Diese Studie entwickelte ein Nomogramm basierend auf Aufnahmeparametern zur Vorhersage einer frühen neurologischen Verschlechterung nach einer kleinen subkortikalen Infarkt und berichtete über eine Bootstrap-interne Validierung, bildgebende und behandlungssensitive Analysen sowie eine 24-Stunden-Landmark-Analyse der Blutdruckvariabilität.
Forschungsartikel
Aufnahmeparameter-Nomogramm zur frühen neurologischen Verschlechterung nach geringfügiger subkortikaler Kleinhirninfarkt: Eine retrospektive Kohortenstudie
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Eine frühe neurologische Verschlechterung (END) trat häufig nach einer geringgradigen subkortikalen Infarktion auf, die Vorhersage war jedoch aufgrund heterogener Mechanismen erschwert, einschließlich intrinsischer Kleingefäß-Erkrankung und Zweig-Atheromatose (BAD). Eine retrospektive Analyse umfasste 240 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn mit einem National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-Wert von 5 oder weniger aufgenommen wurden. END wurde definiert als ein Anstieg um mindestens 2 NIHSS-Punkte innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme. Im primären logistischen Modell blieb der systolische Blutdruck (SBP) bei Aufnahme als kontinuierliche Variable enthalten und umfasste zusätzlich den Basis-NIHSS-Wert, das Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) sowie eine vaskuläre Stenose von mindestens 50 %. Zur Beurteilung der Nichtlinearität des SBP wurde eine dreigeteilte eingeschränkte kubische Spline-Funktion verwendet. Die interne Validierung erfolgte mittels 1.000 Bootstrap-Stichproben, die Kalibrierung anhand von Bootstrap-Out-of-Bag-Vorhersagen. END trat bei 54 von 240 Patienten (22,5 %) auf. Pro 10 mmHg Anstieg des SBP betrug die adjustierte Odds Ratio (OR) 1,19 (95 % Konfidenzintervall [CI], 1,04–1,36); die entsprechenden ORs betrugen 1,36 (1,04–1,78) pro NIHSS-Punkt, 1,34 (1,10–1,62) pro NLR-Einheit und 2,21 (1,13–4,31) bei Stenose. Hinweise auf eine SBP-Nichtlinearität fehlten (P = 0,595). Das primäre Modell wies eine sichtbare Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC) von 0,762 (95 % Bootstrap-CI, 0,686–0,826), eine optimistisch-korrigierte AUC von 0,741 und einen Out-of-Bag-Brier-Score von 0,158 auf. Analysen basierend nur auf MRT, Ausschluss von Parent-Artery-Stenose sowie Ischämie-ED-Analysen zeigten konsistente Tendenzen. Verdacht auf BAD war bei 83,3 % der END-Fälle vorhanden und verbesserte signifikant die Leistung in einem erweiterten explorativen Modell, was die etiologische Heterogenität unterstreicht. In einer 24-Stunden-Landmark-Analyse verbesserte die Hinzunahme der SBP-Variabilität die Diskriminierung für eine Verschlechterung nach 24 Stunden, diese nach der Aufnahme erfassten Metriken wurden jedoch nicht in das ausschließlich auf die Aufnahme bezogene Modell einbezogen. Das Nomogramm lieferte eine intern validierte prognostische Schätzung zur Verbesserung von Monitoring und erneuter Beurteilung; eine externe Validierung war erforderlich, bevor eine Therapiewahl oder klinische Anwendung am Bett erfolgen konnte.
Einleitung
Der akute ischämische Schlaganfall blieb weltweit eine der Hauptursachen für Todesfälle und langfristige Behinderungen1. Ein niedriger Ausgangswert auf der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) wurde häufig als leichter Schlaganfall beschrieben, doch „leicht“ bezog sich auf das zum Zeitpunkt der Vorstellung gemessene Defizit und nicht auf biologische Stabilität oder das Fehlen von Behinderungen. Anfänglich milde Muskelschwäche, Gangstörungen, Dysarthrie oder Funktionsverlust der Hand konnten sich in der ersten Stunde oder den ersten Tagen verschlechtern. Diese frühe neurologische Verschlechterung (END) konnte die Überwachungsanforderungen, die diagnostische Neubewertung, die Planung der Rehabilitation sowie die Prognose verändern. Bei lakunären oder kleinen subkortikalen Schlaganfällen zeigten gepoolte Daten, dass eine END bei ungefähr einem Fünftel bis einem Viertel der Patienten auftrat; ein Anstieg um mindestens 2 NIHSS-Punkte war die am häufigsten verwendete Schwelle und führte zu vergleichsweise konsistenten Schätzungen2. Patienten, die sich verschlechterten, wiesen schlechtere funktionelle Ergebnisse auf als jene, die stabil blieben3.
Die Definition des zugrunde liegenden Phänotyps erforderte ebenfalls Sorgfalt. Eine kleine subkortikale Infarktion beschrieb ein anatomisches Muster, eine Okklusion kleiner Arterien eine ätiologische Klassifizierung und ein lakunäres Syndrom eine klinische Manifestation. Diese Konzepte überlappten sich, waren jedoch nicht austauschbar. Ein kompatibles Syndrom konnte durch eine intrinsische Perforator-Läsion, eine Plaque an der Eintrittsstelle eines eindringenden Arterienastes oder eine Atherosklerose der Stammarterie verursacht werden, und eine routinemäßige Klassifizierung konnte diese Mechanismen nicht immer unterscheiden4. Lipohyalinose, Mikroatherom, Thrombusausbreitung, eingeschränkte kollaterale Durchblutung und Erkrankungen der Stammarterie konnten gleichzeitig auftreten5,6. Die branchielle atheromatöse Erkrankung (BAD), die oft aus einer Läsion mit einem Durchmesser von mindestens 15 mm, dem Befall von mindestens drei axialen Schnittbildern oder einer Ausdehnung bis zur ventralen Pons-Oberfläche abgeleitet wird, war besonders mit einem progredienten Verlauf assoziiert7. Die diffusionsgewichtete Bildgebung mittels Magnetresonanztomographie verbesserte die Bestätigung der Läsion, während die Computertomographie eine Blutung ausschließen konnte, ohne einen kleinen akuten subkortikalen Infarkt direkt sichtbar zu machen. Daher wurde der weiter gefasste Begriff „kleiner subkortikaler Infarkt“ verwendet, und Unsicherheiten im Zusammenhang mit der Bildgebung sowie mit der BAD wurden explizit untersucht.
Tiefe perforierende Arterien wiesen begrenzte kollaterale Verbindungen auf, und eine geringe Zunahme des Läsionsvolumens konnte dicht gepackte strategische Bahnen unterbrechen. Daher könnte eine Verschlechterung des neurologischen Zustands (END) auf eine Ausdehnung der Ischämie, eine Thrombusausbreitung entlang eines Perforators, Ödeme, eine rezidivierende Ischämie oder schwankende Perfusion zurückzuführen sein. Ischämiebedingte Entzündungen und endotheliale Schäden könnten den Gewebeschaden weiter verstärken8. Obwohl diese Mechanismen nicht direkt mithilfe eines am Bett verfügbaren Modells gemessen wurden, könnten routinemäßig erhältliche klinische, laborchemische und vaskuläre Parameter als praktische Marker für die Gewebeanfälligkeit dienen.
Der Blutdruck (BP) bei Aufnahme war ein solcher Marker, doch seine Interpretation war komplex. Ein höherer systolischer Blutdruck (SBP) konnte eine chronische Hypertonie, akuten Stress oder eine kompensatorische Reaktion zur Aufrechterhaltung der Perfusion widerspiegeln; ein übermäßiger Druck konnte zudem zum endothelialen Stress und zur Schädigung der Blut-Hirn-Schranke beitragen, wenn die autoregulatorische Funktion beeinträchtigt war9,10. Die Assoziation war daher prognostisch, nicht notwendigerweise kausal. Der NIHSS-Wert im Basisstatus, ergänzt durch den SBP, fasste die anfängliche neurologische Schwere zusammen und konnte indirekt die Läsionslast oder die Beteiligung strategischer Bahnen widerspiegeln. Die kontinuierliche Modellierung des SBP verhinderte die Annahme, dass eine einzige, datenbasierte Grenze Patienten mit niedrigem und hohem Risiko voneinander trennt, während die Prüfung auf Nichtlinearität zeigen konnte, ob ein einfacher linearer Trend ausreichte.
Entzündliche und vaskuläre Messgrößen könnten weitere Informationen liefern. Das Neutrophile-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) war kostengünstig, schnell verfügbar und fasste das Gleichgewicht zwischen zirkulierenden Neutrophilen und Lymphozyten zusammen. Ein höheres NLR wurde mit END assoziiert, obwohl es weiterhin ein unspezifischer Marker bleibt, der durch Infektionen, physiologischen Stress und Komorbiditäten beeinflusst wird11. Eine dokumentierte arterielle Stenose könnte auf eine atherosklerotische Belastung, einen eingeschränkten Zufluss oder einen Mutterarterien-Mechanismus bei einer scheinbar lakunären Manifestation hinweisen. Die Kombination von SBP, Basis-NIHSS, NLR und Stenose könnte daher hämodynamische, klinische, entzündliche und vaskuläre Risikodimensionen widerspiegeln, ohne dass spezialisierte Biomarker erforderlich wären.
Der Blutdruck änderte sich ebenfalls nach der Aufnahme. Eine kurzfristige Blutdruckvariabilität war mit einer zerebralen Durchblutungsstörung (END)12 assoziiert, möglicherweise aufgrund instabiler Perfusion bei eingeschränkter Autoregulation. Variabilitätsindizes erforderten jedoch wiederholte Messungen, standen bei der Aufnahme nicht zur Verfügung und konnten durch Verschlechterung oder Therapie beeinflusst werden. Eine direkte Hinzunahme dieser Indizes zu einem Basismodell hätte einen zeitlichen Inkonsistenz erzeugt. Eine Landmark-Analyse über 24 Stunden bei Patienten, die weiterhin frei von END blieben, könnte stattdessen beurteilen, ob angesammelte Blutdruckdaten die Vorhersage einer späteren Verschlechterung verbessern.
Veröffentlichte END-Scores wurden an unterschiedlichen Populationen ermittelt und können nicht ohne Weiteres auf die vorliegende Kohorte übertragen werden. Ein progressiver Lacunar-Stroke-Score verwendete Diabetes, diastolischen Blutdruck, ein rein motorisches Syndrom und asymptomatische intrakranielle Atheromatose13, während ein END-Score für ischämische Ursache bei leichtem Schlaganfall nach Thrombolyse mit Verschluss großer Gefäße auf dem Verschlussort und der Thrombuslänge basierte14. Diese Prädiktoren spiegelten unterschiedliche Mechanismen, Behandlungen und Einschlusskriterien wider. Zudem könnte ein scheinbarer Vorteil eines multivariablen Modells im Entwicklungsstichprobenkollektiv nach Korrektur für Überanpassung schrumpfen. Vor einem Einsatz am Krankenbett oder einem Vergleich mit bestehenden Instrumenten waren daher eine interne Validierung, die Bewertung der Kalibrierung sowie Sensitivitätsanalysen erforderlich.
Die retrospektive Kohorte wurde erneut analysiert, um ein Nomogramm für die Vorhersage einer Verschlechterung des neurologischen Zustands (END) nach einer kleinen subkortikalen Infarktion anhand von Aufnahmeparametern zu entwickeln. Die Analyse wurde so konzipiert, dass bildgebende Verfahren, akute Therapien, Verfahren zum Umgang mit fehlenden Daten und zur Outcome-Erfassung transparent dargestellt werden; kontinuierlicher SBP beibehalten, Nichtlinearitäten bewertet und interne Optimismus geschätzt wird; sowie die Robustheit in Analysen ausschließlich mit MRT-Daten, bei Stenose der Stammarterie, bei BAD, bei ischämischer END und bei therapiadjustierten Analysen geprüft wird. Eine separate Landmark-Analyse über 24 Stunden unterschied zwischen dynamischer Vorhersage anhand der Blutdruckvariabilität und der Basisvorhersage. Es wurde vermutet, dass systolischer Blutdruck bei Aufnahme, baseline NIHSS, NLR und dokumentierte vaskuläre Stenose komplementäre prognostische Informationen liefern. Das Modell sollte eine intensivere Beobachtung und rechtzeitige Neubewertung unterstützen, nicht jedoch Kausalität belegen, eine Therapie vorschreiben oder auf verbesserte Ergebnisse hindeuten, solange keine prospektive externe Validierung erfolgt ist.
Protokoll
Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von dem institutionellen Ethikkomitee des Jinhua Municipal Central Hospital (Nr. 2022129) genehmigt. Die Anforderung an eine schriftliche, informierte Einwilligung wurde nicht gestellt, da lediglich retrospektive, anonymisierte Daten analysiert wurden. Die in diesem Protokoll verwendeten Forschungswerkzeuge sind in der Tabelle der Materialien aufgelistet.
1. Studiendesign und Quellpopulation
Eine retrospektive, beobachtende Kohortenstudie wurde im umfassenden Schlaganfallzentrum des Jinhua Municipal Central Hospital in Zhejiang, China, durchgeführt. Aufeinanderfolgende Aufnahmen von Juni 2024 bis September 2025 wurden überprüft. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie innerhalb von 24 h nach Symptombeginn aufgenommen worden waren, eine basale NIHSS-Score von 5 oder weniger aufwiesen und von dem behandelnden Team die Diagnose eines leichten ischämischen Schlaganfalls erhalten hatten, die mit einem kleinen subkortikalen oder Perforator-Territorium-Prozess vereinbar war. Ausgeschlossen wurden Patienten bei anderen dokumentierten ätiologischen Subtypen, einer basalen NIHSS-Score über 5, einer Zeit von Symptombeginn bis Aufnahme von mehr als 24 h, schwerer vorbestehender neurologischer Dysfunktion oder schwerer systemischer Erkrankung oder unvollständigen zentralen klinischen oder bildgebenden Daten. Jede Ausschlusskriterium wurde im Flussdiagramm dokumentiert.
2. Ätiologische Klassifizierung und Bildgebung des Gehirns
Die ätiologische Klassifizierung, die im Rahmen der routinemäßigen Versorgung vom behandelnden Schlaganfallteam vorgenommen wurde, wurde entnommen. Da es sich hierbei um eine retrospektive Studie anhand elektronischer Aufzeichnungen handelte, wurde die Klassifizierung nicht als prospektiv, zentralisiert, verblindet oder unabhängig erneut bewertet betrachtet. Bei Fällen mit MRT-Bestätigung war ein akuter subkortikaler Befund erforderlich, der im Diffusionsgewichteten Bildgebung mit dem neurologischen Syndrom vereinbar war, zusammen mit einer entsprechenden Abnormalität im scheinbaren Diffusionskoeffizienten und ohne kortikalen Infarkt. Bei Fällen mit alleiniger CT-Untersuchung war die Ausschließung einer Blutung und eines kortikalen territorialen Infarkts sowie ein kompatibles lakunäres klinisches Syndrom erforderlich. Es wurde anerkannt, dass die alleinige CT möglicherweise nicht in der Lage ist, einen kleinen akuten subkortikalen Infarkt direkt zu bestätigen.
Bildgebungsmodalität, Zeit von Symptombeginn bis zur Bildgebung, maximale Läsionsdurchmesser, Schichtdicke, Anzahl betroffener axialer Schichten, Beteiligung der ventralen Ponsfläche, Stenose der Ursprungsarterie und Nicht-Ursachen-Stenose wurden erfasst. Verdacht auf BAD wurde definiert als Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien: ein maximaler Läsionsdurchmesser von mindestens 15 mm, Beteiligung von mindestens drei axialen Schichten oder Beteiligung der ventralen Ponsfläche. Detaillierte Angaben zur Läsionsseite, zum anatomischen Ort, zum verantwortlichen Arterienabschnitt sowie eine nachvollziehbare, unabhängige, verblindete Wiederauswertung lagen nicht vor und wurden nicht geschätzt.
3. Angiographische Beurteilung der Stenose
Die Stenosegradmessungen mittels CTA oder MRA wurden aus den klinischen Befunden der Bildgebung entnommen. Der Prozentsatz der intrakraniellen Stenose wurde anhand der WASID-Formel berechnet:
[1 - (Durchmesser an der engsten Stelle des Lumens
/Durchmesser der angrenzenden normalen Referenzarterie)] x 10015
Eine Stenose der Versorgungsarterie wurde als eine Verengung von mindestens 50 % in der Arterie definiert, die das Infarktgebiet versorgt. Eine nichtverursachende Stenose wurde als Verengung von mindestens 50 % außerhalb dieses Gebiets definiert. Die primäre Modellvariable, eine vaskuläre Stenose von mindestens 50 %, galt als positiv, wenn mindestens eine der beiden Komponenten positiv war. Da der verantwortliche arterielle Abschnitt nicht erhalten blieb, konnten abschnittsspezifische Messungen nicht unabhängig überprüft werden.
4. Baseline-klinische, laborchemische und Behandlungsvariablen
Alter, Geschlecht, vaskuläre Vorgeschichte, Rauchen, Alkoholkonsum, vorherige Antiaggregationsbehandlung vor dem Schlaganfall, vorherige modifizierte Rankin-Skala-Score, Zeit von Symptombeginn bis zur Aufnahme, systolischer und diastolischer Blutdruck (DBP) bei Aufnahme, baseline NIHSS, Thrombozytenzahl, Blutzucker, Neutrophile, Lymphozytenzahl und Zeitpunkt der Blutentnahme wurden erfasst. Das NLR wurde berechnet als absolute Neutrophile geteilt durch absolute Lymphozyten.
Es wurden intravenöse Thrombolyse, Strategie mit einzelner versus doppelter Thrombozytenaggregationshemmung, Behandlungsbeginn nach Aufnahme, Intensität der Statintherapie, blutdrucksenkende Behandlung im Krankenhaus, Glukosemanagement, Antikoagulation sowie der dokumentierte Zeitpunkt der Exposition gegenüber Antithrombotika in Bezug auf die Blutentnahme erfasst. Kein Teilnehmer erhielt eine Antikoagulation im Krankenhaus. Das Volumen intravenöser Flüssigkeiten wurde nicht einbezogen, da es nicht zuverlässig ermittelbar war. Diese Interventionen wurden als mögliche Stör- oder Folgefaktoren des klinischen Zustands und nicht als randomisierte Expositionen betrachtet.
5. Neurologische Beurteilungen und neurologische Verschlechterung (END)
Die NIHSS-Scores, die bei Aufnahme sowie etwa 24 und 72 Stunden danach dokumentiert wurden, wurden verwendet; zusätzliche Beurteilungen, die aufgrund klinischer Verschlechterung durchgeführt wurden, wurden ebenfalls einbezogen. Die Bewertungen wurden durch das routinemäßige Schlaganfallteam vorgenommen. Eine Verblindung der Prädiktoren und eine zentralisierte doppelte Bewertung wurden nicht dokumentiert. Eine primäre neurologische Verschlechterung (END) wurde definiert als ein Anstieg des NIHSS-Werts um mindestens 2 Punkte innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme im Vergleich zum Ausgangswert, was mit der aktuellen Literatur zu lakunären Schlaganfällen übereinstimmt2,3. Zeitpunkt und dokumentierte Ursache der Verschlechterung wurden erfasst. Für das primäre Ergebnis wurde jede Ursache einer qualifizierenden Verschlechterung berücksichtigt; das Modell wurde zudem erneut berechnet, wobei ausschließlich END aufgrund ischämischer Ursachen berücksichtigt wurde.
6. Umgang mit fehlenden Daten
Fehlende Werte wurden vor der Analyse überprüft. Bei drei Datensätzen mit fehlendem Roh-NLR-Wert, jedoch verfügbaren Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen, wurde der NLR deterministisch berechnet. Bei vier Datensätzen mit fehlender Roh-Standardabweichung des 24-h-SBP, jedoch verfügbarem mittleren SBP und Variationskoeffizienten, wurde die Standardabweichung als Variationskoeffizient berechnet × mittlerer SBP. Nach diesen deterministischen Ableitungen waren die vier primären Prädiktoren und das Ergebnis vollständig, und alle 240 Patienten wurden ohne multiple Imputation in das primäre Modell eingeschlossen. Der einzige Datensatz mit fehlendem Antithrombotikastatus vor der Blutentnahme wurde nur aus dem behandlungsadjustierten explorativen Modell ausgeschlossen.
7. Statistische Analyse und Modellentwicklung
Ungefähr symmetrische kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung zusammengefasst, schiefe oder ordinale Variablen als Median (Interquartilsabstand). Je nach Eignung wurden Welch-t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verwendet. Kategoriale Variablen wurden als n (%) angegeben und mittels Chi-Quadrat- oder Fishers exaktem Test verglichen.
Das primäre logistische Regressionsmodell umfasste den kontinuierlichen systolischen Blutdruck bei Aufnahme, skaliert pro 10 mmHg, die Basis-NIHSS pro Punkt, das NLR pro Einheit und eine Gefäßstenose von mindestens 50 %. Es wurden der Intercept, die Koeffizienten, Standardfehler, ORs, 95 % KI und zweiseitige P-Werte angegeben. Die Nichtlinearität des systolischen Blutdrucks wurde mithilfe einer eingeschränkten kubischen Spline-Funktion mit drei Knoten an den Perzentilen 10, 50 und 90 (130,9, 157,0 und 194,0 mmHg) geprüft, adjustiert nach NIHSS, NLR und Stenose. Ein Likelihood-Quotienten-Test wurde für den nichtlinearen Term verwendet. Der lineare SBP-Term wurde verwendet, wenn keine Nichtlinearität nachgewiesen wurde.
Ein SBP-Schwellenwert von 169 mmHg wurde nur als sekundäre vereinfachte Analyse beibehalten. Der Schwellenwert wurde anhand des maximalen Youden-Index in den Entwicklungsdaten ausgewählt, und die Unsicherheit der Cutoff-Werte wurde mittels 1.000 Bootstrap-Stichproben quantifiziert. Der nicht validierte 0–12-Punkte-Score sowie die Risikokategorien mit niedrigem, intermediärem und hohem Risiko wurden nicht wieder eingeführt.
Die Diskriminierung wurde anhand der AUC und des 95%igen Bootstrap-KI geschätzt. Das kombinierte Modell wurde mit jedem einzelnen Bestandteil mittels gepaarter Bootstrap-Differenzen verglichen, wobei eine Überlegenheit nicht behauptet wurde, wenn das Differenz-KI die Null einschloss. Der Optimismus wurde anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben geschätzt. Out-of-Bag-Bootstrap-Vorhersagen wurden zur Kalibrierung und Berechnung der Brier-Score generiert. Die Entscheidungskurvenanalyse wurde nur für Schwellenwahrscheinlichkeiten zwischen 5 % und 30 % durchgeführt, bei denen die modellierte Maßnahme eine intensivierte neurologische Beobachtung und eine erneute klinische Bewertung darstellte, anstatt einer automatischen Behandlung.
Empfindlichkeitsanalysen wurden in der nur-MRT-Kohorte durchgeführt, nach Ausschluss von mindestens 50 % Stenose der Stammarterie, nach Ausschluss von vermutetem BAD und unter ausschließlicher Verwendung von ischämischer Ursache für END. Explorative erweiterte Modelle mit Ridge-Penalisation, die Bildgebung, Zeitpunkt des Auftretens und Behandlungsvariablen enthielten, wurden angepasst, um die Instabilität zu verringern. In einer 24-Stunden-Landmark-Analyse wurden Patienten, die vor 24 h eine Verschlechterung zeigten, ausgeschlossen, und ein Landmark-Modell wurde mit Modellen verglichen, die SBP-SD, Variationskoeffizient (CV) oder durchschnittliche reale Variabilität (ARV) hinzufügten. Diese Modelle wurden als dynamische Vorhersagen nach der Aufnahme interpretiert. Es wurden Prinzipien für eine transparente Berichterstattung über Vorhersagemodelle befolgt16. Die reproduzierbare Überarbeitungsanalyse wurde mit Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 und SciPy 1.16.2 durchgeführt.
Ergebnisse
Kohorte und Basislinienmerkmale
Von 965 gescreenten Patienten wurden 240 eingeschlossen (Abbildung 1). Unter den eingeschlossenen Patienten erhielten 194 (80,8 %) eine MRT, und 46 (19,2 %) wurden anhand der alleinigen CT-Bildgebung klassifiziert. Ein END trat bei 54 Patienten (22,5 %) auf. Die Basislinien-NIHSS betrug in der END-Gruppe 3 (IQR, 2–4) und in der Nicht-END-Gruppe 2 (IQR, 1–3) (P < 0,001). Der NLR lag jeweils bei 3,2 (IQR, 2,7–4,3) und 2,3 (IQR, 1,8–3,2) (P < 0,001). Der systolische Blutdruck bei Aufnahme betrug in der END-Gruppe 169,1 ± 25,8 mmHg und in der Nicht-END-Gruppe 156,5 ± 24,5 mmHg (P = 0,002). Eine vaskuläre Stenose von mindestens 50 % war bei 31 von 54 Patienten (57,4 %) in der END-Gruppe und bei 69 von 186 Patienten (37,1 %) in der Nicht-END-Gruppe vorhanden (P = 0,008). Ein vermuteter BAD lag bei 45 von 54 Patienten (83,3 %) in der END-Gruppe und bei 41 von 186 Patienten (22,0 %) in der Nicht-END-Gruppe vor (P < 0,001). Die mediane Behandlungsbeginnzeit nach Aufnahme betrug in der END-Gruppe 2,7 h (IQR, 2,0–3,9) und in der Nicht-END-Gruppe 3,2 h (IQR, 2,1–4,9) (P = 0,104). Kein Teilnehmer erhielt eine antikoagulative Therapie im Krankenhaus. Die klinischen, bildgebenden und therapeutischen Basislinienmerkmale sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Abbildung 1: Ablauf der Studienkohorte. Von 965 untersuchten Patienten wurden 725 ausgeschlossen, und 240 wurden in die Entwicklungs-Kohorte aufgenommen; 194 erhielten eine MRT, und 46 wurden allein mittels CT klassifiziert. Die Kohorte umfasste 186 Patienten ohne END und 54 Patienten mit END innerhalb von 72 h. Die Werte sind als n oder n (%) angegeben. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
| Merkmale | Gesamt (n = 240) | Kein END (n = 186) | END (n = 54) | P-Wert | Fehlende Werte, n |
| Alter, Jahre | 63,4 ± 11,1 | 63,6 ± 11,4 | 62,9 ± 10,2 | 0,665 | 0 |
| Männliches Geschlecht | 159 (66,2 %) | 128 (68,8 %) | 31 (57,4 %) | 0,119 | 0 |
| Arterielle Hypertonie | 145 (60,4 %) | 114 (61,3 %) | 31 (57,4 %) | 0,607 | 0 |
| Diabetes mellitus | 61 (25,4 %) | 44 (23,7 %) | 17 (31,5 %) | 0,245 | 0 |
| Koronare Herzkrankheit | 13 (5,4 %) | 10 (5,4 %) | 3 (5,6 %) | 1 | 0 |
| Vorheriger Schlaganfall/TIA | 23 (9,6 %) | 17 (9,1 %) | 6 (11,1 %) | 0,665 | 0 |
| Aktuelles Rauchen | 101 (42,1 %) | 79 (42,5 %) | 22 (40,7 %) | 0,82 | 0 |
| Alkoholkonsum | 77 (32,1 %) | 58 (31,2 %) | 19 (35,2 %) | 0,579 | 0 |
| Prestroke-Antiplättchentherapie | 25 (10,4 %) | 22 (11,8 %) | 3 (5,6 %) | 0,184 | 0 |
| Zeit von Symptombeginn bis Aufnahme, Stunden | 12,9 (7,9–17,7) | 13,4 (8,1–18,3) | 12,1 (6,4–14,9) | 0,046 | 0 |
| Systolischer Blutdruck bei Aufnahme, mmHg | 159,3 ± 25,3 | 156,5 ± 24,5 | 169,1 ± 25,8 | 0,002 | 0 |
| Diastolischer Blutdruck bei Aufnahme, mmHg | 89,6 ± 15,9 | 87,9 ± 15,2 | 95,4 ± 16,7 | 0,004 | 0 |
| NIHSS-Basisscore | 2,0 (1,0–3,0) | 2,0 (1,0–3,0) | 3,0 (2,0–4,0) | <0,001 | 0 |
| NLR | 2,6 (1,9–3,5) | 2,3 (1,8–3,2) | 3,2 (2,7–4,3) | <0,001 | 0 |
| Thrombozytenzahl, ×10⁹/L | 207,0 ± 57,7 | 204,3 ± 55,6 | 216,3 ± 64,2 | 0,216 | 0 |
| Blutglukose, mmol/L | 5,1 (4,5–6,3) | 5,0 (4,5–6,1) | 5,5 (4,6–7,1) | 0,042 | 0 |
| MRT zur Klassifizierung des Indexinfarkts verwendet | 194 (80,8 %) | 151 (81,2 %) | 43 (79,6 %) | 0,799 | 0 |
| CT zur Klassifizierung des Indexinfarkts verwendet | 46 (19,2 %) | 35 (18,8 %) | 11 (20,4 %) | 0,799 | 0 |
| Maximaler Läsionsdurchmesser, mm | 12,4 (10,3–15,0) | 12,1 (9,9–13,7) | 17,2 (13,2–20,2) | <0,001 | 0 |
| Verdacht auf Branch-Atheromatose | 86 (35,8 %) | 41 (22,0 %) | 45 (83,3 %) | <0,001 | 0 |
| Stenose der Stammarterie ≥50 % | 26 (10,8 %) | 16 (8,6 %) | 10 (18,5 %) | 0,039 | 0 |
| Nicht-Infarktarterie-Stenose ≥50 % | 74 (30,8 %) | 53 (28,5 %) | 21 (38,9 %) | 0,145 | 0 |
| Jede vaskuläre Stenose ≥50 % | 100 (41,7 %) | 69 (37,1 %) | 31 (57,4 %) | 0,008 | 0 |
| Systemische Thrombolyse | 35 (14,6 %) | 27 (14,5 %) | 8 (14,8 %) | 0,956 | 0 |
| Doppelte Antiplättchentherapie | 127 (52,9 %) | 102 (54,8 %) | 25 (46,3 %) | 0,268 | 0 |
| Einfache Antiplättchentherapie | 113 (47,1 %) | 84 (45,2 %) | 29 (53,7 %) | 0,268 | 0 |
| Statine in hoher Dosis | 170 (70,8 %) | 129 (69,4 %) | 41 (75,9 %) | 0,35 | 0 |
| Blutdrucksenkende Therapie im Krankenhaus | 113 (47,1 %) | 79 (42,5 %) | 34 (63,0 %) | 0,008 | 0 |
| Intervention zur Glukosekontrolle | 18 (7,5 %) | 16 (8,6 %) | 2 (3,7 %) | 0,378 | 0 |
| Therapiebeginn nach Aufnahme, Stunden | 3,1 (2,1–4,7) | 3,2 (2,1–4,9) | 2,7 (2,0–3,9) | 0,104 | 0 |
| Antikoagulation im Krankenhaus | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | NA | 0 |
| Dokumentierte antithrombotische Therapie vor Blutentnahme | 201 (84,1 %) | 153 (82,7 %) | 48 (88,9 %) | 0,274 | 1 |
| Die Werte sind als Mittelwert ± SD, Median (IQR) oder n (%) angegeben, wie angezeigt. P-Werte wurden mit dem Welch-t-Test, Mann-Whitney-U-Test, Chi-Quadrat-Test oder exakten Fisher-Test, je nach Eignung, berechnet. „Fehlende Werte, n“ gibt die Anzahl fehlender Datensätze an. Die Therapiebeginnzeit wurde ab Aufnahme gemessen. Bei allen Teilnehmern wurde keine Antikoagulation durchgeführt; daher wurde kein Gruppenvergleich mit P-Wert berechnet. BAD, Branch-Atheromatose; BP, Blutdruck; CT, Computertomographie; DBP, diastolischer Blutdruck; END, frühe neurologische Verschlechterung; IQR, Interquartilsabstand; MRI, Magnetresonanztomographie; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; SBP, systolischer Blutdruck; SD, Standardabweichung; TIA, transitorische ischämische Attacke. | |||||
Tabelle 1: Baseline-klinische, bildgebende und Behandlungsmerkmale. Ungefähr symmetrische Variablen werden als Mittelwert ± SD angegeben, schiefverteilte oder ordinale Variablen als Median (IQR) und kategoriale Variablen als n (%). Der Beginn der Behandlung wurde in h nach der Aufnahme gemessen. Eine Antikoagulation fehlte bei allen Teilnehmern; daher wurde kein p-Wert zwischen den Gruppen berechnet.
Die Werte sind als Mittelwert ± SD, Median (IQR) oder n (%) angegeben, wie angeführt. P-Werte wurden mithilfe des Welch-t-Tests, des Mann-Whitney-U-Tests, des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests, je nach Eignung, ermittelt. Fehlende n geben nicht verfügbare Datensätze an. Der Behandlungsbeginn wird nach der Aufnahme gemessen. Eine Antikoagulation fehlte bei allen Teilnehmern; kein zwischen den Gruppen vergleichender P-Wert wurde berechnet. BAD, branch atheromatous disease; BP, Blutdruck; CT, Computertomographie; DBP, diastolischer Blutdruck; END, frühe neurologische Verschlechterung; IQR, Interquartilsabstand; MRI, Magnetresonanztomographie; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; SBP, systolischer Blutdruck; SD, Standardabweichung; TIA, transitorischer ischämischer Anfall.
Primäres Modell, Spline-Analyse, Nomogramm und vereinfachte Schwelle
Die dreiknotige eingeschränkte kubische Spline-Analyse zeigte keinen nichtlinearen Zusammenhang zwischen SBP und END (Likelihood-Quotienten-Test, P = 0,595; Abbildung 2). Daher wurde der kontinuierliche lineare SBP im primären Modell beibehalten. Die sekundäre Schwelle von 169 mmHg wies eine Sensitivität von 53,7 % und eine Spezifität von 72,0 % auf. Ihr 95 %-Bootstrap-Intervall betrug 153–183 mmHg, was auf eine Abhängigkeit von der Kohorte hinweist. Im vereinfachten binären SBP-Modell war ein SBP von mindestens 169 mmHg nach Anpassung für NIHSS, NLR und Stenose mit einer Odds Ratio von 2,69 (95 % KI, 1,38–5,23; P = 0,004) assoziiert (Ergänzende Tabelle 1).
Abbildung 2: Gestutzter kubischer Spline-Zusammenhang zwischen SBP bei Aufnahme und END. Die Analyse umfasste 240 Teilnehmer und 54 END-Ereignisse. Drei Knoten wurden bei 130,9, 157,0 und 194,0 mmHg platziert; 157,0 mmHg diente als Referenz. Angepasste ORs und 95 % Wald-KIs wurden nach Anpassung für den Basiswert der NIHSS, NLR und einer Stenose von mindestens 50 % geschätzt. Der Test auf Nichtlinearität war nicht signifikant (P = 0,595). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
SBP und DBP waren mäßig korreliert (Pearson r = 0,71). Im gemeinsamen SBP–DBP-Sensitivitätsmodell war SBP nicht unabhängig mit END assoziiert (OR, 1,04 pro 10 mmHg; 95 % CI, 0,86–1,26; P = 0,689), während DBP an der Grenze signifikant war (OR, 1,35 pro 10 mmHg; 95 % CI, 0,99–1,84; P = 0,058). Der basale NIHSS, NLR und die Stenose blieben im gemeinsamen Modell mit END assoziiert (ergänzende Tabelle 2).
Im primären multivariablen logistischen Modell betrug der Intercept −6,1206 (SE, 1,2121). Die Odds Ratio (OR) pro 10 mmHg höheren systolischen Blutdruck (SBP) lag bei 1,19 (95 % CI, 1,04–1,36; P = 0,012). Die ORs betrugen 1,36 (95 % CI, 1,04–1,78; P = 0,024) pro NIHSS-Punkt, 1,34 (95 % CI, 1,10–1,62; P = 0,003) pro NLR-Einheit und 2,21 (95 % CI, 1,13–4,31; P = 0,020) bei Vorliegen einer vaskulären Stenose von mindestens 50 % (Tabelle 2). Die angepasste Gleichung lautete logit(p) = −6,1206 + 0,1715 × (SBP/10) + 0,3080 × NIHSS + 0,2917 × NLR + 0,7935 × Stenose und wurde in das Nomogramm für Aufnahmeparameter umgesetzt (Abbildung 3).
Abbildung 3: Nomogramm basierend auf Aufnahmeparametern. Das Nomogramm wurde an 240 Teilnehmer mit 54 END-Ereignissen angepasst, wobei kontinuierlicher SBP, basislinienbezogener NIHSS, NLR und Stenosestatus in Punkte umgewandelt und die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit ermittelt wurden. Die genaue logistische Gleichung ist oberhalb der Skalen angegeben. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
| Prädiktor | β | SE | OR | 95% KI untere Grenze | 95% KI obere Grenze | P-Wert |
| Achsenabschnitt | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| SBP (pro 10 mmHg) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| Basis-NIHSS (pro Punkt) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| NLR (pro Einheit) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| Beliebige vaskuläre Stenose ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
Tabelle 2: Primäres multivariables logistisches Modell. Das Modell umfasste 240 Teilnehmer und 54 END-Ereignisse. Der SBP wurde pro 10 mmHg skaliert. Koeffizienten, Standardfehler, ORs, 95 %-KI, P-Werte und der Intercept ermöglichen eine unabhängige Berechnung.
Das Modell umfasste n = 240 Teilnehmer und 54 END-Ereignisse. SBP wurde pro 10 mmHg skaliert. CI, Konfidenzintervall; END, frühe neurologische Verschlechterung; NIHSS, Stroke-Skala der National Institutes of Health; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; OR, Odds Ratio; SBP, systolischer Blutdruck; SE, Standardfehler.
Diskriminierung, Kalibrierung und Entscheidungsanalyse
Unter 240 Teilnehmern mit 54 END-Ereignissen betrug die beobachtete AUC des primären Modells 0,762 (95 % Bootstrap-KI, 0,686–0,826), und die optimistisch-korrigierte AUC lag bei 0,741. Die individuellen AUCs betrugen 0,648 (95 % Bootstrap-KI, 0,560–0,731) für SBP, 0,668 (95 % Bootstrap-KI, 0,592–0,740) für NIHSS, 0,711 (95 % Bootstrap-KI, 0,634–0,781) für NLR und 0,602 (95 % Bootstrap-KI, 0,524–0,683) für Stenose (Abbildung 4). Paarweise Bootstrap-AUC-Differenzen sprachen zugunsten des kombinierten Modells gegenüber SBP (Differenz, 0,114; 95 % KI, 0,043–0,186; P < 0,001), NIHSS (Differenz, 0,095; 95 % KI, 0,025–0,169; P = 0,008) und Stenose (Differenz, 0,161; 95 % KI, 0,087–0,240; P < 0,001), jedoch nicht signifikant gegenüber NLR (Differenz, 0,051; 95 % KI, −0,021 – 0,128; P = 0,188).
Abbildung 4: ROC-Kurven für das kombinierte primäre Modell und einzelne Prädiktoren. Die Analyse umfasste 240 Teilnehmer und 54 END-Ereignisse. In der Legende angegebene Werte zeigen die AUCs sowie 95 % Konfidenzintervalle (KI) aus 1.000 nichtparametrischen, teilnehmerbasierten Bootstrap-Stichproben. Paarweise AUC-Unterschiede wurden unter Verwendung derselben erneut gezogenen Teilnehmerindizes für das kombinierte Modell und jeden Vergleichsparameter berechnet. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Anhand von 1.000 Bootstrap-Iterationen ergaben sich auf Teilnehmerebene Out-of-Bag-Vorhersagen mit einer AUC von 0,733 und einem Brier-Score von 0,158. Die Teilnehmer wurden nach ihrer mittleren Out-of-Bag-vorhergesagten Wahrscheinlichkeit geordnet und für die Kalibrationsbeurteilung in fünf gleich große Gruppen mit jeweils 48 Personen eingeteilt (Abbildung 5). Die mittleren Gruppen zeigten eine Stichprobenvariabilität; daher wurde die Kalibrierung als annähernd, nicht jedoch als ausgezeichnet beschrieben. Die Entscheidungskurvenanalyse zeigte über einen großen Teil des vorgegebenen Schwellenwertspektrums von 5 % bis 30 % einen höheren Nettovorteil für ein erweitertes neurologisches Monitoring im Vergleich zum Monitoring aller oder keiner Personen (Abbildung 6). Diese Analyse stellte eine mathematische Nutzenbewertung dar, nicht jedoch einen Beleg dafür, dass ein modellgeleitetes Monitoring die Ergebnisse verbesserte.
Abbildung 5: Kalibrierung außerhalb der Stichprobe mittels Bootstrap. In jeder der 1.000 Bootstrap-Iterationen wurde das Hauptmodell an der Bootstrap-Stichprobe erneut angepasst und zur Vorhersage von Probanden verwendet, die nicht in dieser Stichprobe enthalten waren. Die Vorhersagen für jeden Probanden außerhalb der Stichprobe wurden gemittelt, sortiert und in fünf gleich große Gruppen mit jeweils 48 Probanden unterteilt. Jeder Punkt vergleicht die mittlere vorhergesagte Wahrscheinlichkeit der Gruppe mit dem beobachteten Anteil an END. Die AUC außerhalb der Stichprobe betrug 0,733, und der Brier-Score lag bei 0,158. Die 45°-Linie kennzeichnet die ideale Kalibrierung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 6: Entscheidungskurvenanalyse für die erweiterte neurologische Überwachung und die erneute klinische Beurteilung. Die Analyse umfasste 240 Teilnehmer und 54 Ereignisse einer neurologischen Verschlechterung (END). Der Nettovorteil wurde berechnet als echte positive Ergebnisse/n − falsch positive Ergebnisse/n × [Schwellenwahrscheinlichkeit/(1 − Schwellenwahrscheinlichkeit)] für Schwellenwerte von 5 % bis 30 %. Das Aufnahmemodell wurde mit Strategien verglichen, bei denen entweder alle Patienten oder keine Patienten überwacht wurden. Die modellierte Maßnahme bestand in einer erweiterten neurologischen Beobachtung und einer erneuten klinischen Beurteilung; sie sah jedoch keine Thrombolyse, eine Eskalation der Antithrombotika oder eine Blutdrucktherapie vor. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Analysen zur Sensitivität, Störgrößen und dynamischen Blutdruckmessung
Die scheinbare und die optimistisch-korrigierte AUC betrugen in der nur-MRT-Kohorte (n = 194; 43 Ereignisse) 0,784 bzw. 0,763; 0,767 und 0,743 nach Ausschluss einer Stenose der Stammarterie von mindestens 50 % (n = 214; 44 Ereignisse); sowie 0,766 und 0,745 nur für ischämische END-Ursachen (52 Ereignisse). Nach Ausschluss vermuteter BAD blieben unter 154 Patienten lediglich 9 Ereignisse übrig. Die sich ergebende scheinbare AUC von 0,844 und die optimistisch-korrigierte AUC von 0,777 waren ungenau und belegten nicht die Leistungsfähigkeit bei intrinsischer Kleingefäßerkrankung (Tabelle 3).
Ein erweitertes Basismodell mit Ridge-Penalisation, das vermutete BAD, Stenose der Mutterarterie, nicht-kulpable Stenose, Läsionsdurchmesser, Zeit von Symptombeginn bis zur Krankenhausaufnahme und Bildgebungsmodalität hinzufügte, wies eine scheinbare AUC von 0,917 und eine optimistisch-korrigierte AUC von 0,895 auf. Ein behandlungsadjustiertes exploratives Modell, das 239 Patienten umfasste, zeigte scheinbare und optimistisch-korrigierte AUCs von 0,928 bzw. 0,894. Der Leistungszuwachs war weitgehend mit BAD und Läsionsmerkmalen assoziiert. Diese post-hoc-Modelle ersetzten keine externe Validierung.
Für die 24-Stunden-Landmark-Analyse wurden 12 Patienten mit früherem END entfernt, sodass 228 Patienten und 42 späte Ereignisse verblieben. Das Basis-Landmark-Modell wies scheinbare und optimistisch-korrigierte AUCs von 0,900 bzw. 0,886 auf. Die Hinzunahme der SBP-SD ergab scheinbare und korrigierte AUCs von 0,933 und 0,917, die Hinzunahme des SBP-CV führte zu AUCs von 0,938 und 0,924, und die Hinzunahme der SBP-ARV ergab AUCs von 0,926 bzw. 0,911 (Tabelle 4). Die Blutdruckvariabilitätsmaße waren stark miteinander korreliert und wurden jeweils einzeln bewertet. Da die Maße die ersten 24 Stunden zusammenfassen, wurden sie nicht als Prädiktoren für die Aufnahme interpretiert.
| Analyse | n | END-Ereignisse | AUC | 95 % KI untere Grenze | 95 % KI obere Grenze | Korrigierte AUC für Optimismus | Mittlerer Optimismus |
| Nur-MRT-Kohorte | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| Ausschluss von Stenosen der Stammarterie ≥50 % | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| Ausschluss vermuteter BAD | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| Nur ischämische Ursache für END | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| Jede Analyse passte das Vier-Prädiktor-Modell mit kontinuierlichem SBP erneut an. Die Zahlenangaben sind ganze Zahlen. BAD, branch atheromatous disease; AUC, Fläche unter der ROC-Kurve; CI, Konfidenzintervall; END, frühe neurologische Verschlechterung; MRI, Magnetresonanztomographie; SBP, systolischer Blutdruck. | |||||||
Tabelle 3: Sensitivitätsanalysen. Jede Analyse passte das Vier-Prädiktor-Modell für kontinuierlichen SBP erneut an. Die Stichprobengrößen und die Anzahlen der END-Ereignisse werden als ganze Zahlen angegeben. Die Ergebnisse nach Ausschluss der vermuteten BAD waren ereignislimitiert.
Jede Analyse passte das Vier-Prädiktor-Modell mit kontinuierlichem SBP erneut an. Die Angaben sind ganze Zahlen. BAD, branch atheromatous disease; AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; CI, Konfidenzintervall; END, early neurological deterioration; MRI, magnetic resonance imaging; SBP, systolischer Blutdruck.
| Analyse | n | END-Ereignisse | AUC | 95 % KI untere Grenze | 95 % KI obere Grenze | Korrigierte AUC nach Abzug der Optimismusschätzung | Mittlerer Optimismus |
| 24-Stunden-Landmarke, Basismodell | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| 24-Stunden-Landmarke + SBP-SD | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| 24-Stunden-Landmarke + SBP-CV | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| 24-Stunden-Landmarke + SBP-ARV | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| Patienten mit einem END vor 24 Stunden wurden ausgeschlossen. Metriken zur Blutdruckvariabilität wurden jeweils einzeln hinzugefügt. Die Angaben zu den Häufigkeiten sind ganze Zahlen. ARV, durchschnittliche reale Variabilität; AUC, Fläche unter der ROC-Kurve; BP, Blutdruck; CI, Konfidenzintervall; CV, Variationskoeffizient; END, frühe neurologische Verschlechterung; SBP, systolischer Blutdruck; SD, Standardabweichung. | |||||||
Tabelle 4: Explorative 24-h-Landmark-Analysen. Patienten mit END vor 24 h wurden ausgeschlossen. Maße für die Blutdruckvariabilität wurden einzeln hinzugefügt, um Kollinearität zu vermeiden. Die Stichprobengrößen und die Anzahl der END-Ereignisse werden als ganze Zahlen angegeben.
Patienten mit einem END vor 24 Stunden wurden ausgeschlossen. Metriken zur Blutdruckvariabilität wurden einzeln hinzugefügt. Die Angaben sind ganze Zahlen. ARV, durchschnittliche reale Variabilität; AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; BP, Blutdruck; CI, Konfidenzintervall; CV, Variationskoeffizient; END, frühe neurologische Verschlechterung; SBP, systolischer Blutdruck; SD, Standardabweichung.
Anwendbarkeit veröffentlichter END-Modelle
Die progressive Lacunar-Stroke-Skala konnte nicht berechnet werden, da das reine motorische Syndrom und die veröffentlichte DBP-Kategorie nicht erfasst wurden und sich die Kohortendefinition unterschied. Die ENDI-Skala konnte nicht berechnet werden, da die Thrombuslänge und das verantwortliche Arteriensegment nicht verfügbar waren, und weil die Skala für eine andere Population mit großer Gefäßverschluss entwickelt wurde. Das aktuelle Aufnahmemodell konnte unter Verwendung des kontinuierlichen SBP, des Basis-NIHSS, des NLR und eines Gefäßstenose von mindestens 50 % berechnet werden, blieb jedoch nur innerhalb der Entwicklungs-Kohorte intern validiert (ergänzende Tabelle 3).
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Der für diese Überarbeitung verwendete anonymisierte Datensatz auf Teilnehmerebene wird als Zusatzdatei 1 bereitgestellt.
Ergänzungstabelle 1: Vereinfachtes binäres SBP-Modell. Das sekundäre Modell enthielt das bei 169 mmHg dichotomisierte SBP, den Basis-NIHSS, NLR und eine vaskuläre Stenose von mindestens 50 %. Die SBP-Schwelle wurde anhand des maximalen Youden-Index ausgewählt. Ihr 95 %-Bootstrap-Intervall betrug 153–183 mmHg. Dieses Modell wurde nur als sekundäre, vereinfachte Analyse dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Tabelle 2: Gemeinsames SBP–DBP-Empfindlichkeitsmodell. Das Modell enthielt gleichzeitig SBP und DBP, jeweils skaliert pro 10 mmHg, zusammen mit dem Basis-NIHSS, NLR und einer vaskulären Stenose von mindestens 50 %. Die Analyse bewertete die gemeinsame Assoziation der beiden Blutdruckkomponenten mit END. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Erweiterte Tabelle 3: Anwendbarkeit veröffentlichter END-Modelle. Die Tabelle vergleicht die ursprünglichen Populationen, erforderlichen Prädiktoren und die Anwendbarkeit des Progressive Lacunar Stroke-Scores, des ENDi-Scores und des aktuellen Aufnahmemodells. Veröffentlichte Scores wurden nicht berechnet, wenn erforderliche Prädiktorbestandteile fehlten oder wenn die Zielgruppe von der vorliegenden Kohorte abwich. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatzdatei 1: Anonymisierte Datensätze auf Teilnehmerebene. Die CSV-Datei enthält die anonymisierten Datensätze auf Teilnehmerebene, die für die Überarbeitungsanalysen verwendet wurden. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Abkürzungen: ARV, durchschnittliche reale Variabilität; AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; BAD, branch atheromatous disease; BP, Blutdruck; CI, Konfidenzintervall; CT, Computertomographie; CV, Variationskoeffizient; DBP, diastolischer Blutdruck; END, frühe neurologische Verschlechterung; ENDi, frühe neurologische Verschlechterung ischämischen Ursprungs; IQR, Interquartilsabstand; MRI, Magnetresonanztomographie; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; OR, Odds Ratio; ROC, Receiver-Operating-Characteristic; SBP, systolischer Blutdruck; SD, Standardabweichung; SE, Standardfehler; TIA, transitorische ischämische Attacke.
Diskussion
In diesem Entwicklungskohort trat END in 22,5 % der Fälle auf, was zeitgenössischen gepoolten Schätzungen für lakunäre ischämische Schlaganfälle nahekommt2. Kontinuierlicher systolischer Blutdruck bei Aufnahme, baseline-NIHSS, NLR und jeglicher nachgewiesener Stenose waren im Vier-Variablen-Modell mit END assoziiert. Der optimistisch-korrigierte AUC-Wert von 0,741 und der Out-of-Bag-Brier-Score von 0,158 deuten jedoch auf eine moderate statt definitive prognostische Aussagekraft hin.
Die überarbeitete SBP-Analyse veränderte die Interpretation wesentlich. Die zuvor verwendete Dichotomie bei 169 mmHg ging mit Informationsverlust einher und schien genauer, als gerechtfertigt. Die Spline-Analyse zeigte keinen Hinweis auf Nichtlinearität, und das Bootstrap-Cutoff-Intervall reichte von 153 bis 183 mmHg. Außerdem verringerte die Einbeziehung des DBP den SBP-Koeffizienten. Diese Ergebnisse sprechen dafür, den Blutdruck als kontinuierlichen prognostischen Marker zu betrachten, und gegen einen universellen Behandlungsschwellenwert. Der Blutdruck könnte stressbedingte Reaktionen infolge des Schlaganfalls, eine bestehende Hypertonie, eine gestörte autoregulatorische Fähigkeit, Schmerzen oder eine frühe physiologische Instabilität widerspiegeln; ein beobachteter Zusammenhang erlaubt jedoch nicht die Schlussfolgerung, ob eine Blutdrucksenkung nützt oder schadet.
Die 24-h-Zeitpunktsanalyse untermauerte die Befürchtung, dass dynamischer Blutdruck zusätzliche Informationen enthielt. Frühere Arbeiten hatten akute Blutdruckvariabilität mit END12,17 in Verbindung gebracht. In dem vorliegenden Datensatz verbesserte jedes der Maße SD, CV und ARV die Diskriminierungsfähigkeit hinsichtlich einer Verschlechterung nach 24 h. Diese Messungen erfolgten jedoch innerhalb des Beobachtungszeitraums für das Ergebnis und könnten durch Behandlung oder fortschreitenden Schlaganfall beeinflusst worden sein. Daher wurden sie als zeitlich aktualisierte Warnmarker und nicht als Basislinien-Störgrößen oder kausale therapeutische Zielgrößen betrachtet.
BAD stellte die stärkste Quelle etiologischer Heterogenität dar. Achtundachtzig Prozent der END-Fälle erfüllten die operationelle BAD-Definition, und die Hinzunahme von BAD und Läsionsmerkmalen erhöhte die scheinbare Modellleistung deutlich. Größere, proximalere Läsionen könnten mehrere Perforatoren oder eine Plaque an der Stammarterie betroffen haben und möglicherweise anfällig für eine Infarktausdehnung gewesen sein7. Eine gleichzeitige Stenose könnte ebenfalls die Perfusionsreserve vermindert haben, doch das Fehlen von Daten zu Arterienabschnitten und Gefäßwand verhinderte die Bestätigung einer ursächlichen Plaque. Daher wurde im Titel der Begriff „minor small subcortical infarction“ verwendet, anstatt eine etiologisch homogene SAO zu unterstellen.
Höhere NIHSS-Werte innerhalb des Bereichs von 0–5 könnten eine Beteiligung eines strategisch wichtigen kortikospinalen Weges oder einen stärkeren initialen Gewebeschaden angezeigt haben. Der NLR könnte eine ischemiebedingte Aktivierung des angeborenen Immunsystems widerspiegeln; neutrophile Produkte, oxidativer Stress und Matrix-Metalloproteinasen können den endothelialen Schaden verschlimmern, während eine relative Lymphopenie auf Stresssignale hinweisen könnte8,11. Diese Mechanismen blieben biologisch plausibel, wurden jedoch durch die retrospektiven Assoziationen nicht belegt.
Ein gültiger quantitativer Vergleich mit veröffentlichten Scores war nicht möglich. Der Progressive Lacunar Stroke-Score setzte ein rein motorisches Syndrom und eine veröffentlichte DBP-Kategorie voraus, die im Datensatz nicht erfasst wurden13. Der ENDi-Score erforderte den Verschlussort und die Thrombuslänge und war für thrombolytisch behandelte leichte Schlaganfälle mit Okklusion großer Gefäße entwickelt worden14. Die Berechnung eines dieser Scores mit fehlenden Komponenten hätte einen irreführenden Vergleich ergeben. Daher wurde ein qualitativer Vergleich der Anwendbarkeit in Zusätzliche Tabelle 3 hinzugefügt, Vergleiche mit einzelnen Prädiktoren wurden berichtet, und Aussagen über eine Überlegenheit gegenüber etablierten Modellen wurden entfernt.
Mehrere Einschränkungen waren von Bedeutung. Erstens handelte es sich bei der Studie um eine einzentrische retrospektive Entwicklungsstudie ohne externe Validierung. Zweitens basierten die ätiologischen Zuordnungen auf der routinemäßigen Versorgung; detaillierte Informationen zur Läsionslokalisation, Seite, verantwortlichem arteriellem Segment, erneute Beurteilung der Rohbilder sowie nachvollziehbare, unabhängige, verblindete Adjudikation standen nicht zur Verfügung. Drittens wurden 46 Patienten anhand alleiniger CT-Bildgebung klassifiziert, und mittels CT könnte ein kleiner akuter subkortikaler Infarkt übersehen worden sein; die alleinige MRT-Analyse berücksichtigte diesen Aspekt teilweise, beseitigte ihn jedoch nicht vollständig. Viertens dominierte der vermutete BAD die Ereignisverteilung, und die Nicht-BAD-Analyse umfasste lediglich 9 Ereignisse. Fünftens erfolgte keine Randomisierung der Therapien; der Therapiezeitpunkt könnte mit der klinischen Verlaufsform assoziiert gewesen sein, ein Behandlungswert vor der Blutentnahme fehlte, und das Volumen der intravenösen Flüssigkeitsgabe war nicht verfügbar. Sechstens waren die NIHSS-Bewertungen routinemäßig und nicht zentral verblindet. Siebtens war die Stichprobe für erweiterte Modelle klein, und eine Bootstrap-Validierung konnte eine geografische und zeitliche Validierung nicht ersetzen. Schließlich basierte die Analyse der 24-h-Blutdruckvariabilität auf einem Zeitpunktbezug (landmark-based) und konnte nicht unkritisch mit einem ausschließlich auf dem Aufnahmewert basierenden Nomogramm kombiniert werden.
Offenlegungen
Die Autoren erklärten keine Interessenkonflikte.
Danksagungen
Dem medizinischen Personal der Abteilung für Neurologie und des Fortgeschrittenen Schlaganfallzentrums des Zentralen Krankenhauses der Stadt Jinhua wird für die Unterstützung bei der Patientenversorgung und Datensammlung gedankt.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Automatischer Hämatologieanalysator | Sysmex Corporation | XN-1000 | Routinehämogramme zur Bestimmung des Neutrophile-Lymphozyten-Verhältnisses |
| Computertomographie-Scanner | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | Nicht kontrastverstärkte Computertomographie und Computertomographie-Angiographie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung |
| CTA/MRT-Bilddatenakquise und Stenosebeurteilung | Abteilung für Radiologie, Jinhua Municipal Central Hospital | Institutionelle klinische CTA/MRT-Protokolle; WASID-Messkonvention für intrakranielle Stenosen | Retrospektive Extraktion aus unterschriebenen Befunden der routinemäßigen radiologischen Berichterstattung; kein separates Forschungs-Bildgebungsverfahren. Es wurde keine Protokollkennung vergeben |
| Elektronische Patientenakte und klinische Datenquelle | Jinhua Municipal Central Hospital | Institutionelle Krankenhausinformationssysteme, Labordaten, Medikations- und Radiologie-Berichtssysteme | Retrospektive Extraktion von anonymisierten Daten aus der Routineversorgung; kein eigenständiges Forschungsprodukt für elektronische Patientenakten. Handelsübliche Produktnummer, Version und RRID nicht zutreffend |
| Magnetresonanztomographie-Scanner | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3,0 T | Durchführung der diffusionsgewichteten Bildgebung, der Bildgebung des apparenten Diffusionskoeffizienten und der Magnetresonanzangiographie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Tabellenüberprüfung und Erstellung von Einreichungsunterlagen |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Manuskripterstellung |
| National Institutes of Health Stroke Scale | National Institute of Neurological Disorders and Stroke | NIHSS-Bewertungsbogen | Routine-Neurologische Untersuchungen |
| NumPy | Open-Source-Python-Paket | 2.3.3 | Numerische Berechnungen; keine projektspezifische RRID angegeben |
| pandas | Open-Source-Python-Paket | 2.3.3 | Datenverwaltung; keine projektspezifische RRID angegeben |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | Reproduzierbare statistische Analyse; RRID: SCR_008394 |
| SciPy | Open-Source-Python-Paket | 1.16.2 | Statistische Funktionen; keine projektspezifische RRID angegeben |
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