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Methodenartikel

Erfahrungen über das langfristige Überleben in einem nicht-arterialisierten Rattenlebertransplantationsmodell

107 Ansichten

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DOI:

10.3791/71650

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22. Mai 2026

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1Organ Transplantation Center, the Affiliated Hospital of Qingdao University, 2Institute of Organ Donation and Transplantation, Medical College of Qingdao University, 3Organ Transplant Center, Fujian Medical University Union Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Ziel dieses vorgestellten Protokolls ist es, optimierte chirurgische Erfahrungen zur Entwicklung eines nicht-arterialisierten Rattenlebertransplantationsmodells zu teilen, das sich speziell auf technische Verbesserungen konzentriert, die ein langfristiges Überleben von Tieren über 100 Tage hinaus gewährleisten.

Zusammenfassung

In der experimentellen Lebertransplantation ist das Rattenmodell der Goldstandard für die Untersuchung der Transplantationsimmunologie und metabolischen Prozesse; Die Rekonstruktion der äußerst feinen Leberarterie (~0,5 mm) stellt jedoch eine gewaltige technische Herausforderung dar. Um dies zu umgehen, wird das vereinfachte Modell der nicht-arterialisierten Rattenlebertransplantation (NArLT) weit verbreitet verwendet. Leider schränken schwere Gallenwegskomplikationen – wie Galleleckage und ischämische Cholangitis – die durch arterielle Deprivation entstehen häufig das langfristige Überleben der Empfänger ein. Dieses Hindernis schränkt die Forschung zu Schlüsselthemen erheblich ein, darunter langfristige Immunkompatibilität zwischen Wirt und Transplantat und chronische Abstoßung. Hier stellen wir ein optimiertes Protokoll für das NArLT-Modell vor, das kritische technische Verbesserungen enthält, um diese ischämischen Gallenwegsverletzungen erfolgreich zu überwinden. Wichtige Verbesserungen umfassen eine deutlich verkürzte anhepatische Phase, eine "No-Touch"-Gallenwegsdissektionstechnik, eine gründliche Spülung der Gallenwege und eine optimierte interne Gallenhals-Stent-Methode. Nach Einführung dieses verbesserten Verfahrens überschritt die Überlebensrate des Empfängers während des 100-tägigen Beobachtungszeitraums 94 %. Letztlich bietet dieses optimierte Protokoll eine hochgradig reproduzierbare und robuste Plattform, um die Mechanismen der Langzeittransplantationstoleranz zu untersuchen und so die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien in der Transplantationsmedizin zu unterstützen.

Einleitung

Das Modell der Rattenlebertransplantation dient als die am weitesten verbreitete experimentelle Plattform für die Grundlagentransplantationsforschung. Seine breitere Anwendung wird jedoch häufig durch eine berüchtigt steile Lernkurve behindert, die den Fortschritt nachgelagerter experimenteller Studien erheblich behindernkann 1,2. Darüber hinaus leiden herkömmliche Rattenlebertransplantationsmodelle oft unter suboptimalem chirurgischem Erfolg und niedrigen langfristigen Überlebensraten. Durch die kritische Straffung der chirurgischen Eingriffe, die sorgfältige Verfeinerung der operativen Details und die Durchführung von Gefäß- und Gallenrekonstruktionen unter direkter Visualisierung kann die Lernkurve dieses komplexen mikrochirurgischen Modells erheblichauf 3,4 verkürzt werden. Die Lebertransplantation bleibt die einzige kurative Therapie für Endstadium-Lebererkrankungen, was die Etablierung von Rattenleber-Transplantationsmodellen für die wissenschaftlicheForschung von großer Bedeutung macht.

Das Modell der nicht-arterialisierten Rattenlebertransplantation (NArLT) bietet erhebliche Vorteile in der experimentellen Chirurgie: Es umgeht die enorme Herausforderung der mikrovaskulären arteriellen Anastomose, verkürzt die gesamte Operationszeit und verkürzt die Narkosedauer für die Ratten. Trotz des Entzugs der arteriellen Blutversorgung bietet die daraus resultierende gallenartige Antwort in diesem Modell eine einzigartige Perspektive zur Untersuchung ischämischer Gallengängverletzungen. Konventionelle NArLT-Modelle sind jedoch mit einer hohen postoperativen Gallenkomplikationsrate von bis zu 30 % assoziiert, was das langfristige Überleben stark beeinträchtigt. Im traditionellen klassischen Modell der Rattenlebertransplantation liegt die langfristige Überlebensrate des Empfängers bei weniger als 70 % bis 85 %. Um dem entgegenzuwirken, führt diese Studie ein optimiertes Protokoll ein, das einen mit Heparin behandelten weichen Gallentent verwendet. Durch den Einsatz einer "No-Touch"-Gallendissektionstechnik zur Maximierung der Erhaltung des peribiliären mikrovaskulären Netzwerks sowie einer gründlichen gallenartigen Spülung durch Kaltperfusion zielt dieser Ansatz darauf ab, gallenwege Komplikationen durch physische Unterstützung und ischämischen Schutzgrundlegend zu mildern und letztlich eine robuste und stabile Grundlage für eine langfristige immunologische Überwachung zu schaffen.

Daher sind die Maximierung der prozeduralen Erfolgsraten und die Verlängerung des Überlebens der Empfänger die Hauptziele jeder technischen Innovation bei der Rattenlebertransplantation. Das Erreichen dieser Ziele ist eine entscheidende Voraussetzung, um den zeitnahen und ununterbrochenen Fortschritt der nachgelagerten experimentellen Forschungzu gewährleisten.

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Protokoll

Alle Tierversuche und Operationen in dieser Studie wurden vom Ethischen Ausschuss für experimentelle Tiere der Qingdao-Universität genehmigt (Nr. 20260301SD5020260401065). Tun Sie alle Anstrengungen, um das Leiden der Tiere zu minimieren.

1. Präoperative Vorbereitung

  1. Versuchstiere
    1. Verwenden Sie erwachsene männliche Sprague–Dawley (SD) Ratten im Alter von 8–10 Wochen und mit einem Gewicht von 220–250 g als Spender. Stellen Sie sicher, dass das Gewicht des Empfängers etwas größer ist als das des Spenders, mit einer Differenz von 50 g.
    2. Hausratten unter spezifischen krankheitserregerfreien Bedingungen bei einer kontrollierten Temperatur von 22 °C ± 2 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 % ± 10 %.
    3. Führen Sie einen 12-Stunden-Hell-/Dunkelzyklus mit einer Käfigdichte von 2–3 Ratten pro Käfig.
    4. Stellen Sie eine standardmäßige Labor-Nagetierernährung bereit. Lassen Sie die Ratten sich mindestens eine Woche vor der Operation an die Laborumgebung gewöhnen.
    5. Fasten Tiere 12 Stunden vor der Operation. Erlaubt den Ad-Libitum-Zugang zu Wasser.
      HINWEIS: Fasten vor der Operation hilft, das Risiko einer Aspiration während der Anästhesie zu minimieren und verhindert Magenerweiterungen, die die Atemwegsfunktion beeinträchtigen und die chirurgische Exposition behindern könnten.
  2. Chirurgische Instrumente und Materialien
    1. Verwenden Sie die für die Transplantationsoperation erforderlichen Instrumente, wie in Abbildung 1 dargestellt. Listen Sie die Details der in der Chirurgie verwendeten Verbrauchsgüter in der Materialtabelle auf.
    2. Wählen Sie 5F- und 6F-Epiduralkatheterhüllen aus, indem der äußere Durchmesser der Katheter an die physiologischen Innendurchmesser der Zielgefäße bei männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht von 220–250 g angepasst wird.
    3. Verwenden Sie eine 5F-Hülle (ca. 1,67 mm) für die Pfortader (PV). Verwenden Sie eine 6F Scheide (ca. 2,00 mm) für die infrahepatische untere Vena cava (IHIVC).
      HINWEIS: Wählen Sie die Kathetergröße basierend auf einer Kombination aus anatomischen Standards und der intraoperativen visuellen Schätzung unter chirurgischem Mikroskop. Führen Sie einen Echtzeit-Vergleich zwischen dem Außendurchmesser des Katheters und dem inneren Lumen des Zielgefäßes durch. Eine angemessene Übereinstimmung wird erreicht, wenn der Katheter etwa 70–80 % des Gefäßlumens einnimmt, was eine glatte Einführung ermöglicht, ohne die Gefäßwand zu überdehnen oder übermäßige Spiele zu hinterlassen. Für SD-Ratten innerhalb des angegebenen Gewichtsbereichs können vordefinierte anatomische Gefäßdurchmesser für die anfängliche Größenauswahl verwendet werden, die intraoperativ je nach individueller Variation angepasst werden sollten. Operatoren sollten diese Übereinstimmung zwischen Gefäß und Katheter durch vorherige mikrochirurgische Ausbildung feststellen.
    4. Für SD-Ratten im Alter von 8–10 Wochen wählen Sie 5F und 6F epidurale Katheterscheiden als Manschetten für PV bzw. IHIVC (Abbildung 2A).
    5. Bereite Manschetten mit einer Gesamtlänge (röhrenförmiger Körper) von 2,0–2,5 mm vor. Halten Sie eine Verlängerungslänge von 3,0–4,0 mm für die Handhabung mit der Pinzette ein.
    6. Klemmen Sie die Manschettenwand mit den Kiefern der Mückenzange ab, um eine umlaufende Rinne zu schaffen, die sich etwa 0,5–1,0 mm vom proximalen Rand der Manschette entfernt befindet (siehe Abbildung 2A für Details). Halten Sie eine Rillentiefe von etwa 0,1–0,2 mm bei, um das sichere Knotenbinden und die anschließende Fixierung zu erleichtern.
    7. Stellen Sie sicher, dass die Nut verhindert, dass die 7-0-Sicherungsligatur von der starren Katheteroberfläche abrutscht.
    8. Schneiden Sie einen 22-G-intravenösen Katheter ab, um einen gallenförmigen Stent mit geneigten oder abgeschrägten Enden zu schaffen. Achten Sie auf eine Länge von 5–7 mm.
    9. Ich bevorzuge eine Stentlänge von 7 mm. Passen Sie die Länge anhand der anatomischen Variation anhand der horizontalen Ebene der rechten Magenvene als Orientierungspunkt. Schätzen Sie die Entfernung von diesem Orientierungspunkt bis zum Leberhilum, um die Auswahl der Stentlänge zu leiten.
    10. Verkürze den Stent (auf etwa 5–6 mm), wenn der geschätzte Abstand begrenzt ist oder beim Einsetzen Widerstand auftritt. Stellen Sie sicher, dass etwa 2–3 mm des Stents in den Gallengang eingeführt werden können, ohne sich zu biegen, zu knicken oder vorzustoßen.
    11. Weichen Sie den Stent in heparinisierter Kochsalzlösung (100 IU/ml) bei Raumtemperatur (23 °C ± 2 °C). Halten Sie den Stent mindestens 30 Minuten vor der Anwendung ein, um eine intraluminale Gallengerinnung beim Einsetzen in das Gallenlumen des Spenders zu verhindern (Abbildung 2A).
      HINWEIS: Bereiten Sie die Manschette vor der Operation vor und verwenden Sie Mückenzangen, um Rillen in der Manschettenwand zu schaffen, die das Knoten und die Fixierung nach erfolgreicher Kanunulation erleichtern. Achten Sie darauf, dass die Enden des getrimmten Gallenhalsstents nicht zu scharf sind, um eine Perforation des Gallenwegs zu verhindern. Unter einem chirurgischen Mikroskop (10×–16× Vergrößerung) wird bestätigt, dass die Schnittkante sauber und frei von gezackten Plastikgraten ist; Wenn die Spitze nadelartig wirkt, stumpfen Sie sie leicht mit einer Mikroschere. Während der Manipulation verwenden Sie nur feine, nicht gezahnte Mikrozangen, um den Stents zu handhaben. Vermeiden Sie die Anwendung übermäßiger äußerer Kraft, wie durch Abflachung, Ovalisierung oder Knicken des Stentlumens angezeigt; Entsorgen und ersetzen Sie einen deformierten Stent, da eine Verengung der Luminalität das Risiko postoperativer Gallenkomplikationen erhöht.

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Abbildung 1. Chirurgische Instrumente, die bei der Transplantation verwendet werden. (A) Edelstahl-Nierenbecken. (B) Mikronadelhalter. (C) Mikro-Schere. (D) Mikro-Zangen (gerade und gebogen). (E) Mikrovaskuläre Klammern und kleine Mücken-Bulldoggenklammern. (F) Standard-Nadelhalter. (G) Gerade hämostatische Pinzette (Mückenzange). (H) Gefäßklemme. (I) Standard-chirurgische Schere. (J) Gummiband (gefertigt aus der Manschette eines sterilen chirurgischen Handschuhs). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2. Maßgefertigte chirurgische Manschetten, Gallen-Stent und geplante Bauchschnitte. (A) Vorbereitung von Gefäßmanschetten und dem Gallenstent neben einem Millimeterlineal. Von links nach rechts: eine 6F-Epiduralkatheterscheide, die für die infrahepatische inferiore Vena cava (IHIVC)-Manschette verwendet wird, eine 5F-Scheide für die Portvene (PV) Manschette und ein 5–7 mm langer Gallenstent, der von einem 22G-intravenösen Katheter entfernt wurde. (B) Ein Kreuzschnitt am Bauch der Spenderratte, um die chirurgische Exposition zu maximieren. (C) Ein standardmäßiger mittlerer Laparotomieschnitt am Bauch der empfangenden Ratte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

2. Spender-Betrieb

  1. Erste Schritte
    1. Betäuben Sie die Spenderratte mit 5 % Isofluran und einer Luftstromrate von 1 L/min in der Induktionskammer. Beurteile die Tiefe der Anästhesie, indem du das Fehlen von spontaner Gliedmaßenbewegung und Rückzugsreflex feststellst.
      HINWEIS: Die Tiefe der Anästhesie wird anhand des Fehlens spontaner Gliedmaßenbewegungen, des Fehlens eines Rückzugsreflexes und der Atemfrequenz bewertet. Um einen reibungslosen und sicheren Operationsverlauf zu gewährleisten, werden diese Parameter während des gesamten Eingriffs im 20-minütigen Abstand streng überprüft.
    2. Verabreichen Sie 1 % Pentobarbital (40–45 mg/kg) per intraperitonealer Injektion im rechten unteren Bauch, etwa 1–2 cm seitlich zur Mittellinie (linea alba) und 1–2 cm Schädel zum rechten Leistenband. Überprüfen Sie die ausreichende Betäubung, indem Sie die Hinterpfote kneifen und sicherstellen, dass kein Entzugsreflex auftritt.
    3. Positionieren Sie die Spenderratte in der Rückenposition auf einem 37°C Heizkissen, um die Körpertemperatur intraoperativ aufrechtzuerhalten.
    4. Rasieren Sie den abdominalen Operationsbereich. Desinfizieren Sie den Bereich dreimal mit Povidonjod.
  2. Verfahren vor der Leberperfusion
    1. Machen Sie einen kreuzförmigen Schnitt, der sich bis zum Xiphoideus, hinunter zur Symphyse pubius und seitlich zur Mittellinie der Axillarität erstreckt, um die Öffnung des Operationsfeldes zu maximieren (Abbildung 2B).
      HINWEIS: Führen Sie die Laparotomie in zwei Schichten durch. Schneiden Sie zuerst die Haut und das subkutane Gewebe ein. Dann zieht die Linea alba mit einer Pinzette ein Zelt und macht einen kleinen ersten Schnitt, um Luft eindringen zu lassen, wodurch die Eingeweide abfallen. Verlängern Sie den Schnitt mit einer Schere, während die untere Klinge parallel zur Bauchwand bleibt, um Organschäden zu vermeiden.
    2. Wickle den Darm mit salzhaltiger Mullbinde um. Platziere sie auf das sterile Operationsfeld auf der linken Seite des Bauches, um den Operationsbereich freizulegen.
      HINWEIS: Es ist unerlässlich, während des gesamten Eingriffs eine kontinuierliche Feuchtigkeit des ausgeweihten Darms aufrechtzuerhalten, um ischämische Austrocknung und Unterkühlung zu verhindern. Regelmäßig rehydrieren Sie die bedeckende Mullbinde, indem Sie etwa alle 10–15 Minuten oder unmittelbar nach dem Trocknen der Mullbinde unter chirurgischer Beleuchtung warme (37°C) normale Kochsalzlösung auftragen.
    3. Teile das Falziformband. Klemmen Sie den Xiphoid-Prozess kranial zusammen und ziehen Sie ihn zurück, um die suprahepatische IVC (SHIVC) und die linke untere phreniale Vene freizulegen.
    4. Teile das linke dreieckige Band. Ligatiere die linke phrenicalene Vene nahe der SHIVC mit einem 7-0 oder 8-0 Naht (Abbildung 3A).
      HINWEIS: Beim Ligieren der linken unteren Phrenicusvene sollte die Ligation nahe am SHIVC positioniert werden. Beachten Sie, dass die Nahtnadel leicht das Zwerchfell durchstochen und einen Pneumothorax verursachen kann; Naht dicht am Blutgefäß.
    5. Elektrokauterie wird für die Gefäßteilung empfohlen, um eine schnelle Hämostase zu erreichen und die Betriebszeit zu verkürzen, wodurch die prozedurale Konsistenz und Reproduzierbarkeit verbessert werden.
      HINWEIS: Elektrokauterie standardisiert die Hämostase, verkürzt die Betriebszeit und verbessert die Reproduzierbarkeit bei den Bedienern.
    6. Mobilisieren Sie den Kaudat und die papillären Lappen (Abbildung 3B).
    7. Verwenden Sie mikroskopische Pinzette, um Fett und Bindegewebe von der Oberfläche des IHIVC zu entfernen.
      HINWEIS: Entfernen Sie das Bindegewebe, bis die Gefäßwand glatt und durchsichtig erscheint. Eine ausreichende Belichtung wird erreicht, wenn Gefäßklemmen ohne Störung angebracht werden können und kein Gewebe übrig bleibt, das das Manschettieren oder Nähen beeinträchtigen könnte.
    8. Ligiere die rechte Nebennierenvene mit dem IHIVC. Isoliere die rechte Nierenvene und verbinde sie bündig mit dem IHIVC.
    9. Sezieren Sie das IHIVC weiterhin kaudal bis knapp oberhalb der linken Nierenvene (Abbildung 3C).
      HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass das IHIVC während der Dissektion vollständig skelettisiert ist (Blutgefäße so vollständig wie möglich vom fetthaltigen Bindegewebe getrennt). Dies erleichtert die anschließende Leberexplantation und die Anbringung der Manschetten.
    10. Heben Sie die Leber vorsichtig mit einem Wattestäbchen an. Zerlege die Bandansätze zwischen dem rechten unteren Leberlappen und dem Retroperitoneum.
      HINWEIS: Identifizieren Sie das SHIVC als ein kurzes, breites, dünnwandiges bläuliches Gefäß am oberen Leberpol. Die Dissektion wird gestoppt, sobald die vordere Oberfläche frei ist und die benachbarten Membranfasern sichtbar werden.
    11. Stoppe die Sektion beim Erreichen des SHIVC.
      HINWEIS: Behandeln Sie die Leber äußerst sorgfältig, um Parenchymalschäden zu vermeiden. Seien Sie vorsichtig, um die IVC während der Schädel-Retroperitonealdissektion zu schützen.
    12. Zerlege das Bindegewebe zwischen dem PV und dem richtigen HA. Isoliere den PV.
    13. Ligiere die rechte Magenvene (Pyloravene) bündig mit der PV. Setzen Sie die Dissektion bis zur Wurzel der Milzvene fort.
    14. Decke die Porta Hepatis frei. Identifizieren Sie das nabelschnurartige, fettige Bindegewebe links vom PV, das den gemeinsamen Gallengang (CBD) und das HA einschließt.
    15. Machen Sie einen "V"-förmigen Schnitt an der vorderen Wand des CBD, 3–5 mm distal zur Leberwirkung.
    16. Verwenden Sie Mikropinzette, um den Gallentent zu halten. Führen Sie den Stent etwa 3 mm in den Gallengang ein, während Sie parallel zum Gang ausgerichtet bleiben.
      HINWEIS: Schieben Sie den Stent gleichmäßig und ohne Widerstand vor. Stellen Sie sicher, dass keine seitliche Vorwölbung, Winkelung oder Tenting an der Kanalwand verhindert wird. Wenn Widerstand oder Verformung auftritt, ziehen Sie sie zurück und richten Sie sie vor dem Wiedereinsetzen neu aus.
    17. Sichern Sie den Stent mit einer umlaufenden 7-0 Seidenbindung. Ligatizieren Sie das HA auf Höhe des Schnitts und transektieren Sie es proximal (Abbildung 3D).
      HINWEIS: Vermeiden Sie strikt eine übermäßige "Skelettisierung" beim Dissektionieren des Spender-CBD. Bewahren Sie das peribiliare Bindegewebe, die Nervenplexus und die mikrovaskulären Netzwerke, um die frühe Kollateralzirkulation und die postoperative Gallenheilung zu fördern. Da das distale Ende des Spenderkanals die ischämischste Region ist, sollten Sie die anastomotische Stelle nahe am Leberhilum halten, um die ischämische Belastung zu minimieren.
  3. Leberperfusion
    1. Die Bauchaorta freizulegen. Führe eine 23-Gauge-(23 G) Kopfhautvennadel (etwa 1 cm) ein, die mit einer 20-ml-Spritze verbunden ist, die mit kalter (4°C) Lösung der University of Wisconsin (UW) gefüllt ist.
      HINWEIS: Führe die Nadel in die Bauchaorta in einem flachen Winkel (15°–20°) ein. Überprüfen Sie den Eintritt durch Beobachtung des arteriellen Blutflashbacks, dann leicht vorwärts und richten Sie die Nadel parallel zum Gefäß aus, um eine Perforation der hinteren Wand zu verhindern.
    2. Entfernen Sie vor der Infusion die Luft aus der Spritze. Klemmen Sie die Bauchaorta und die Nadel mit einer Gefäßklemme ab und korrigieren Sie sie.
      HINWEIS: Entfernen Sie alle Luft aus der Spritze, indem Sie tippen, um Blasen zu lösen, und Flüssigkeit abgeben, bis ein kontinuierlicher Tropfen an der Nadelspitze sichtbar ist. Bestätigen Sie das Fehlen von Luft in der Nadelnabe vor der Ankanulation.
    3. Beginnen Sie die Perfusion langsam, indem Sie die Spritze manuell mit einer konstanten Geschwindigkeit von 3–3,5 mL/min abdrücken (Abbildung 3E).
      HINWEIS: Bestätigen Sie die korrekte intravaskuläre Platzierung durch Beobachtung des Blutrücklaufs im Schlauch.
    4. Schneide das Zwerchfell ein. Legen Sie die thorakale IVC und die thorakale Aorta vollständig frei.
    5. Klemmen Sie die thorakale IVC an ihrer Verbindung mit dem rechten Vorhof sowie die thorakale Aorta mit Gefäßklemmen ab.
    6. Schneiden Sie die thorakale IVC unmittelbar unterhalb der Klemme, um den Efflux des Perfusats zu ermöglichen.
      HINWEIS: Setzen Sie die Klemme so kranial wie möglich an und schneiden Sie darunter durch, um die Gefäßlänge zu erhalten. Beginnen Sie sofort mit der Perfusion, um Gerinnung zu verhindern und die Qualität des Transplantats zu erhalten.
    7. Setzen Sie die Perfusion mit einer konstanten Geschwindigkeit (3–3,5 mL/min) auf ein Gesamtvolumen von etwa 40 mL fort.
    8. Die Perfusion wird eingestellt, sobald das Leberparenchym vollständig blass (gelblich-braun) geworden ist (Abbildung 3F).
      HINWEIS: Eine ausreichende Durchfluss wird bestätigt, wenn die Leber gleichmäßig blass (gelblich-braun) wird und das Abwasser aus dem durchschnittenen IHIVC frei und ohne Restblut austritt.
    9. Schneiden Sie das IHIVC bündig mit der linken Nierenvene durch. Schneiden Sie die PV auf Höhe der Milzvene.
      HINWEIS: Vermeiden Sie eine schnelle oder gewaltsame Injektion von Perfusat, um Endothel- und Parenchymalschäden zu vermeiden.
    10. Vergrößern Sie den Zwerchfellschnitt. Entnehmen Sie das Lebertransplantat en bloc mit dem angebrachten Zwerchfell.
    11. Geben Sie das Transplantat in eine sterile Petrischale mit kalter UW-Konservierungslösung.
    12. Halten Sie das Transplantat in kalter UW-Lösung bei 4°C aufrecht. Vollständige Transplantation innerhalb von 2 Stunden nach der Beschaffung.

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Abbildung 3. Wichtige chirurgische Schritte während der Mobilisation der Spenderleber und der Perfusion in situ. (A) Freisetzung und Ligatur der linken unteren phrenicalvene. (B) Isolierung und Teilung der hepato-ösophagealen kommunizierenden Zweige. (C) Dissektion des IHIVC, die eine Ligatur der rechten Nebenniere und der rechten Nierenvene zeigt. (D) Einführen des individuell angepassten Gallenstents in den gemeinsamen Gallengang (CBD) mit der "No-Touch"-Technik, um peribiliäres Bindegewebe zu erhalten. (E) Kanulation der Bauchaorta zur Initiierung einer kalten in-situ Perfusion. (F) Vollständig durchströmte Spenderleber, die ein einheitlich blasses Aussehen zeigt, was auf eine erfolgreiche Blutauswaschung hinweist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

3. Ex-vivo-Transplantationsvorbereitung

HINWEIS: Führen Sie alle ex-vivo-Graftvorbereitungen auf Eis durch (Abbildung 4A). Halten Sie das Transplantat in UW-Lösung bei 4°C ± 2°C und überwachen Sie die Temperatur regelmäßig, um eine ausreichende Kältekonservierung sicherzustellen.

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Abbildung 4. Ex-vivo-Präparation des Spender-Lebertransplantats. (A) Das entnommene Lebertransplantat wird in eine sterile Petrischale mit kalter UW-Konservierungslösung gelegt und auf zerkleinertem Eis platziert, um die Unterkühlung aufrechtzuerhalten. (B) Cuffing des Spender-PV durch Eversion über eine maßgefertigte Manschette und Fixierung mit einer umlaufenden Ligatur. (C) Fertigstellung der Manschette für PV und IHIVC abgeschlossen, mit dem gallenwegen Stent an Ort und Stelle. (D) Vorbereitung des suprahepatischen IVC (SHIVC) mit Stay-Nähten, die an beiden Seitenecken platziert werden, um eine anschließende Anastomose zu erleichtern. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

  1. PV-Manschettenvorbereitung
    1. Greifen Sie das Ende der PV-Manschette mit einer Mückenzange und sichern Sie es so, dass das Ende nach unten gerichtet ist, senkrecht zum Boden der Petrischale.
    2. Führen Sie die Mikropinzette durch das Lumen der Manschette. Zieh den PV durch die Manschette.
    3. Stellen Sie die Vorderwand des PV ein. Etwa 3 mm der Gefäßwand über das ausgestellte Ende des Manschettenschwanzes.
    4. Befestigen Sie das ausgestreckte Gefäß mit einem umlaufenden 7-0-Seidenband (Abbildung 4B) an der Außenwand der Manschette.
      HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass Gefäß und Manschette ohne Torsion oder Winkelung ausgerichtet sind. Nach der Fixierung spülen Sie die PV-Manschette mit etwa 1 ml UW-Lösung und bestätigen Sie die Öffnung durch Beobachtung des Ausflusses aus dem SHIVC.
  2. IHIVC-Manschettenvorbereitung
    1. Die Vorbereitung und das Büsseln des IHIVC erfolgen mit exakt identischen Schritten, wie sie für den PV in Schritt 3.1 beschrieben sind. Kurz gesagt umfasst dies die Mobilisierung des Gefäßes, das Trimmen und die Fixierung der Manschette nach demselben standardisierten Protokoll, um die experimentelle Konsistenz und Reproduzierbarkeit sicherzustellen. (Abbildung 4C).
      HINWEIS: Bestätigen Sie die Öffnung der IHIVC-Manschette, indem Sie nach dem Spülen einen ungehinderten Ausfluss des SHIVC beobachten.
  3. Spülung der Gallenwege
    1. Spülen Sie den Gallengang vorsichtig durch den Gallenstent mit einer 1-ml-Spritze mit 0,5 ml UW-Lösung.
    2. Stellen Sie sicher, dass beim Spülen keine Flüssigkeit austritt.
      HINWEIS: Das Fehlen von Flüssigkeitslecks bestätigt die Integrität des Gallengangs.
  4. SHIVC-Vorbereitung
    1. Trimmen Sie das SHIVC des Lebertransplantats durch Entfernen des Rest-Zwerchfells.
    2. Stellen Sie sicher, dass das SHIVC vollständig skelettiert ist, wie in Schritt 2.2.7 definiert.
  5. Nähte der Stanz
    1. Verwenden Sie 7-0 oder 8-0 Nähte je nach Vorliebe des Bedieners.
      HINWEIS: Hinsichtlich der chirurgischen Ergebnisse (einschließlich anastomotischer Patency und Überlebens des Empfängers) sind beide Nahtgrößen in diesem Modell funktional gleichwertig. Die Auswahl zwischen beiden kann vollständig auf der persönlichen Präferenz des Bedieners oder der Verfügbarkeit des Labors basieren, ohne die Reproduzierbarkeit des Verfahrens zu beeinträchtigen.
    2. Glatte den SHIVC-Stumpf vorsichtig. Nähte werden an den linken und rechten seitlichen Ecken platziert, indem man die Nadel von innen nach außen führt, etwa 1 mm vom Rand entfernt (Abbildung 4D).

4. Empfänger-Operation

  1. Erste Schritte
    1. Betäuben Sie die empfangende Ratte nach demselben Protokoll, das für den Spender beschrieben ist (Schritt 2.1.1).
    2. Setzen Sie die empfangende Ratte auf ein thermostatisch gesteuertes Heizkissen, das bei 37°C gehalten wird.
    3. HINWEIS: Wiegen Sie die empfangende Ratte vor der Narkose. Stellen Sie sicher, dass das Körpergewicht des Spenders um etwa 50 g übersteigt.
  2. Mobilisierung der empfangenden Leber
    1. Führen Sie eine Mittellinien-Laparotomie durch.
    2. Ziehe die Bauchwand seitlich mit vier elastischen Retraktoren ein. Positioniere die beiden oberen Retraktoren lateral zu den bilateralen Rippenrändern und die beiden unteren Retraktoren lateral zu den bilateralen Leistenregionen, um eine optimale Exposition zu erreichen.
      HINWEIS: Wenden Sie ausreichend Rückzug an, um das Operationsfeld freizulegen, ohne übermäßige Spannungen zu vermeiden, die zu Gewebeblassen oder zur Beeinträchtigung der Atmung führen können.
    3. Ligatiere die linke inferiore phrenicalvena (LIPV) auf die gleiche Weise wie beim Spenderverfahren beschrieben (siehe Schritt 2.2.1).
    4. Schneiden Sie die Bänder zwischen dem linken Leberlappen und dem Retroperitoneum auf. Mobilisieren Sie die Kautate und die papillaren Lappen.
    5. Teilen Sie die Bänder und verbindenden Äste zwischen Speiseröhre und linkem Leberlappen mittels Elektrokauterität.
      HINWEIS: Eine Elektrokauterisation wird empfohlen, um eine schnelle Hämostase sicherzustellen, die Operationszeit zu verkürzen und die prozedurale Reproduzierbarkeit zu verbessern.
    6. Zerlege das IHIVC direkt bis zur Höhe der rechten Nierenvene.
    7. Isolieren und ligieren Sie vorsichtig die linke Nebennierenvene etwa 2 mm von ihrer Mündung mit dem IHIVC.
    8. Pflegen Sie den rechten unteren Leberlappen auf die gleiche Weise wie beim Spenderverfahren beschrieben (siehe Schritt 2.2.4).
    9. Führen Sie ein Gummiband (gefertigt aus der Manschette eines sterilen chirurgischen Handschuhs, etwa 10 cm lang) quer hinter das SHIVC.
      HINWEIS: Wenden Sie sanften Traktion an, um das SHIVC freizulegen, ohne die Atembewegung einzuschränken.
    10. Lassen Sie das Gummiband für die anschließende Durchtrennung des SHIVC an Ort und Stelle an Ort und Stelle.
    11. Schneiden und isolieren Sie das PV vom hepatischen Hilum bis zur Höhe des Asts der Pylorvene.
      HINWEIS: Begrenze die Dissektion des PV auf den anastomotischen Bereich. Bewahren Sie umliegende Zuflüsse, um chirurgische Verletzungen zu reduzieren.
    12. Isoliere die HA am Leber-Hilum.
    13. Ligaiere das HA bündig mit dem Hilum und transektiere es proximal.
    14. Identifizieren Sie den Zusammenfluss der linken und rechten Lebergänge, die das CBD unter dem leberhilum bilden. Ligatizieren Sie das CBD an dieser Stelle mit einer 7-0 Prolene-Naht und schneiden Sie es durch (Abbildung 5A).
      HINWEIS: Minimieren Sie chirurgische Verletzungen in diesem Bereich. Bewahren Sie die maximal mögliche Länge des HA zusammen mit dem peribiliären Bindegewebe, den Nervenplexusen und dem mikrovaskulären Netzwerk, um die frühe Etablierung der Kollateralzirkulation zu erleichtern.
  3. Empfängerhepatektomie
    1. Setzen Sie mikrovaskuläre Klemmen an, um das IHIVC sofort zu verschließen, um die rechte Nierenvene zu verschließen.
    2. Setzen Sie eine mikrovaskuläre Klemme an, um die PV direkt oberhalb ihrer Verbindung mit der Pylorusvene zu verschließen.
    3. Bestätigen Sie eine erfolgreiche Gefäßverschlüssung durch die Beobachtung einer sichtbaren Verdunkelung des Leberparenchyms.
      HINWEIS: Bestätigen Sie die vaskuläre Verdeckung durch gleichmäßige Verdunkelung (Cyanose) der Leber, Verlust des parenchymalen Turgors und Kollaps der PV.
    4. Führe eine 23-Gall-Kopfhadelnadel mit einer 5-ml-Spritze in den PV.
    5. Geben Sie über etwa 30 Sekunden 2 ml 5%ige Glukoselösung ein, um das intrahepatische Blut in den systemischen Kreislauf zu spülen.
      HINWEIS: Injizieren Sie langsam über die PV in der Nähe des hepatischen Hilums, um intrahepatisches Blut in den systemischen Kreislauf zu spülen.
    6. Ziehen Sie den Traktion nach unten auf das Gummiband, um das SHIVC freizulegen.
    7. Kreuzklemmen Sie das SHIVC mit einer Gefäßklemme (Abbildung 5B).
    8. Transektieren Sie IHIVC, PV und SHIVC bündig mit dem Leberparenchym.
    9. Entfernen Sie die native Leber vollständig aus der Bauchhöhle.
      HINWEIS: Halten Sie die anhepatische Phase innerhalb von 26 Minuten (nicht länger als 30 Minuten) aufrecht. Transektierte Gefäße bündig mit der Leber, um eine ausreichende Länge zu erhalten und glatte Gefäßstümpfe zu gewährleisten.
  4. Einnistung des Lebertransplantats
    1. SHIVC-Rekonstruktion
      1. Positioniere das Lebertransplantat in seiner orthotopischen anatomischen Ausrichtung.
      2. Verwenden Sie die vorab platzierte 7-0-Naht in der linken Ecke, um mit dem kontinuierlichen Nähen der hinteren Wand zur rechten Ecke zu beginnen.
      3. Sichern Sie die Naht an der Staynaht in der rechten Ecke.
      4. Setzen Sie die verlaufende Naht entlang der Vorderwand fort, um die Anastomose abzuschließen (Abbildung 6A–6C).
      5. Halten Sie einen Nadelabstand von 0,5–1,0 mm vom Behälterrand ein.
      6. Halten Sie einen Nahtstand von 1,0–1,5 mm.
        HINWEIS: Halten Sie einen gleichmäßigen Nadelabstand und Nahtstand bei, um eine sichere und spannungsfreie Anastomose zu gewährleisten.
      7. Ziehen Sie die Naht nach jeder Masche fest, um Toträume zu vermeiden und die angemessene Spannung aufrechtzuerhalten.
        HINWEIS: Bevor Sie die Vorderwandnähte abschließen, spülen Sie das SHIVC mit einer UW-Lösung mit einer Inkubationsnadel, um Restluft abzustoßen und eine Luftembolie zu verhindern.
    2. PV-Rekonstruktion
      1. Platziere 7-0 Stay-Nähte an den linken und rechten Ecken des erhaltenen PV-Stumps.
      2. Wenden Sie Dreipunkt-Traktion an, um eine dreieckige Öffnung zu schaffen.
      3. Führe den gefesselten Spender-PV in das Lumen ein.
      4. Sichern Sie mit einer 7-0-Ligatur, die um die umlaufende Nut gebunden ist (Abbildung 6D–6F).
    3. IHIVC-Rekonstruktion
      1. Rekonstruieren Sie das IHIVC mit derselben Technik wie die PV-Rekonstruktion (siehe Schritt 4.4.2) (Abbildung 6G–6I).
    4. Reperfusion
      1. Lasse die Gefäßklemmen an SHIVC, PV und IHIVC nacheinander lösen.
      2. Bestätigen Sie eine erfolgreiche Reperfusion durch die Beobachtung einer gleichmäßigen Farbwiederherstellung des Transplantats ohne Verstopfung, Blutungen oder Leckage (Abbildung 7A).
        HINWEIS: Die aktive Galleproduktion aus dem Gallengang weist auf die Wiederherstellung der Leberperfusion und der frühen Transplantationsfunktion hin.
    5. Gallenrekonstruktion
      1. Machen Sie einen kleinen queren Schnitt (halb des Rohrdurchmessers) an der Vorderwand des Empfänger-CBD-Stumpfes.
      2. Führen Sie den Spender-Gallenstent etwa 3 mm in das CBD-Lumen ein.
      3. Sichern Sie den Stent mit einer 7-0 Umfangsnaht (Abbildung 7B).
        HINWEIS: Beobachten Sie vor Abschluss der Rekonstruktion einen aktiven Gallenausweich von der distalen Spitze des Spenderstents. Dies bestätigt die Öffnung und die frühe Transplantationsfunktion.
  5. Wiedererwärmung der Empfänger
    1. Spülen Sie die Bauchhöhle mit 150 ml normaler Kochsalzlösung bei 37 °C vor dem Bauchverschluss.
      HINWEIS: Dieser Schritt entfernt Restblut, stellt die Körpertemperatur wieder her und ermöglicht die Inspektion der Hämostase an den SHIVC-, IHIVC- und PV-Anastomosen.
  6. Bauchverschluss und postoperative Pflege
    1. Schließen Sie die muskulofasziale Schicht mit einer durchgehend laufenden Naht mit 4-0 absorbierbarem Faden und nehmen Sie 5-mm-Bissen im Abstand von 1 cm auf.
    2. Schließe die Haut mit einer durchgehend laufenden Naht und 4-0 Seidenfaden.
    3. Verabreichen Sie Buprenorphin (0,1 mg/kg) subkutan alle 12 Stunden, insgesamt 2 Dosen.
    4. Bringen Sie die empfangende Ratte in einen sauberen, temperaturkontrollierten Käfig.
    5. Überwachen Sie kontinuierlich bis zur vollständigen Erholung von der Narkose und der Wiederaufnahme normaler spontaner Bewegungen.

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Abbildung 5. Wichtige chirurgische Schritte während der Mobilisation und Hepatektomie des Empfängers. (A) Identifizierung und Ligierung des Empfänger-CBD in der Nähe der Hilar-Bifurkation. (B) Belichtung und Kreuzklemmen des SHIVC. Ein Gummiband wird hinter dem SHIVC angebracht, um Traktion zu gewährleisten und die Sichtbarkeit beim Klemmen zu verbessern. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 6. Wichtige chirurgische Schritte für die Gefäßrekonstruktion während der Lebertransplantation. Rekonstruktion des SHIVC: (A) Ausrichtung mittels Eckstagnähte, (B) kontinuierliche Naht der hinteren Wand und (C) Fertigstellung der vorderen Wandnaht. PV-Rekonstruktion mit der Manschettentechnik: (D) Dreipunkt-Traktion, (E) Einsetzen des gesteckten Spender-PV und (F) Ligation zur Sicherung der Manschette. IHIVC-Rekonstruktion mit derselben Manschettentechnik: (G) Exposition, (H) Einsetzen und (I) Ligatur. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 7. Überprüfung der Transplantatfunktion, Gallenrekonstruktion und postoperative Genesung. (A) Beurteilung der frühen Funktion des Transplantats nach Reperfusion mit sichtbarem Gallefluss aus dem Spendergalliärstent. PV- und IHIVC-Rekonstruktionen sind sichtbar. (B) Abgeschlossene Gallenrekonstruktion mit Einsetzen und Fixierung des Spendergallenstents in das Empfänger-CBD. (C) Repräsentative Empfängerratte zeigt vollständige postoperative Erholung mit normaler Haltung und spontaner Aktivität. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Ergebnisse

Um eine einheitliche chirurgische Qualität und Reproduzierbarkeit über die NArLT-Modelle hinweg zu gewährleisten, wurden alle Eingriffe vom selben erfahrenen Mikrochirurgen durchgeführt. Insgesamt wurden während des Studienzeitraums 50 Rattenlebertransplantationen durchgeführt. Die mittlere Dauer der chirurgischen Eingriffe war wie folgt: Die Spender-Operation betrug im Durchschnitt 25,3 ± 2,6 Minuten, die ex-vivo-Transplantation 13,1 ± 2,1 Minuten, die Operation des Empfängers 43,0 ± 1,...

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Diskussion

Das NArLT-Modell ist ein Grundpfeiler der experimentellen Transplantationsforschung, da es komplexe mikrovaskuläre arterielle Anastomose11 vermeidet. Konventionelle NArLT-Methoden sind jedoch historisch von hohen Raten an gallenwegskomplikationen – bis zu 30 % –, geplagt, was das langfristige Überleben stark einschränkt und chronische immunologische Studien behindert2. Die Bedeutung der vorgeschlagenen Methode liegt in ihrer Fähigkeit, dies...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 82370666), dem Key R&D Program der Provinz Shandong, China (Nr. 2025KJHZ016) und dem Gesundheitstechnologieprojekt der Provinz Fujian (Nr. 2023CXA014) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
4-0 Absorbierbare NahtEthiconW9109HVerwendet zum Verschluss der muskulofaszialen Schicht (linea alba)
4-0 SeidennahtEthiconVCP304HVerwendet für den Hautverschluss
7-0 oder 8-0 Naht / SeidenkrawatteEthiconZ1711EVerwendet zur Ligatur von Gefäßen (z. B. linker Phrenicusvene)
22G-intravenöser KatheterB. Braun4252098BAuf 5 Strich getrimmt; 7 mm mit geneigten Enden zur Vorbereitung des Gallenstents
23G KopfhautvenennadelShandong Qinkai Medical Industry Co., Ltd.MDLSSVSVerwendet zur Einführung in die abdominale Aorta zur Leberperfusion
BuprenorphinTianjin Institut für Pharmazeutische Forschung Pharmaceutical Co., Ltd.H12020275Verabreicht als subkutane Analgesie nach der Operation
WattestäbchenAoocn216-236Wurde verwendet, um die Leber während der Dissektion sanft anzuheben
Zerstoßenes EisN/AN/AVerwendet zur Aufrechterhaltung der Transplantattemperatur während der Ex-vivo-Vorbereitung
Elastische RetraktorenN/AN/AWurde verwendet, um die Bauchwand während der Laparotomie zurückzuziehen
EpiduralkatheterscheidenJiangsu Maichuang Medical Device Co., Ltd.20173084015Größen 5F und 6F; als Handschellen für PV und IHIVC verwendet
GazeCentral Medical Technology Co., Ltd.CH-1001Mit Kochsalzlösung getränkt; Verwendet zum Abdecken und Schutz von Därmen
Glukoselösung (5 %)Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd.H20044307Früher wurde während der Empfängerhepatomie Blut durchspült, um intrahepatisches Blut zu spülen
Heparin-KochsalzlösungShenzhen Life Biotechnology Co., Ltd.H2012003100 IU/mL; Verwendet zum Einweichen eines galliären Stents
Einwohnende NadelB. Braun4254074BWurde verwendet, um SHIVC zu spülen, um Luft vor der Anastomose zu entfernen
IsofluraneJinan Guangshengyuan Biotechnology Co., Ltd.1531070155 % Konzentration; Zur Anästheseinduktion verwendet 
Mikrovaskuläre KlemmenShanghai Medical Devices Co., Ltd.JCZ200Verwendet zur Gefäßverschluss während der Operation
MückenzangeShanghai Medical Devices Co., Ltd.J31010Verwendet für feine Manipulation und Vorbereitung der Manschette
Kochsalzlösung (0,9 %)Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd.H20044304Verwendet zur Bewässerung und zum Einweichen von Mullbinden (37 °F; C)
Pentobarbital (1 %)Shanghai Yuansi Technology Co., Ltd.P050000040 & Strich; 45 mg/kg; Verwendet für die chirurgische Anästhesie
Peripher eingesetzter venöser Katheter (PIVC)Covidien8888145015Verwendet zum Spülen von geschädigtem PV und zur Bestätigung der Öffnung & nbsp;
Povidon-JodShanxi Trinda Biotechnology Co., Ltd.41836054Verwendet zur Desinfektion an chirurgischen Stellen
Gummiband (aus Surgical Glove)AnsellN/AVerwendet für SHIVC-Traktion während der Empfänger-Operation
Sprague & Dash; Dawley RatsHuafukang (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.22001AErwachsene männliche Ratten, 8 Sekunden; 10 Wochen, 220 Sekunden; 250 g
Sterile Petrischale (10 cm)Shandong Enyou Biotechnology Co., Ltd.H905001Wurde verwendet, um das Transplantat während der Ex-vivo-Vorbereitung in der UW-Lösung zu halten
Spritze (20 ml)Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd.20163141593Zur kontrollierten Leberperfusion verwendet (3– 3,5 mL/min) 
UW-ErhaltungslösungBrücke ins LebenBTL-UW-1LGehalten bei 4 °C; C; Verwendet zur Spenderleberperfusion und zur Erhaltung von Transplantaten

Referenzen

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  6. Khatua, C. R., Anirvan, P., Panigrahi, M. K., Singh, S. P. Admission Albumin-Bilirubin Score Is Inferior to MELD, MELD-Na+ and Child-Turcotte-Pugh Score in Predicting Survival in Indian Patients with Alcohol-associated Liver Disease. J Transl Gastroenterol. , (2025).
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  12. Yuan, Z., et al. The effect of microcirculation disturbance of peribiliary vascular plexus on hepatic bile duct epithelial cells in rats undergoing liver transplantation and postoperative rejection reduction by nanocarrier mediation. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). , (2022).
  13. Zhao, D., et al. Regression of bile duct damage and bile duct proliferation in the non-rearterialized transplanted rat liver is associated with spontaneous graft rearterialization. Hepatology. , (1995).

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