Risikovorhersage großer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse nach perkutaner koronarer Intervention mit entzündlichen Biomarkern

Zusammenfassung

Dieses Protokoll zielt darauf ab, ein multidimensionales Risikovorhersagemodell zu entwickeln und zu validieren, das neuartige entzündliche Biomarker integriert, um Patienten mit akutem koronarem Syndrom mit hohem Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse nach perkutaner koronarer Intervention zu identifizieren.

Zusammenfassung

Diese Studie zielte darauf ab, ein Risikoprognosemodell für einjährige schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei Patienten mit akutem koronarem Syndrom (ACS) zu erstellen und zu validieren, die sich einer perkutanen koronaren Intervention (PCI) unterziehen, wobei neuartige entzündliche Biomarker verwendet werden. Diese retrospektive Kohortenstudie mit einem Einzelzentrum umfasste zwischen Januar 2021 und Dezember 2023 1.337 Patienten mit ACS, die eine PCI erhielten. Sechs neuartige Entzündungsindexe (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) wurden aus prä-PCI-Bluttests abgeleitet. Nach einer zufälligen 7:3-Aufteilung in Trainingskohorten (n = 936) und Validierung (n = 401) identifizierten LASSO-Regressions- und mehrdimensionale Cox-Proportionalhazard-Modelle unabhängige Prädiktoren, und ein kombiniertes, biomarkerbasiertes Modell wurde erstellt. Alter, Diabetes, Killip-Klasse ≥ II, reduziertes LVEF, Multi-Gefäß-Erkrankungen, No-Reflow-Phänomen, NHR und SIRI wurden als unabhängige Prädiktoren identifiziert. Das kombinierte Modell erreichte einen AEC von 0,81 (95%-KI: 0,78–0,84), der nach der Optimismuskorrektur durch Bootstrapping stabil blieb. Diese Leistung war deutlich höher als die eines einzelnen Biomarkers (maximaler AUC: 0,71) und zeigte signifikante Verbesserungen bei NRI und IDI (alle P < 0,001). Die Risikostratifizierung zeigte einen klaren Gradienten der MACE-Inzidenz: 6,3 % (geringes Risiko), 15,1 % (mittleres Risiko) und 25,3 % (hohes Risiko), P. < 0,0001, mit konsistenter prädiktiver Leistung in allen evaluierten klinischen Untergruppen. Das neuartige, auf Entzündungsbiomarkern basierende Modell verbessert die Risikovorhersage allein anhand klinischer Variablen erheblich, bietet einen wertvollen Rahmen für die Risikostratifizierung und die Identifizierung von Patienten mit hohem Residualentzündungsrisiko, die eine engere klinische Überwachung benötigen.

Einleitung

Obwohl perkutane koronare Interventionen (PCI) und perioperative Pharmakotherapie bei Patienten mit ACS erhebliche Fortschritte gemacht haben, bleiben diese Patienten nach der Revaskularisation¹ einem hohen Risiko für schwere Herzereignisse ausgesetzt. Klinische Studien haben gezeigt, dass selbst wenn die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwerte (LDL-C) mit aggressiver lipidsenkender Therapie auf den Zielbereich reduziert werden, der anhaltende hyperinflammatoriske Zustand weiterhin zu thrombotischem Rückfall, Stentrestenose und verminderter Herzfunktion beiträgt. Dieser lipidunabhängige pathophysiologische Zustand wird als 'residuales entzündliches Risiko' bezeichnet und stellt ein entscheidendes therapeutisches Ziel zur Verbesserung der langfristigen kardiovaskulären Ergebnisse^{dar 2,3}.

Traditionelle klinische Indikatoren, die häufig zur Beurteilung der systemischen Entzündung verwendet werden, wie C-reaktive Proteine (CRP), weiße Blutkörperchen (WBC) und andere routinemäßige Marker, haben erhebliche Einschränkungen. Obwohl hochempfindlich, ist CRP anfällig für Störungen durch akute Infektionen oder unspezifische Gewebeschäden und spiegelt die komplexen Interaktionen zwischen verschiedenen Immunzellpopulationen nicht wider. Einfache WBC-Zählungen unterscheiden während der Entzündung nicht zwischen Neutrophilen, Lymphozyten und Blutplättchen. Um die immun-inflammatorische Homöostase besser zu charakterisieren, zeigen neue zusammengesetzte Entzündungsbiomarker allmählich eine bessere prognostische Vorhersageleistung⁴. Zum Beispiel kombiniert der systemische immun-inflammatoriske Index Neutrophile, Blutplättchen und Lymphozyten, um das Grad der angeborenen Immunaktivierung und des prothrombotischen Zustands gleichzeitig widerzuspiegeln. Der panimmun-inflammatoriske Wert fügt Monozyten hinzu, um die Interaktion zwischen Myeloid und lymphoider Zelle besser darzustellen. Außerdem kombiniert ein Biomarker wie das Neutrophil/Amylase-Verhältnis die Entzündungslast und den Ernährungsstressstatus für prognostische Zwecke. Diese neuen Indikatoren können die Verzerrung durch die Schwankungen der Einzelzellzahlen durch mathematische Kombinationen ausgleichen und so eine objektivere Bewertung des biologischen^Risikos der Patienten ermöglichen.

Entzündungsreaktionen halten während des gesamten Verlaufs des akuten koronaren Syndroms (ACS) an. Von der frühen Lipidablagerung und Immunzellrekrutierung bis hin zum späten Abbau der Plaque-Faserkappe und schließlich zum Plaque-Riss treiben proinflammatorische Faktoren und Immunzellen das Fortschreiten kontinuierlich voran. Obwohl interventionelle Eingriffe makrovaskuläre mechanische Verstopfungen beheben, führen Ballondilatation und Stent-Aussetzen zwangsläufig zu lokalen Gefäßwandverletzungen und lösen so eine akute Entzündungsreaktion aus. Die akute Reaktion führt in Kombination mit der chronischen Entzündung des Patienten allmählich zu einer Endotheldysfunktion und induziert sogar eine mikrozirkulatorische Perfusionsstörung. Da dieser pathophysiologische Prozess durch mehrere immunologische Signalwege vermittelt wird und verschiedene Zelluntergruppen umfasst, kann ein einzelner Biomarker in der Regel nur einen Bruchteil der Interaktionen innerhalb dieses komplexen Netzwerks^{widerspiegeln}.

Während neuere Studien zunehmend den prognostischen Wert verschiedener entzündlicher Biomarkerprofile für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten, die sich einer koronaren Angiographie und interventionellen Verfahren^unterziehen, hervorheben, bleiben Studien, die sich auf die umfassende kombinierte Modellierung mehrerer neuartiger Entzündungsindizes bei Patienten mit ACS konzentrieren, relativ selten. Derzeit fehlt es an umfassenden Risikobewertungsinstrumenten, die die klinische Entscheidungsfindung direkt steuern können. Bestehende Risikobewertungssysteme sind in ihrer Fähigkeit, dynamische Entzündungslasten zu integrieren, eingeschränkt, was eine präzise, individuelle Risikostratifizierung behindert. Daher zielte diese Studie darauf ab, systematisch die prognostische Wirkung mehrerer neuartiger Entzündungsbiomarker auf das post-PCI-MACE anhand von praxisnahen klinischen Nachbeobachtungsdaten zu bewerten. Durch den Einsatz fortschrittlicher statistischer Screening-Methoden versuchten wir, unabhängige prognostische Prädiktoren zu identifizieren und ein robustes Risikoprognosemodell¹⁰ zu erstellen.

Protokoll

Das Studienprotokoll wurde vom Ethikkomitee des Jinan Zentralkrankenhauses genehmigt. Die Verpflichtung zur schriftlichen informierten Einwilligung wurde aufgehoben, da die Daten anonymisiert und rückwirkend verwendet wurden¹¹. Alle Verfahren wurden gemäß der Helsinkier Erklärung durchgeführt.

1. Studiendesign und Patientenauswahl

1. Durchführung einer retrospektiven Kohortenstudie mit nur einem Zentrum und Aufnahme von Patienten mit akutem koronarem Syndrom (ACS), die sich einer perkutanen koronaren Intervention (PCI) unterziehen.
   HINWEIS: In der aktuellen Studie wurden zwischen Januar 2021 und Dezember 2023 aufgenommene Patienten eingeschlossen.
2. Diagnostizieren Sie ACS, einschließlich ST-Segment-Elevation Myokardinfarkts (STEMI), Non-ST-Segment-Elevation Myocardinfarction (NSTEMI) und instabiler Angina, gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien.
3. Holen Sie die ethische Zustimmung des institutionellen Ethikausschusses ein.
4. Screenen Sie Patienten auf die Aufnahme anhand folgender Kriterien: Alter ≥ 18 Jahre; bestätigte Diagnose ACS; erfolgreiche PCI während der Index-Hospitalisierung durchgeführt; Verfügbarkeit von vollständigen Blutbilduntersuchungen (CBC) und biochemischen Tests vor PCI; sowie die Verfügbarkeit vollständiger klinischer Basis- und Nachbeobachtungsdaten.
5. Ausschluss von Patienten mit aktiven Infektionen, hämatologischen Erkrankungen, Malignitäten, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, vorheriger koronararterieller Bypass-Transplantation (CABG) oder fehlenden wichtigen Labor- und Nachsorgedaten.
6. Segmentieren Sie die Endanalysekohorte zufällig in Trainings- und Validierungssets mit einem Verhältnis von 7:3 und geschichteter Zufallsstichprobe basierend auf MACE-Vorkommen, um eine ausgewogene Verteilung der Ergebnisereignisse sicherzustellen (Abbildung 1).
   HINWEIS: In der aktuellen Studie umfasste die Abschlusskohorte 1.337 Patienten, bestehend aus einem Trainingssatz (n = 936) und einem Validierungssatz (n = 401).

2. Datenerhebung und Definition kombinierter entzündlicher Biomarker

1. Extrahieren und überprüfen Sie alle klinischen Daten mit zwei unabhängigen Forschern anhand der Standardverfahren aus dem elektronischen Patientenaktensystem (EMR), dem Laborinformationssystem (LIS) und Bildgebungsdatenbanken.
2. Rekord der demografischen und klinischen Merkmale der Ausgangswerte, darunter Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Rauchstatus, Alkoholkonsum und Krankengeschichte (Bluthochdruck, Diabetes mellitus, früherer Myokardinfarkt, vorherige PCI und Schlaganfall).
3. Sammeln Sie perioperative Parameter, darunter ACS-Klassifikation, systolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Killip-Klasse, linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF), Stoßgefäß, Anzahl der beteiligten Zweige, Thrombolyse bei Myokardininfarkt (TIMI) Flowgrad und Stentstatus.
4. Nehmen Sie nach einem nächtlichen Fasten (≥ 8 Stunden) unmittelbar nach der Krankenhausaufnahme venöse Blutproben ab.
5. Analysieren Sie alle Laborparameter innerhalb des 24-Stunden-Fensters vor dem PCI-Verfahren. Erfassen Sie Folgendes: weiße Blutkörperchen, Neutrophilenzahl (N), Lymphozytenzahl (L), Monozytenzahl (M), Thrombozytenzahl (P), Hämoglobin, Albumin, Kreatinin, hochsensitives C-reaktives Protein (HS-CRP), hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDL-C), niedrigdichtes Lipoproteincholesterin (LDL-C), kardiales Troponin und N-terminales pro-B-typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP)¹².
6. Berechnen Sie die neuartigen Entzündungsbiomarker mit den folgenden standardisierten Formeln und stellen Sie sicher, dass alle Blutzellzahlen vor der Berechnung auf dieselbe Standardeinheit normalisiert sind:
   1. Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) = N / L
   2. Monozyten-zu-HDL-C-Verhältnis (MHR) = M / HDL-C
   3. Neutrophil-zu-HDL-C-Verhältnis (NHR) = N / HDL-C
   4. Systemischer Immunentzündungsindex (SII) = (P × N) / L
   5. Systemischer Entzündungsreaktionsindex (SIRI) = (N × M) / L
   6. Aggregierter Index der systemischen Entzündung (AISI) = (N × P × M) / L

3. Ergebnisdefinition und Nachverfolgungsstrategie

1. Definieren Sie den primären Endpunkt als das erste Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE) innerhalb eines Jahres nach PCI.
2. Klassifizieren Sie MACE als das Auftreten eines der folgenden Faktoren: Herztod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, ischämiebedingte Revaskularisation von Zielgefäßen oder Läsionen, Wiederaufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz oder Wiederaufnahme wegen instabiler Angina pectoris im Zusammenhang mit bestätigter Myokardischämie. Definieren Sie die Sterblichkeit durch alle Ursachen als sekundären Endpunkt.
3. Führen Sie Patientennachsorge über ambulante Akten, Rehospitalisierungsdaten und Telefoninterviews durch.
4. Die Nachsorge wird unmittelbar nach PCI eingeleitet und nach 12 Monaten postoperativ oder beim ersten Auftreten eines Endpunktsereignisses abgebrochen.
5. Bewerten Sie umstrittene Endpunktereignisse unabhängig von zwei kardiovaskulären Experten. Beziehen Sie einen dritten leitenden Arzt ein, der bestehende Meinungsverschiedenheiten überprüft und beurteilt.
6. Behandle Patienten, die durch Nachbeobachtungen verloren gegangen sind, als rechtszensierte Beobachtungen und zensiere ihre Nachbeobachtungsdauer zum Zeitpunkt ihres letzten bekannten ereignisfreien Status.

4. Statistische Analyse

1. Führen Sie alle statistischen Analysen mit R-Software (Version R 4.3.1) und SPSS-Software (Version SPSS 26.0) durch. Setzen Sie das Signifikanzniveau auf einen zweiseitigen p-Wert < 0.05.
2. Teste kontinuierliche Variablen auf Normalität. Formulieren normalverteilte Daten als Mittelwert ± Standardabweichung und Vergleich mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test. Drücken Sie nicht-normalverteilte Daten als Median (Interquartilbereich, IQR) aus und vergleichen Sie sie mit dem Mann-Whitney-U-Test.
3. Stellen Sie kategoriale Daten als Häufigkeiten und Prozentsätze dar. Vergleichen Sie Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test.
4. Behandle fehlende Daten durch vollständige Fallanalyse, da Patienten mit fehlenden Schlüsselparametern während des Screenings ausgeschlossen wurden und der verbleibende Fehlanteil < 1,5 % (vermutlich völlig zufällig verfehlt, MCAR).
5. Führen Sie alle Variablenauswahl und Modelltrainings ausschließlich innerhalb der Trainingskohorte durch (n = 936), um Datenlecks zu verhindern. Stellen Sie sicher, dass die Validierungskohorte (n = 401) für eine unvoreingenommene Leistungsbewertung vollständig isoliert bleibt.
6. Führen Sie vor der Modellierung Kollinearitätsdiagnostiken durch, indem Sie die Variance Inflation Factor (VIF) und Pearson-Korrelationsmatrizen berechnen, um die zelluläre Überlappung zwischen Entzündungsindizes zu bewerten.
7. Screen-Kandidaten-Prädiktoren mit univariater Cox-Proportionalhazard-Regression.
8. Wenden Sie die Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)-Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung an, um Features auszuwählen und Überanpassungen zu mindern.
9. Konstruiere das endgültige multivariable Cox-Regressionsmodell mit Variablen mit von null verschiedenen LASSO-Koeffizienten, um unabhängige Prädiktoren zu identifizieren und den kombinierten Risikoscore zu berechnen.
10. Schichten Sie Patienten basierend auf den berechneten Modellwerten in unterschiedliche Risikostufen. Vergleichen Sie die kumulative Inzidenz von MACE zwischen Schichten mit der Kaplan-Meier-Analyse und dem Log-Rank-Test.
11. Bewerten Sie die Modelldiskriminierung mit der Analyse der Harrell-Konkordanzindex (C-Index) und der zeitabhängigen Empfänger-Betriebscharakteristik (ROC) an einem einjährigen Vorhersagehorizont.
12. Bewertung der Modellkalibrierung anhand von Kalibrierungskurven und klinischer Nutzen durch Decision Curve Analysis (DCA).
13. Interne Validierung mit Bootstrapping und 1.000 Resamples durchführen, um den optimistisch korrigierten C-Index zu berechnen und die Modellstabilität zu überprüfen.

Ergebnisse

Basismerkmale

Insgesamt wurden 1.337 Patienten mit ACS mit PCI in diese Studie aufgenommen; 208 Patienten hatten während der Nachsorge eine MACE, 1.129 nicht. Im Vergleich zur Nicht-MACE-Gruppe waren die Patienten der MACE-Gruppe älter und wiesen eine höhere Prävalenz von Komorbiditäten auf, darunter Bluthochdruck, Diabetes, vorherige Myokardinfarkt (MI), vorherige PCI und Schlaganfall. Die MACE-Gruppe zeigte außerdem eine höhere Killip-Klasse, eine untere linke ventrikuläre E...

Diskussion

Diese Studie entwickelte und validierte erfolgreich ein Risikovorhersagemodell, das neuartige zusammengesetzte Entzündungsbiomarker für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei Patienten mit akutem koronarem Syndrom (ACS), die sich einer perkutanen koronaren Intervention (^PCI) unterziehen, integriert und intern validierte. Das kombinierte Modell zeigte einen robusten Diskriminierungsindex (AUC = 0,81) und übertraf signifikant den Spitzenprädiktionswert...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Koronarangiographie-Aufzeichnungen	Zentralkrankenhaus Jinan	Katheterlabor-Datenbank	Erfassung von PCI-bezogenen Verfahrensvariablen
Echokardiographie-System	Zentralkrankenhaus Jinan	Krankenhaus-Bildgebungssystem	Bewertung von LVEF und Herzstruktur/-funktion
Elektronisches Patientenaktensystem	Zentralkrankenhaus Jinan	Krankenhaus-Datenbanksystem	Erfassung von demografischen, klinischen und Nachsorgedaten
Laborinformationssystem	Zentralkrankenhaus Jinan	LIS-Datenbank	Abruf von Routineblut- und biochemischen Testergebnissen
R-Software	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.0	Statistische Analyse und Modellkonstruktion
SPSS-Software	IBM Corp.	Version 27.0	Datenverarbeitung und statistische Analyse