMPP hatten die mit RMPP eine längere Fieberdauer vor der Aufnahme, eine höhere Spitzentemperatur der Körper, höhere CRP-, D-Dimer-, LDH-, IL-6- und IL-8-Werte sowie höhere Häufigkeiten von Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie. Ähnliche Trends wurden in der Validierungskohorte beobachtet (Tabelle 1).

Auswahl der Ausstattung

In der Trainingskohorte identifizierte die univariate logistische Regression neun Variablen, die mit RMPP assoziiert sind: Fieberdauer vor der Aufnahme, Spitzenkörpertemperatur, CRP, D-Dimer, LDH, IL-6, Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie. Variablen ohne statistische Signifikanz wurden nicht in das Multivariablenmodell eingegeben. Vor der Multivariablenmodellierung wurde die Multikollinearität unter den neun Kandidatenprädiktoren mittels VIF bewertet (Ergänzende Tabelle 1); alle VIF-Werte lagen zwischen 1,12 und 3,87, deutlich unter dem konventionellen Schwellenwert von 10, was bestätigte, dass Multikollinearität kein Problem darstellte. Die multivariable logistische Regression zeigte, dass Fieberdauer vor der Aufnahme, Spitzenkörpertemperatur, LDH, Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie unabhängige Prädiktoren für RMPP blieben. CRP, D-Dimer und IL-6 waren nach der Anpassung nicht unabhängig voneinander mit RMPP assoziiert. Diese sechs Prädiktoren wurden verwendet, um das Nomogramm zu erstellen (Tabelle 2).

Linearitätsbeurteilung für LDH

Die Linearitätsannahme für LDH wurde mit eingeschränkten kubischen Splines mit 3 Knoten im 10., 50. und 90. Perzentil bewertet. Ein Likelihood-Ratio-Test, der das Spline-Modell mit dem linearen Modell vergleicht, zeigte keine signifikante Verbesserung des Fits (χ2 = 1,23, P = 0,540), was die Beibehaltung des linearen Terms unterstützt.

Entwicklung und Validierung des dynamischen Nomogramms

Ein Nomogramm wurde unter Verwendung der sechs unabhängigen Prädiktoren des Multivariablenmodells erstellt: Fieberdauer vor der Aufnahme, Spitzentemperatur des Körpers, LDH, Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie (Abbildung 1). Anschließend wurde ein webbasierter dynamischer Taschenrechner aus demselben Modell entwickelt. Bei einem Kind mit Fieberzeit von 4 Tagen, Spitzentemperatur von 40 °C, LDH von 415 U/L, Hypoxämie, Sputumstopfen oder Pleuraerguss und Lungenkonsolidierung lag das prognostizierte RMPP-Risiko bei 98,6 % (95 % KI, 92,9 %–99,7 %) (berechnet mit den angepassten logistischen Regressionskoeffizienten: logit(p) = −3,131 + 0,280 × Fieberdauer + 0,889 × Spitzentemperatur + 0,0105 × LDH + 1,305 × SP_or_PE + 1,962 × Konsolidierung + 1,952 × Hypoxämie; das 95%-KI wurde aus dem modellbasierten Standardfehler von abgeleitet; der 95%-KI wurde aus dem modellbasierten Standardfehler von abgeleitet den linearen Prädiktor auf der Logit-Skala und rück-transformiert auf die Wahrscheinlichkeitsskala mit der inversen Logitfunktion) (Abbildung 2).

Das Modell zeigte gute Unterscheidung. Der C-Index lag in der Trainingskohorte bei 0,840 (95 % KI, 0,785–0,892) und in der Validierungskohorte bei 0,831 (95 % KI, 0,743–0,906). Die ROC-Analyse zeigte konsistente Ergebnisse mit AUC-Werten von 0,840 bzw. 0,831 (Abbildung 3A,B). Der optimale Grenzwert für die Trainingskohorte wurde durch Youdens Index mit 0,222 bestimmt, mit einer Sensitivität von 78,7 % und einer Spezifität von 80,1 %. Für die Validierungskohorte lag der unabhängig berechnete optimale Cutoff bei 0,247, mit einer Sensitivität von 72,5 % und einer Spezifität von 82,4 %. Als der trainingsbasierte Cutoff (0,222) auf die Validierungskohorte angewandt wurde, lag die Sensitivität bei 75,0 % und die Spezifität bei 76,5 %. Kalibrierungskurven basierend auf 1.000 Bootstrap-Resamples zeigten eine gute Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und beobachteten Risiken, mit mittleren absoluten Fehlern von 0,017 in der Trainingskohorte und 0,028 in der Validierungskohorte (Abbildung 3C,D). Die Entscheidungskurvenanalyse zeigte, dass das Nomogramm über die meisten Schwellenwahrscheinlichkeiten, insbesondere zwischen 0,05 und 0,90, einen höheren Nettonutzen bot als die Treat-All- oder Treat-Non-Strategien (Abbildung 4).

Zuverlässigkeit der CT-Bildaufnahme zwischen Ratern

Die Inter-Rater-Zuverlässigkeit für die CT-Bildinterpretation zwischen den beiden Radiologen wurde mit Cohens Kappa bewertet. Die Übereinstimmung war erheblich für Sputumstopfen oder Pleuraerguss (κ = 0,82, 95%-KI: 0,74–0,90) und Lungenkonsolidierung (κ = 0,79, 95%-KI: 0,69–0,89), was die Zuverlässigkeit bildgebender Prädiktoren unterstützte.

DATENVERFÜGBARKEIT:

Die in der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind bei https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/ verfügbar. Die demographischen, klinischen, laborbezogenen und bildgebenden Eigenschaften der in den randomisierten Validierungs- und Trainingskohorten enthaltenen Patienten werden in der ergänzenden Tabelle 2 bzw . in der ergänzenden Tabelle 3 dargestellt.

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Abbildung 1: Nomogramm in der Trainingskohorte unter Einbeziehung der sechs Parameter etabliert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2: Online-dynamisches Nomogramm zur RMPP-Diagnose. (A) Numerische Zusammenfassung der Vorhersage. (B) Modelldetails der Vorhersage. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: Bewertung der Validität und Zuverlässigkeit des Nomogramms. Die ROC-Kurven der Trainingskohorte (A) und der Validierungskohorte (B); die Kalibrierungskurven der Trainingskohorte (C) und der Validierungskohorte (D). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 4: Die DCA-Kurven der Ausbildungskohorte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

VariablenGesamt(n=500)TrainingskohorteP-WertValidierungskohorteP-Wert
GMPP(n=286)RMPP(n=89)GMPP(n=85)RMPP(n=40)
Alter, Jahre4.00 (3.00, 7.00)4.00(3.00,7.00)4.00(3.00,6.00)0.7174.00 (3.00, 7.00)4.00 (2.00, 5.50)0.521
Geschlecht272（54.4%）0.2860.908
Weiblich133（46.50%）35(39.30%)40 (47.1)20 (50.0)
Männlich153（53.50%）54(60.70%)45 (52.9)20 (50.0)
TD, Tage3.00 (2.00, 5.00)3.00(2.00,4.00)4.00(3.00,6.00)<0,0013.00 (2.00, 4.00)5.00 (3.00, 7.00)0.001
T, °C39.20 (38.90, 39.60)39.10(38.90,39.50)39.40(39.00,39.90)0.00139.00 (38.80, 39.50)39.45 (39.00, 40.00)0.019
WBC, 109/L8.43 (6.49, 11.16)8.48 (6.53, 11.24)8.98 (6.79, 11.76)0.5848.57 (6.66, 11.03)7.31 (5.19, 9.87)0.082
NE, %63.35 (54.25, 71.03)63.05 (53.52, 70.70)65.60 (58.30, 72.90)0.09162.70 (55.80, 70.70)61.35 (55.20, 68.47)0.699
HB, g/L63.35 (54.25, 71.03)124.00 (117.00, 131.00)125.00 (119.00, 130.00)0.289122,82±9,76125,47±7,970.137
PLT, 109/L269.50 (224.75, 318.00)269.00 (224.00, 319.00)264.00 (219.00, 310.00)0.47275.00 (236.00, 312.00)271.50 (229.75, 303.50)0.765
CRP, mg/L7.03 (1.91, 22.01)5.85 (1.70, 14.94)20.98 (5.24, 31.74)<0,0015.02 (1.47, 16.94)20.23 (4.53, 38.40)0.002
D-Dimer, ug/L480.00 (390.00, 610.00)460.00 (380.00, 577.50)580.00 (440.00, 760.00)<0,001490.00 (420.00, 610.00)585.00 (397.50, 702.50)0.342
ALB, G/L42,75±2,9642,8±2,8442,51±2,920.39342,59±2,9643.30±3.830.256
ALT, U/L15.00 (12.00, 19.00)14.00 (12.00, 19.00)15.00 (11.00, 18.00)0.48815.00 (13.00, 21.00)14.50 (12.00, 21.00)0.472
LDH, U/L280.00 (247.00, 330.25)273.50 (242.00, 311.00)316.00 (265.00, 518.00)<0,001283.00 (242.00, 328.00)303.50 (248.50, 530.50)0.034
CK-MB, U/L78.00 (56.75, 107.00)77.00 (57.00, 104.00)79.00 (57.00, 109.00)0.77385.00 (55.00, 112.00)76.00 (55.00, 96.75)0.518
PCT, ng/mL0.08 (0.06, 0.15)0.08 (0.06, 0.16)0.10 (0.06, 0.16)0.2440.09 (0.07, 0.15)0.08 (0.05, 0.12)0.038
IL-6, pg/mL27.41 (13.87, 54.22)26.14 (13.78, 46.07)38.28 (17.25, 60.30)0.02225.96 (13.78, 50.61)32.41 (15.08, 71.21)0.403
IL-8, pg/mL23.59 (14.87, 48.67)21.25 (13.97, 43.65)28.74 (18.99, 49.04)0.01621.22 (15.00, 54.95)26.38 (13.82, 51.72)0.87
IL-10, pg/mL6.64 (4.38, 9.46)6.84 (4.43, 9.59)6.53 (4.87, 12.49)0.5736.38 (4.32, 8.95)6.85 (4.00, 8.70)0.956
IL-17, pg/mL10.94 (4.58, 25.24)10.85 (4.60, 25.28)14.45 (6.13, 30.01)0.1498.56 (3.94, 22.84)10.64 (3.90, 18.76)0.987
SP oder PE42（8.4%）<0,0010.002
JA13 (4.5%)15 (16.9%)4 (4.7%)10 (25.0%)
NEIN273 (95.5%)74 (83.1%)81 (95.3%)30 (75.0%)
Lungenkonsolidierung157（31.4%）<0,0010.035
JA74 (25.9%)47 (52.8%)19 (22.4%)17 (42.5%)
NEIN212 (74.1%)42 (47.2%)66 (77.6%)23 (57.5) %
Hypoxämie33（6.6%）<0,0010.006
JA7 (2.4%)13 (14.6%)4 (4.7%)9 (22.5%)
NEIN279 (97.6%)76 (85.4%)81 (95.3%)31 (77.5%)

Tabelle 1: Vergleich demographischer, klinischer und laborbezogener Daten zwischen GMPP- und RMPP-Patienten.

VariablenUnivariabelenanalyseMehrdimensionale Analyse
βODER95%-KIP-WertβODER95%-KIP-Wert
Alter, Jahre-0.0220.9790.891-1.0710.646
Geschlecht
Weiblich-0.2940.7460.456-1.2060.235
Männlich
Thermische Dauer, Tag0.2711.3111.183-1.462<0,0010.211.2341.087-1.403<0,001
T, °C0.7312.0781.410-3.162<0,0010.9062.4731.462-4.3170.001
WBC, 109/L-0.0090.9910.933-1.0490.766
NE, %0.0191.0190.998-1.0410.081
HB, g/L0.0171.0170.993-1.0430.177
PLT, 109/L-0.00111.000-1.0020.488
CRP, mg/L0.0231.0231.010-1.036<0,0010.0121.0120.997-1.0281.041
D-Dimer, ug/L0.0021.0021.001-1.003<0,001-0.0011.0011.000-1.0020.089
ALB, G/L-0.0370.9640.886-1.0480.393
ALT, U/L0.0041.0040.986-1.0200.606
LDH, U/L0.011.011.007-1.013<0,0010.0091.011.006-1.013<0,001
CK-MB, U/L-0.000410.996-1.0010.692
PLT, ng/mL0.0261.0270.929-1.1200.536
IL-6, pg/mL0.0121.0121.003-1.0210.0070.000410.989-1.0120.95
IL-8, pg/mL0.0071.0071.000-1.0150.1
IL-10, pg/mL0.011.010.987-1.0310.363
IL-17, pg/mL0.0071.0071.000-1.0180.126
SP oder PE
JA1.4494.2571.939-9.472<0,0011.2443.4691.284-9.5040.014
NEIN
Lungenkonsolidierung
JA1.1653.2061.961-5.270<0,0011.0292.7971.497-5.2710.001
NEIN
Hypoxämie
JA1.926.8182.696-18.702<0,0012.0347.6442.207-28.3640.002
NEIN

Tabelle 2: Logistische Regressionen der RMPP-Studie.

Ergänzende Tabelle 1: Varianzinflationsfaktoren für Kandidatenprädiktoren. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 2: Randomisierter Validierungsdatensatz zur Validierung unabhängiger Vorhersagemodelle. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 3: Randomisierter Trainingsdatensatz zur Entwicklung von Vorhersagemodellen. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

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RMPP ist mit anhaltender Entzündung, einer schlechten Reaktion auf die Standard-Makrolidtherapie und einem erhöhten Risiko für pulmonale und extrapulmonale Komplikationen verbunden. Die frühzeitige Erkennung von Hochrisikokindern ist daher wichtig für eine rechtzeitige Anpassung der Behandlung. In dieser Studie waren Fieberzeit vor der Aufnahme, Spitzenkörpertemperatur, LDH, Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie unabhängig voneinander mit RMPP assoziiert. Ein webbasiertes dynamisches Nomogramm basierend auf diesen Variablen zeigte stabile Diskriminierung, akzeptable Kalibrierung und klinischen Nettonutzen.

Fieberzeit und Spitzentemperatur blieben wichtige klinische Prädiktoren. Anhaltendes Fieber kann eine anhaltende Entzündungsaktivierung und eine unzureichende frühe Behandlungsreaktion11,12 widerspiegeln, während eine hohe Spitzentemperatur auf eine stärkere systemische Reaktion hinweist. Frühere Studien berichteten zudem über längere Fieberdauer und eine höhere Körpertemperatur bei Kindern mit RMPP 4,8,13. Diese Indikatoren sind bei der Aufnahme leicht zu erhalten und können helfen, Kinder zu erkennen, die eine genauere Beobachtung benötigen.

Entzündliche Verletzungen und Immunregulation sind zentral für das Fortschreiten des RMPP. Eine MP-Infektion kann das vaskuläre Endothel schädigen, das Gerinnungsgleichgewicht stören und die Freisetzung von Zytokinen fördern, was zu Veränderungen des D-Dimers und der Entzündungsmarker beiträgt14. Eine stärkere Lungenverletzung kann ebenfalls Cellschäden und LDH-Freisetzung erhöhen. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass CRP, LDH und IL-6 mit RMPP15 assoziiert sind. In dieser Kohorte waren CRP, D-Dimer, LDH und IL-6 in der univariaten Analyse signifikant, während nach der Anpassung nur LDH signifikant blieb. Dies deutet darauf hin, dass sich die Auswirkungen von CRP, D-Dimer und IL-6 teilweise mit Fieberstärke, Gewebeschädigung und bildgebendem Fortschreiten überschneiden können.

Bildgebende Ergebnisse und Sauerstoffzufuhr lieferten wichtige prädiktive Informationen. Frühere Studien haben gezeigt, dass Pleuraerguss, Atelectase, Sputumverstopfung und extensive Konsolidierung eng mit refraktären Erkrankungen 6,16,17,18 zusammenhängen. In der vorliegenden Studie blieben Sputumstopfen oder Pleuraerguss und Lungenkonsolidierung unabhängige Prädiktoren, was auf eine stärkere Atemwegsblockade, Parenchymalentzündung oder Pleurabeteiligung hinweist. Hypoxämie war auch unabhängig mit RMPP assoziiert, was mit Berichten über schwere oder fulminante MP-Pneumonie19,20 übereinstimmt. Sobald eine Beeinträchtigung des Gasaustauschs auftritt, kann die Wahrscheinlichkeit eines refraktären Verlaufs steigen.

Im Vergleich zu zuvor veröffentlichten RMPP-Vorhersagemodellen zeigt das vorliegende Nomogramm mehrere Unterscheidungsmerkmale. Liu et al.16 entwickelten ein lungenultraschallbasiertes Nomogramm (AUC 0.821), das Lungenultraschallwerte und IL-6 integriert, das eine strahlungsfreie Alternative bietet, aber spezialisierte Ausrüstung und Bedienerexpertise erfordert. Cheng et al. schlugen ein vereinfachtes klinisches Nomogramm (AUC 0,798) vor, das auf Fieberduration, LDH und D-Dimer basiert, das für Situationen ohne unmittelbaren Zugang zu Bildgebung13 entwickelt wurde. Shen et al. erstellten ein Modell (AUC 0.815), das klinische und entzündliche Marker7 integriert. Im Vergleich dazu integriert das aktuelle Modell leicht verfügbare klinische Daten (Fiebermerkmale), einen einzelnen biochemischen Marker (LDH) und CT-Befunde und erreicht eine vergleichbare oder leicht überlegene Diskriminierung (AUCs von 0,840 im Training und 0,831 in der Validierung). Das webbasierte dynamische Format verbessert die klinische Anwendbarkeit zusätzlich, indem es eine Echtzeit-Risikoberechnung ohne manuelle Bewertung ermöglicht. Obwohl jedes Modell sein eigenes klinisches Zielszenario und Ressourcenbedarf hat, könnte das vorliegende Werkzeug besonders gut für tertiäre pädiatrische Zentren geeignet sein, in denen routinemäßig CT-Bildgebung bei Kindern mit schwerem MPP durchgeführt wird.

Im Vergleich zu einzelnen Indikatoren oder erfahrungsbasiertem Urteil integriert das Nomogramm klinischen Verlauf, biochemische Verletzung, bildgebende Schwere und Sauerstoffzufuhr in eine individuelle Risikoschätzung. Im Vergleich zur statischen Bewertung ermöglicht das webbasierte Format die direkte Eingabe von Patientendaten und schnelle Berechnungen ohne manuelle Bewertung. Dies kann die Nutzbarkeit am Bett verbessern und die Variabilität in der Risikobewertung verringern. Das Modell soll klinisches Urteilsvermögen unterstützen und nicht ersetzen. Kinder mit einem hohen prognostizierten Risiko benötigen möglicherweise eine genauere Überwachung, wiederholte bildgebende Untersuchungen und rechtzeitige Behandlungsanpassungen gemäß den klinischen Leitlinien.

Die zuverlässige Nutzung dieses Werkzeugs hängt von mehreren wichtigen Schritten ab. RMPP sollte nur nach Bestätigung anhaltenden Fiebers, Symptomverschlimmerung oder radiographischer Progression nach mindestens 7 Tagen Standard-Makrolidtherapie klassifiziert werden. Labortests sollten zu einem vergleichbar frühen Zeitpunkt durchgeführt werden, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme. CT-Befunde sollten anhand vordefinierter Kriterien interpretiert werden, und unsichere Befunde sollten von erfahrenen Radiologen überprüft werden. Wenn LDH fehlt, die Sauerstoffsättigung durch die Sauerstofftherapie beeinträchtigt wird oder die bildgebende Interpretation unsicher ist, sollte das berechnete Risiko mit Vorsicht interpretiert und nach Datenbestätigung erneut bewertet werden.

Mehrere Einschränkungen sollten anerkannt werden. Dies war eine retrospektive, ein-zentrierte Studie mit nur interner Validierung; Externe Validierung in Multicenter-Kohorten ist erforderlich. Der Studienzeitraum umfasste ein Jahr, sodass saisonale Schwankungen in MP-Aktivität und Virulenz nicht vollständig bewertet werden konnten. Makrolidresistenztests, einschließlich der 23S-rRNA-Mutationsanalyse, waren routinemäßig nicht verfügbar, obwohl Makrolidresistenz und verzögerte Behandlung die Krankheitsschwere erhöhen und zur Refraktäritätbeitragen können 12. Quantitative MP-DNA- oder RNA-Last wurde nicht einbezogen, da standardisierte Load-Daten unvollständig waren. Darüber hinaus wurden Informationen darüber, ob Patienten Kortikosteroide oder Second-Line-Antibiotika (z. B. Fluorchinolone) erhalten haben, bevor sie die RMPP-Kriterien erfüllten, in unserer retrospektiven Kohorte nicht systematisch gesammelt; solche Behandlungen können Entzündungsmarker unterdrücken und potenziell die Zusammenhänge zwischen Prädiktoren und RMPP-Ergebnissen beeinflussen. Zukünftige Studien sollten das Modell prospektiv validieren, seine Auswirkungen auf klinische Entscheidungsfindung bewerten und seine Integration in elektronische Krankenaktensysteme zur automatisierten Risikoberechnung prüfen.

Fazit

Fieberzeit vor der Aufnahme, Spitzenkörpertemperatur, LDH, Sputumstopfen oder Pleuraerguss, Lungenkonsolidierung und Hypoxämie waren unabhängig voneinander mit RMPP bei Kindern mit MPP assoziiert. Das webbasierte dynamische Nomogramm, das aus diesen Variablen konstruiert wurde, zeigte eine gute prädiktive Leistung und kann bei der frühen Risikostratifizierung und klinischen Entscheidungsfindung helfen. Eine weitere externe Multicenter-Validierung ist erforderlich, bevor eine breitere Anwendung erfolgen kann.

Offenlegungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Autoren haben keine relevanten Interessenkonflikte, die sie über den Inhalt dieses Werks offenlegen müssen.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Studie wurde vom Public Welfare Technology Application Research Project der Stadt Jinhua (Nr. 2024-4-147) finanziert.

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