Die Phasenkontrast-Magnetresonanztomographie (PC-MRT) und die vierdimensionale Fluss-MRT (4D-Fluss) zeigen eine veränderte Assoziation zwischen der Dynamik des zerebrospinalen Liquors (CSF) und der zerebralen Gefäßversorgung bei Alzheimer-Krankheit auf, was auf mögliche Glymphatik-Störungen hinweist und eine nichtinvasive, quantitative Methode zur potenziellen ergänzenden Biomarker-basierten Krankheitsüberwachung bietet.
Forschungsartikel
Quantitative Bewertung der Assoziation zwischen Liquor und Gefäßen bei Alzheimer-Krankheit mittels Phasenkontrast- und 4D-Flow-Magnetresonanztomographie
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Aus neuropathologischer Sicht ist die bislang bekannteste pathologische Veränderung bei der Alzheimer-Krankheit (AD) vor allem die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, die zur Bildung intrazellulärer neurofibrillärer Tangles (NFTs) und zur Ablagerung von Amyloid-Protein führt – insbesondere die Anreicherung von Amyloid-Protein (Aβ) und anderen proteinartigen Aggregaten außerhalb der Zellen, was zu neurofibrillären Tangles führt. Das Glymphatische System, angetrieben durch arterielle Pulsation, eliminiert Abfallstoffe, einschließlich Amyloid-β, über perivaskuläre Räume (PVS). Bei AD wurden vaskuläre Dysfunktion und Veränderungen im Langsamwellenschlaf getrennt beobachtet, und es wird vermutet, dass beide die glymphatische Clearance beeinträchtigen. Kausale Zusammenhänge zwischen diesen Faktoren sind jedoch bisher nicht belegt, und der postulierte sich selbst verstärkende Kreislauf – bei dem ein vaskulärer Versagen die Proteinablagerung verschlimmern und weitere vaskuläre Schäden verursachen könnte – bleibt spekulativ. Diese Studie nutzte zweidimensionale cine Phase-Kontrast-MRT (PC-MRT) und vierdimensionale Fluss-MRT (4D-Flow), um hydrodynamische Parameter zu quantifizieren, einschließlich des Liquor cerebrospinalis (CSF)-Flusses im Gehirnaquädukt (CA) und des Blutflusses in der Arteria carotis interna (ICA). Bei AD wurde eine veränderte CSF-vaskuläre Assoziation beobachtet, was auf eine mögliche Beteiligung des glymphatischen Systems hindeutet. Die Kombination von CSF- und vaskulären Flussparametern bietet ein vielversprechendes biomarkerbasiertes Konzept für die frühe Erkennung und Überwachung von AD. PC-MRT und 4D-Flow zeigen eine veränderte CSF-vaskuläre Assoziation bei der Alzheimer-Krankheit auf, was auf mögliche Veränderungen im glymphatischen System hinweist und eine nichtinvasive, quantitative Methode für potenzielle zusätzliche Biomarker und die Krankheitsüberwachung darstellt.
Einleitung
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der Demenz – eine fortschreitende, irreversible neurologische Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust und kognitive Dysfunktion gekennzeichnet ist1,2. Da ihre weltweite Inzidenz rapide ansteigt3, rücken weltweit frühzeitige Erkennung und Intervention verstärkt in den Fokus.
Die genaue Ätiologie der AD bleibt aufgrund ihrer komplexen Pathophysiologie unklar. Zu den wichtigsten neuropathologischen Merkmalen zählen intrazelluläre neurofibrilläre Bündel durch Hyperphosphorylierung des Proteins Tau sowie extrazelluläre Amyloid-β (Aβ)-Plaques1. Immer mehr Belege deuten darauf hin, dass eine gestörte Clearance von Aβ – und nicht dessen übermäßige Produktion – eine wesentliche Triebkraft der Amyloidablagerung ist und somit das Krankheitsbeginn und -progression fördert4. Ein zentraler Weg für die Aβ-Clearance im Gehirn ist das Glymphatisches System, ein perivaskuläres Entsorgungsnetzwerk, das durch Aquaporin-4 (AQP4) vermittelt wird5,6. Eine Dysfunktion des glymphatischen Systems beeinträchtigt den Zufluss von zerebrospinaler Flüssigkeit (CSF) in das Gehirnparenchym über paravaskuläre Räume, behindert dadurch den Austausch zwischen CSF und interstitieller Flüssigkeit (ISF) und erschwert die Eliminierung metabolischer Abfallstoffe, einschließlich Aβ7. Veränderungen von AD-Biomarkern, die mittels PET oder CSF-Analyse nachweisbar sind, können klinischen Symptomen um Jahre vorausgehen8. Untersuchungen an Mausmodellen der AD zeigen Anomalien des glymphatischen Systems, die bereits vor der Aβ-Ablagerung auftreten9,10, und unterstreichen damit dessen Rolle bei der Clearance von Abfallstoffen im Gehirn über perivaskuläre Bahnen.
Die Dynamik des Liquors und die zerebrale Hämodynamik sind entscheidend für das Verständnis von Alterung und kognitiver Beeinträchtigung. Der Liquor erhält die Homöostase des zentralen Nervensystems aufrecht, ermöglicht den Abtransport von Abfallstoffen und bietet mechanischen Schutz. Das Strömungsmuster des zerebralen Blutes hängt mit verschiedenen Faktoren zusammen, darunter die Compliance des Gehirngewebes, die Integrität der Gefäße, Änderungen des intrakraniellen Drucks11 und die Ablagerung von kortikalem Tau12,13. Die zerebrale Durchblutung, arterielle Pulswellen und Vasomotion sind wichtige Indikatoren für die Gesundheit des zerebralen Gefäßsystems, insbesondere bei älteren Menschen und bei Alzheimer-Demenz14. Abnorme Liquordynamik ist mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen assoziiert, darunter Alzheimer-Krankheit (AD) und normotensive Hydrozephalie (NPH)15,16. Neuere Studien haben gezeigt, dass der Schweregrad der Alzheimer-Krankheit mit Veränderungen der Durchlässigkeit des Plexus chorioideus zusammenhängen könnte, was darauf hindeutet, dass Störungen der Liquorzirkulation bei der Entstehung der AD eine Rolle spielen17.
Fortschrittliche Bildgebungstechniken wie die 4D-Fluss-MRT und die 2D-Cine-Phasenkontrast-(PC-)MRT haben die Fähigkeit zur Beurteilung dieser dynamischen Veränderungen erheblich verbessert. Die PC-MRT quantifiziert nichtinvasiv Geschwindigkeit, Richtung und Signalintensität des intrakraniellen arteriellen, venösen und Liquorflusses innerhalb eines Herzzyklus18. Die 4D-Fluss-MRT erfasst den dreidimensionalen Blutfluss über die Zeit und ermöglicht eine umfassende hämodynamische Beurteilung, einschließlich Wand-Scherstress und Pulswellen-Geschwindigkeit19. Frühere grundlegende Arbeiten mit der 2D-Cine-PC-MRT haben deren Wert bei der Quantifizierung der Liquor- und Blutflussdynamik nachgewiesen1,20,21,22. Beispielsweise wurden erhöhte zerebroarterielle Pulsationen, gemessen mittels 2D-PC-MRT, mit mikrovaskulären Schäden und kognitivem Abbau bei älteren Bevölkerungsgruppen in Verbindung gebracht23. Kürzlich haben Studien mit 4D-Blutfluss-MRT entscheidende Einblicke in den Zusammenhang zwischen zerebrovaskulärer Dynamik und kognitiver Beeinträchtigung geliefert, wobei einige Untersuchungen zeigten, dass eine erhöhte arterielle Pulsatilität mit kognitivem Abbau assoziiert ist, insbesondere bei Populationen mit AD und MCI24. Gleichzeitig bieten die neuesten Fortschritte in der Echtzeit-PC-MRT eine tiefere Perspektive zur Erfassung transitorischer Flussphänomene25.
Diese Studie zielt darauf ab, mithilfe der PC-MRT hydrodynamische Marker der Zerebrospinalflüssigkeit im Gehirnaquädukt und hämodynamische Indikatoren zervikaler Makrogefäße zu quantifizieren, Unterschiede zwischen den Gruppen mit AD, MCI und NC zu untersuchen sowie diese Parameter mit kognitiven Testwerten zu korrelieren. Die Integration dieser bildgebenden Verfahren könnte die diagnostischen Möglichkeiten verbessern und gezielte therapeutische Strategien für neurologische Erkrankungen unterstützen15.
Protokoll
Teilnehmer
Die Teilnehmer wurden zwischen November 2022 und November 2023 aus der Neurologischen Abteilung des Ningde Municipal Hospital und der Ningde Normal University rekrutiert. Gemäß den Ein- und Ausschlusskriterien wurden 35 Patienten (16 mit AD, 19 mit MCI) und 25 gesunde ältere Kontrollpersonen (NC) eingeschlossen. Von allen Teilnehmern sowie von den Familien derjenigen mit kognitiver Beeinträchtigung wurde eine informierte Einwilligung eingeholt. Diese Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Genehmigung wurde von dem Ethikkomitee des Ningde Municipal Hospital erteilt (Genehmigungsnummer: 20200901).
Einschlusskriterien waren ein Alter zwischen 50 und 85 Jahren, Bereitschaft, eine MRT-Untersuchung durchführen zu lassen und eine informierte Einwilligung abzugeben, sowie die Fähigkeit, die Bildgebung mit Unterstützung der Familie oder über mehrere Sitzungen hinweg bei Bedarf abzuschließen. Ausschlusskriterien waren das Vorliegen von Hirntumoren; schwere kardiovaskuläre Erkrankungen; Vorerkrankung einer psychiatrischen Erkrankung; vorangegangene traumatische Hirnverletzung; schwerwiegende neurologische Erkrankungen wie Infektionen des zentralen Nervensystems, Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Epilepsie oder Multiple Sklerose; schwere systemische Erkrankungen; nicht entfernbare metallische Implantate; schwere Sinnesbeeinträchtigungen, die eine kognitive Beurteilung verhinderten; Bildartefakte; sowie Linkshändigkeit.
Die Diagnosen Alzheimer-Krankheit (AD), leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) und normale kognitive Funktion (NC) wurden von zwei Neurologen anhand der Kriterien des National Institute on Aging–Alzheimer’s Association (NIA-AA) gestellt. Für eine wahrscheinliche AD-Diagnose war ein progressiver kognitiver und funktioneller Rückgang erforderlich; für MCI musste eine objektive kognitive Beeinträchtigung bei erhaltener Alltagsfunktion vorliegen; für NC durften keine kognitiven oder neurologischen Auffälligkeiten bestehen. Für alle Teilnehmer wurde eine konsensbasierte Diagnose ermittelt. Eine Bestätigung durch Biomarker war nicht einheitlich verfügbar, was eine Einschränkung der Studie darstellt. Alle in dieser Studie verwendeten Werkzeuge und Materialien sind in der Tabelle der Materialien aufgelistet.
Klinische Daten
Es wurden demografische und klinische Daten erhoben, einschließlich Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, Krankengeschichte (Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie) sowie Befunde der körperlichen Untersuchung. Die kognitive Funktion wurde mittels der Mini-Mental-State-Untersuchung (MMSE) und der Montreal Cognitive Assessment (MoCA) beurteilt.
Bilddatenakquise
Die Bildgebung wurde an einem 3,0-T-MRT-Gerät mit einer speziellen Kopf-Hals-Spule durchgeführt. Das Bildgebungsprotokoll umfasste T2-gewichtete fluid-attenuierte Inversionsrecovery-Sequenzen (T2-FLAIR), diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI), sagittale T1-gewichtete Bildgebung sowie Phasenkontrast-MRT (bestehend aus 2D-Cine-Phasenkontrast- und 4D-Flow-Sequenzen). Alle Probanden wurden in Rückenlage, zuerst mit dem Kopf, positioniert, wobei der Kopf mit Schaumstoffpolstern fixiert und Gehörschutz angelegt wurde, um Bewegungsartefakte zu reduzieren.
Zweidimensionale Cine-Phasenkontrast-MRT
Eine zweidimensionale Cine-Phasenkontrast-Sequenz (Fast PC Cine Slice) wurde senkrecht zum mittleren Zerebralaquädukt aufgenommen, wie auf den sagittalen T1-gewichteten Lokalisierungsbildern definiert. Die Bildgebungsparameter waren wie folgt: Messfeld, 24 × 24 cm; Schichtdicke, 5,0 mm; Wiederholungszeit/Echozeit, 20,2/6,1 ms; Matrix, 288 × 256; Pixelgröße, 0,83 × 0,94 mm; Bandbreite, 31,25 kHz; Anzahl der Anregungen, 1,0; Kippwinkel, 20°; Kodierungsgeschwindigkeit, 12 cm/s; periphere Gating; und 20–30 Phasen pro Herzzyklus. Die Kodierungsgeschwindigkeit wurde so gewählt, dass der Liquorfluss im Aquädukt ausreichend erfasst werden konnte, ohne Aliasing-Effekte. Die Aufnahmedauer betrug je nach Herzfrequenz des Probanden zwischen 1 und 3 Minuten.
Vierdimensionale Fluss-MRT
Eine 4D-Fluss-Sequenz (Sag 4D Flow) wurde durchgeführt, um die zervikale Karotisregion abzubilden. Die Bildgebungsparameter waren wie folgt: Messfeld, 24 × 24 cm; Schichtdicke, 1,0 mm; Schichtabstand, 2,0 mm; 40–50 Schichten; Wiederholungszeit/Echozeit, 6,6/2,8 ms; Matrix, 180 × 180; Pixelgröße, 1,33 × 1,33 mm; Bandbreite, 62,50 kHz; Anzahl der Anregungen, 1,0; Kippwinkel, 15°; Kodierungsgeschwindigkeit, 50 cm/s; und 20–30 Phasen pro Herzzyklus. Die Kodierungsgeschwindigkeit von 50 cm/s wurde gewählt, um den Fluss in den Karotisarterien ausreichend zu erfassen und Aliasing-Effekte zu minimieren. Die Aufnahmedauer betrug je nach Herzfrequenz zwischen 1 und 3 Minuten. Alle Bilder wurden mit einer speziellen Software zur Nachbearbeitung analysiert (Tabelle der Materialien).
Bildverarbeitung und Analyse
Analyse von zerebrospinalflüssigkeitsbezogenen Parametern
Zweidimensionale cine-PC-Magnitude- und Phasenbilder wurden mithilfe einer spezialisierten Nachbearbeitungssoftware analysiert (Abbildung 1A–D). Zwei Radiologen (jeweils mit drei Jahren Erfahrung in der Neurobildgebung) zeichneten unabhängig voneinander Regionen von Interesse (ROIs) entlang der äußeren Begrenzung des Gehirnaquädukts an der Stelle der maximalen Querschnittsfläche, die auf dem sagittalen T1-gewichteten Lokalisator identifiziert und auf dem Magnitudenbild bestätigt wurde. Jeder Radiologe definierte die ROI zweimal, wobei zwischen den Sitzungen mindestens ein Intervall von zwei Wochen lag. Die Hintergrundphasenkorrektur erfolgte mithilfe des integrierten Korrekturalgorithmus für stationäres Gewebe in der Software, bei dem die mittlere Phase eines Bereichs statischen Gewebes (im benachbarten Parenchym des Mittelhirns platziert) von den geschwindigkeitskodierten Phasenbildern subtrahiert wird, um Wirbelstrom- und Maxwell-Termeffekte zu minimieren. Für jeden Teilnehmer wurden folgende Parameter ermittelt: maximale systolische Geschwindigkeit (Spitzen-Systolische Geschwindigkeit, PSV), maximale diastolische Geschwindigkeit (Spitzen-Diastolische Geschwindigkeit, PDV), Netto-Schlagvolumen und Flusskurven. Die Querschnittsfläche des Aquädukts wurde dokumentiert (Abbildung 2). Die Übereinstimmung zwischen den Beurteilern (Inter-rater) und die Wiederholbarkeit innerhalb jedes Beurteilers (Intra-rater) wurden anhand von Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) mit zufälligen Effekten (zwei Faktoren) für absolute Übereinstimmung bewertet; beide Werte lagen für alle Parameter über 0,90.
Abbildung 1: Erfassung und Verarbeitung der Liquorfluss-Bildgebung. (A) Sagittales T1-gewichtetes Lokalisierungsbild, das die Positionierung der 2D-Cine-Phasenkontrast-Schicht zeigt, die senkrecht zum mittleren Zerebralwasserkanal ausgerichtet ist (gestrichelte Linie). (B) Amplitudenbild der Cine-2D-Sequenz, das die anatomische Struktur des Zerebralwasserkanals darstellt. (C) Phasenbild der Cine-2D-Sequenz, das die Signalintensität des Liquorflusses zeigt. Abkürzungen: CA = Zerebralwasserkanal; CSF = Liquor cerebrospinalis. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2: Repräsentative Kurve der Liquorströmungsgeschwindigkeit. Zeit–Geschwindigkeits-Kurve, die das biphasische, quasisinusförmige Liquorströmungsmuster über einen einzelnen Herzzyklus darstellt. Die Kurve veranschaulicht die Geschwindigkeitsänderungen während der Systole und Diastole. Abkürzungen: CSF = cerebrospinal fluid. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Analyse von Parametern im Zusammenhang mit der Flussdynamik der Arteria carotis interna
Vierdimensionale Flussdaten wurden mithilfe des 4D-Flow-Moduls einer spezialisierten Nachbearbeitungssoftware rekonstruiert und analysiert. Eine Phasen-Offset-Korrektur erfolgte durch Anpassung eines Polynoms erster Ordnung an stille Geweberegionen. Die linke Arteria carotis interna (LICA) wurde mittels eines halbautomatischen, schwellenwertbasierten Segmentierungstools mit manueller Nachbearbeitung isoliert, wodurch ein 3D-angiographisches Volumen generiert wurde. Eine Gefäßzentralachse wurde automatisch berechnet, und drei zu dieser Achse orthogonale Querschnittsebenen wurden im C1-Segment (etwa 2–3 cm oberhalb der Carotisgabelung) mit einem Abstand von 5 mm zwischen benachbarten Ebenen platziert. Die linke Arteria carotis interna wurde zur Analyse ausgewählt, da sie eine konsistente anatomische Verlaufsform und Flusseigenschaften aufweist; die rechte Arteria carotis interna wurde nicht untersucht, um die Scan-Dauer und die Belastung der Probanden zu minimieren. Obwohl in dieser explorativen Studie aus Gründen der Durchführbarkeit ein einseitiger Ansatz gewählt wurde, ist eine beidseitige Beurteilung in zukünftigen Untersuchungen angezeigt. Für jede Ebene wurde der Gefäßlumen mithilfe eines halbautomatischen Kantenerkennungsalgorithmus unter manueller Anpassung in jedem kardialen Zeitfenster (etwa 20 Frames pro Zyklus) konturiert (Abbildung 3A–D).
Aus den zeitabhängigen Lumenkonturen wurden folgende Parameter berechnet: maximale Flussgeschwindigkeit, Flussvolumen pro Herzzyklus und mittlere Wandschubspannung (WSS). Die WSS wurde anhand der Formel berechnet:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_wall (1)
wobei µ = 0,004 Pa·s die angenommene Blutviskosität ist und ∂v/∂r der Geschwindigkeitsgradient senkrecht zur Gefäßwand ist, der durch Anpassung eines parabolischen Profils an die Geschwindigkeitsdaten nahe der Wand an jeder umfangsbezogenen Position und anschließende Mittelung über den Lumenumfang erhalten wurde. Es wurden Strömungsgeschwindigkeits-, Vektor- und WSS-Karten erstellt sowie Zeit-Strömungs- und Zeit-WSS-Kurven dargestellt. Die Werte aus den drei Ebenen wurden gemittelt, um pro Teilnehmer einen einzelnen repräsentativen Wert zu erhalten. Die gesamte Bildverarbeitung wurde unabhängig voneinander von denselben beiden Radiologen durchgeführt, und der Mittelwert ihrer Messungen wurde für die statistische Analyse verwendet (Abbildung 4).
Abbildung 3: Dreidimensionale Rekonstruktion und hämodynamische Analyse der linken Arteria carotis interna. (A) Dreidimensional volume-gerenderte Rekonstruktion der linken A. carotis interna nach Segmentierung des Gefäßes. (B) Positionierung der drei Querschnittsebenen für die Analyse (Fluss 1–3) entlang des C1-Segments. (C) Geschwindigkeitskarten des Blutflusses. (D) Vektordiagramme zur Darstellung der Flussrichtung. (E) Schubspannungskarten an der Gefäßwand. Abkürzungen: LICA = linke Arteria carotis interna; WSS = wall shear stress. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4: Nachbearbeitungskurven der linken Arteria carotis interna. Zeit-Durchfluss-Kurven (linkes Feld) und Zeit-Wandschubspannungs-Kurven (rechtes Feld) über einen Herzzyklus hinweg. Unterschiedliche Farben repräsentieren die drei Abtastebenen (rot, gelb, grün). Abkürzungen: LICA = linke Arteria carotis interna; WSS = Wandschubspannung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Statistische Analyse
Die Daten wurden mithilfe gängiger statistischer Software analysiert (Tabelle der Materialien). Normalverteilte Variablen, überprüft mittels des Shapiro-Wilk-Tests, wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben und mittels einfaktorieller ANOVA verglichen. Nicht normalverteilte Variablen wurden als Median (Interquartilsabstand) dargestellt und mittels des Kruskal-Wallis-Tests verglichen. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Für die Gruppenvergleiche wurde eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit Alter und Bildungsniveau als Kovariaten verwendet, wobei bei multiplen Vergleichen eine Bonferroni-Korrektur vorgenommen wurde. Zusammenhänge zwischen bildgebenden und kognitiven Parametern wurden mittels Spearman-Korrelation und multipler linearer Regression untersucht, wobei für vaskuläre Risikofaktoren (Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie) adjustiert wurde. Eine Receiver-Operating-Characteristic-(ROC)-Analyse wurde durchgeführt, um die diagnostische Aussagekraft jedes bildgebenden Parameters zu bewerten. Die Fläche unter der Kurve (AUC), Sensitivität und Spezifität wurden berechnet. Die ROC-Analysen wurden ohne Anpassung für Kovariaten durchgeführt, um die intrinsische Unterscheidungsfähigkeit jedes Parameters zu bewerten. Angesichts der beobachteten Gruppenunterschiede in Alter und Bildungsniveau ergaben ergänzende Analysen mit Anpassung für diese Kovariaten jedoch konsistente Ergebnisse. Ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Eine vollständige Liste der in dieser Studie verwendeten Materialien und Geräte ist in der Tabelle der Materialien enthalten.
Ergebnisse
Klinische Basisinformationen und kognitive Testwerte
Die Kohorte bestand aus 16 AD-, 19 MCI- und 25 NC-Teilnehmern. Die Gruppen waren hinsichtlich Geschlecht, Gewicht, Körpergröße, BMI, kardiovaskulärer Risikofaktoren und Herzfrequenz vergleichbar (p > 0,05), unterschieden sich jedoch bezüglich des Alters (p = 0,026) und der Anzahl der Bildungsjahre (p = 0,033) (Tabelle 1). Wie erwartet unterschieden sich die Gesamt- und Teilwerte von MMSE und MoCA signifikant zwischen den Gruppen (alle p < 0,001), wobei AD < MCI < NC war (Tabelle 2).
Vergleich der Gruppenunterschiede bei zerebrospinalflüssigkeitsbezogenen Parametern
Alle Aquädukte waren durchgängig. Die Liquorströmung im CA zeigte eine zweiphasige Pulsation während des Herzzyklus (Abbildung 2). Auf den Phasenbildern deutete ein hohes Signal (weiß, Abbildung 5A) auf eine Strömung in kaudal-rostale Richtung (gleiche Richtung wie der Kodierungsgradient) hin, während ein niedriges Signal (schwarz, Abbildung 5B) eine Strömung in rostral-kaudale Richtung (entgegengesetzt zum Kodierungsgradienten) anzeigte. Nach Anpassung für Kovariaten wies die MCI-Gruppe ein höheres Netto-Schlagvolumen als die NC-Gruppe auf (p = 0.041). PDV war in der MCI-Gruppe (p = 0.024) und der AD-Gruppe (p = 0.002) im Vergleich zur NC-Gruppe niedriger. PSV war in der AD-Gruppe im Vergleich sowohl zur NC-Gruppe (p = 0.001) als auch zur MCI-Gruppe (p = 0.025) niedriger. Die Querschnittsfläche des Aquädukts unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (Tabelle 3).
Abbildung 5: Phasenkontrastbilder des Liquorflusses im Gehirnaquädukt. (A) Phasenbild, das Liquor als starkes Signal (weiß) zeigt, was einem Fluss in kaudal-rostro Richtung entspricht (gleich der Kodierungsrichtung des Gradienten). (B) Phasenbild, das Liquor als schwaches Signal (schwarz) zeigt, was einem Fluss in rostro-kaudalen Richtung entspricht (entgegengesetzt zur Kodierungsrichtung des Gradienten). Maßstabsbalken: 5 mm. Abkürzungen: CA = Gehirnaquädukt; CSF = Liquor cerebrospinalis. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Vergleich der Gruppenunterschiede bei Parametern der Arteria carotis interna
Die maximale Flussgeschwindigkeit der A. carotis interna links war bei AD niedriger als bei NC (p = 0.001) und MCI (p = 0.023). Die mittlere WSS war bei AD im Vergleich zu NC niedriger (p = 0.003). Das Flussvolumen pro Zyklus zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen (Tabelle 4).
Ergebnisse der Korrelationsanalyse von Liquor cerebrospinalis- und A. carotis interna-bezogenen Parametern mit kognitiven Testwerten
Die systolische Spitzenfließgeschwindigkeit, diastolische Spitzenfließgeschwindigkeit, maximale Fließgeschwindigkeit der A. carotis interna links und die mittlere Wand-Schubspannung korrelierten positiv mit den Gesamtwerten des MMSE und des MoCA (alle p < 0,001) (Tabelle 5). Stärkere Assoziationen zeigten sich mit den Teilwerten für Orientierung, Rechnen, Abruf und Gedächtnis.
Multivariable Analyse
Nach Berücksichtigung von Hypertonie, Diabetes und Hyperlipidämie zeigte die maximale Flussgeschwindigkeit in der A. carotis interna eine positive Korrelation mit der PSV in der A. carotis (β = 0.155, p < 0.001), während die mittlere WSS in der A. carotis interna negativ mit der PDV in der A. carotis korrelierte (β = −0.134, p = 0.005) (Tabelle 6).
ROC-Analyse
Die ROC-Analyse zeigte, dass die systolische Spitzenflussgeschwindigkeit der A. carotis, die diastolische Spitzenflussgeschwindigkeit, die maximale Flussgeschwindigkeit der A. carotis interna links (LICA) sowie die mittlere Wand-Scherkraft (mean wall shear stress) Alzheimer-Demenz (AD) von gesunden Kontrollpersonen (NC) unterscheiden konnten (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Tabelle 7) (Abbildung 6). Angesichts der Gruppenunterschiede bezüglich Alter und Bildungsniveau wurden zusätzliche ROC-Analysen unter Berücksichtigung dieser Kovariaten durchgeführt, die ähnliche Ergebnisse ergaben. Dies legt nahe, dass die differenzierende Aussagekraft nicht wesentlich durch Alter oder Bildungsniveau beeinflusst wurde. Die maximale Flussgeschwindigkeit der LICA wies die höchste AUC auf (0,848), mit einer Sensitivität von 72,0 % und einer Spezifität von 93,8 % bei einem Cut-off-Wert von 36,91 cm/s. Zur Unterscheidung von AD und leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zeigten die PSV der A. carotis, die maximale Flussgeschwindigkeit der LICA und die mittlere WSS einen moderaten diagnostischen Wert (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Tabelle 8) (Abbildung 7).
Abbildung 6: Empfänger-Operationskennlinien (ROC-Kurven) zur Unterscheidung von AD und NC. ROC-Kurven für die systolische Spitzengeschwindigkeit im CA, die diastolische Spitzengeschwindigkeit im CA, die maximale Flussgeschwindigkeit im LICA und die mittlere Wandschubspannung im LICA. Abkürzungen: AD = Alzheimer-Krankheit; AUC = Fläche unter der Kurve; CA = Gehirnaquädukt; LICA = linke Arteria carotis interna; NC = normaler Kontrollzustand; ROC = Empfänger-Operationskennlinie. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 7: Empfänger-Operationscharakteristische Kurven zur Differenzierung von AD und MCI. ROC-Kurven für die systolische Spitzengeschwindigkeit im CA, die diastolische Spitzengeschwindigkeit im CA, die maximale Flussgeschwindigkeit im LICA und die mittlere Wandschubspannung im LICA. Abkürzungen: AD = Alzheimer-Krankheit; AUC = Fläche unter der Kurve; CA = Gehirnaquädukt; LICA = linke Arteria carotis interna; MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung; ROC = empfänger-operationscharakteristisch. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Der numerische Datensatz, der die statistischen Analysen dieser Studie unterstützt – einschließlich der CSF-Flussparameter, hämodynamischer Parameter der LICA, Diagnosegruppe und Herzfrequenz – ist als Zusatz-Tabelle 1 verfügbar. Dieser Datensatz wurde als direkte Eingabedatenquelle für alle in der Arbeit berichteten Gruppenvergleiche, Korrelationsanalysen, Regressionsmodelle und ROC-Analysen verwendet. Die kognitive Bewertungsskala der Studienteilnehmer ist in Zusatz-Tabelle 2 dargestellt. Demografische und klinische Einzeldaten sind aus Gründen des Datenschutzes nicht öffentlich zugänglich; zusammenfassende Statistiken werden in Tabelle 1 und Tabelle 2 bereitgestellt. Rohdaten der DICOM-Bilddaten sind aufgrund des Datenumfangs und datenschutzrechtlicher Einschränkungen nicht verfügbar. Alle Daten können auf begründete Anfrage vom entsprechenden Autor erhalten werden, vorbehaltlich der Genehmigung durch die zuständige Ethikkommission. Es wurde kein benutzerdefinierter Code erstellt; die Analysen erfolgten mit kommerzieller Software (IBM SPSS Statistics).
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Geschlecht (m/w) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Alter (Jahr) | 62,24 ± 4,82 | 60,63 ± 8,17 | 69,44 ± 8,49 | 0,026* |
| Gewicht (kg) | 59,00 ± 7,59 | 61,00 ± 7,97 | 55,06 ± 9,58 | 0,141 |
| Körpergröße (m) | 1,62 ± 0,08 | 1,59 ± 0,07 | 1,60 ± 0,08 | 0,413 |
| BMI (kg/m²) | 22,39 ± 2,51 | 23,69 ± 2,18 | 21,54 ± 3,13 | 0,054 |
| Bluthochdruck (Ja/Nein) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0,349 |
| Diabetes (Ja/Nein) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0,063 |
| Hyperlipidämie (Ja/Nein) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0,194 |
| Schlafstörungen (Ja/Nein) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0,092 |
| Bildungsjahre (Jahr) | 5,00 (10,50) | 5,00 (12,00) | 0,00 (2,00) | 0,033* |
| Herzfrequenz | 69,52 ± 11,02 | 67,63 ± 9,59 | 70,75 ± 13,26 | 0,709 |
Tabelle 1: Klinische Basischarakteristika der Studienteilnehmer. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung, Median (Interquartilsabstand) oder Anzahl (%) angegeben. Abkürzungen: AD = Alzheimer-Krankheit; BMI = Body-Mass-Index; F = weiblich; M = männlich; MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung; NC = normaler Kontrollzustand. *p < 0,05 zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied an.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| MMSE-Score | ||||
| Gesamtscore | 27,80 ± 1,29 | 23,42 ± 2,36 | 16,50 ± 2,00 | 0,000* |
| Orientierung | 10 (0) | 8 (3) | 5,5 (1) | 0,000* |
| Gedächtnis | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0,525 |
| Rechnen | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0,000* |
| Erinnerung | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0,000* |
| Sprache | 8 (0) | 8 (0) | 6,5 (2) | 0,000* |
| strukturelle Imitation visuospatisch | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0,494 |
| MoCA-Score | ||||
| Gesamtscore | 24,80 ± 2,96 | 18,79 ± 3,74 | 10,63 ± 4,18 | 0,000* |
| visuospatisch und exekutiv | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0,000* |
| Benennung | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0,001* |
| Aufmerksamkeit | 6 (1) | 5 (1) | 1,5 (5) | 0,000* |
| Sprache | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0,067 |
| Abstraktion | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0,001* |
| Gedächtnis und verzögerte Erinnerung | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0,000* |
| Orientierung | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0,000* |
Tabelle 2: Vergleich der kognitiven Testwerte zwischen den drei Gruppen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilsabstand) angegeben. Abkürzungen: AD = Alzheimer-Krankheit; MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; NC = normaler Kontrollzustand. Ein p-Wert < 0,05 weist auf einen statistisch signifikanten Unterschied hin.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Gesamtes Schlagvolumen (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Netto-Schlagvolumen (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Spitzen systolische Geschwindigkeit (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Spitzen diastolische Geschwindigkeit (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Positive Strömung (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Negative Strömung (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Positives Volumen (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Negatives Volumen (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Tabelle 3: Vergleich der Liquorflussparameter im Gehirnaquädukt zwischen den Gruppen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Abkürzungen: AD = Alzheimer-Krankheit; CA = Gehirnaquädukt; MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung; NC = gesunde Kontrolle. Ein p < 0,05 weist auf einen statistisch signifikanten Unterschied hin.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Blutflussvolumen (mL) | 2,58 ± 0,76 | 2,49 ± 0,78 | 2,44 ± 0,74 | 0,84 | 0,629 | 0,764 |
| Maximale Flussgeschwindigkeit (cm/s) | 39,73 ± 7,07 | 36,89 ± 7,95 | 31,26 ± 4,25 | 0,214 | 0,001* | 0,023* |
| Mittlere Wandschubspannung (Pa) | 0,45 ± 0,16 | 0,38 ± 0,15 | 0,29 ± 0,83 | 0,172 | 0,003* | 0,063 |
Tabelle 4: Vergleich der hämodynamischen Parameter der linken Arteria carotis interna zwischen den Gruppen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Abkürzungen: AD = Alzheimer-Krankheit; LICA = linke Arteria carotis interna; MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung; NC = normaler Kontrollzustand; Pa = Pascal. Ein p-Wert < 0,05 weist auf einen statistisch signifikanten Unterschied hin.
| CA | LICA | ||||||||||
| Netto-Schlagvolumen (ml) | maximale systolische Geschwindigkeit (cm/s) | maximale diastolische Geschwindigkeit (cm/s) | maximale Flussgeschwindigkeit (cm/s) | mittlerer Wand-Scherstress (Pa) | |||||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | r | p | ||
| MMSE-Score | |||||||||||
| Gesamtscore | 0,172 | 0,19 | 0,473 | 0,000* | 0,443 | 0,000* | 0,467 | 0,000* | 0,436 | 0,000* | |
| Orientierung | 0,127 | 0,334 | 0,428 | 0,001* | 0,385 | 0,002* | 0,422 | 0,001* | 0,37 | 0,004* | |
| Gedächtnis | 0,119 | 0,364 | 0,049 | 0,709 | 0,197 | 0,131 | 0,064 | 0,629 | 0,162 | 0,216 | |
| Rechenfähigkeit | 0,136 | 0,299 | 0,283 | 0,028* | 0,261 | 0,044* | 0,462 | 0,000* | 0,385 | 0,002* | |
| Erinnerung | 0,146 | 0,267 | 0,429 | 0,001* | 0,348 | 0,006* | 0,432 | 0,001* | 0,355 | 0,005* | |
| Sprache | 0,15 | 0,252 | 0,305 | 0,018* | 0,223 | 0,086 | 0,304 | 0,018* | 0,331 | 0,010* | |
| Strukturelle Imitation visuospatisch | 0,043 | 0,742 | 0,087 | 0,508 | 0,068 | 0,604 | 0,25 | 0,054 | 0,124 | 0,346 | |
| MoCA-Score | |||||||||||
| Gesamtscore | 0,209 | 0,11 | 0,498 | 0,000* | 0,403 | 0,001* | 0,439 | 0,000* | 0,407 | 0,001* | |
| Visuospatisch und exekutiv | 0,19 | 0,146 | 0,392 | 0,002* | 0,181 | 0,167 | 0,167 | 0,202 | 0,125 | 0,34 | |
| Benennung | 0,16 | 0,221 | 0,235 | 0,071 | 0,172 | 0,188 | 0,38 | 0,003* | 0,364 | 0,004* | |
| Aufmerksamkeit | 0,147 | 0,264 | 0,321 | 0,013* | 0,193 | 0,14 | 0,305 | 0,018* | 0,39 | 0,002* | |
| Sprache | 0,149 | 0,257 | 0,293 | 0,023* | 0,189 | 0,148 | 0,19 | 0,146 | 0,152 | 0,247 | |
| Abstraktion | 0,339 | 0,008* | 0,215 | 0,099 | 0,1 | 0,447 | 0,11 | 0,403 | 0,158 | 0,227 | |
| Gedächtnis und verzögerte Erinnerung | 0,139 | 0,29 | 0,439 | 0,000* | 0,357 | 0,005* | 0,496 | 0,000* | 0,401 | 0,001* | |
| Orientierung | 0,136 | 0,298 | 0,386 | 0,002* | 0,38 | 0,003* | 0,382 | 0,003* | 0,307 | 0,017* | |
Tabelle 5: Korrelationsanalyse von Liquor- und A. carotis interna-Parametern mit kognitiven Testwerten. Die Daten sind als Spearman-Korrelationskoeffizienten (r) mit den entsprechenden p-Werten angegeben. Abkürzungen: CA = Aquäduktus cerebri; LICA = linke Arteria carotis interna; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; Pa = Pascal. Ein p < 0,05 weist auf eine statistisch signifikante Korrelation hin.
| CA | |||
| maximale systolische Geschwindigkeit (p-Wert) | maximale diastolische Geschwindigkeit (p-Wert) | ||
| LICA | maximale Flussgeschwindigkeit | 0.000* | 0.255 |
| mittlere Wand-Schubspannung | 0.223 | 0.005* | |
Tabelle 6: Multivariable Regressionsanalyse der Flussgeschwindigkeit der Zerebrospinalflüssigkeit und der Pulsatilität der Arteria carotis interna. Die Daten sind als standardisierte Regressionskoeffizienten (β) mit den entsprechenden p-Werten angegeben. Abkürzungen: CA = Aquäduktus cerebri; LICA = linke Arteria carotis interna. Ein p < 0,05 weist auf einen statistisch signifikanten Zusammenhang hin.
| AUC | Sensitivität | Spezifität | Diagnostische Schwelle | p | |
| CA | |||||
| Maximale systolische Geschwindigkeit | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Maximale diastolische Geschwindigkeit | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| Maximale Flussgeschwindigkeit | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Mittlerer Wand-Scherstress | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Tabelle 7: ROC-Analyse zur Differenzierung von AD und NC. AUC = Fläche unter der Kurve; AD = Alzheimer-Krankheit; CA = Aquäduktus cerebri; LICA = linke Arteria carotis interna; NC = normaler Kontrollzustand. Ein p < 0,05 weist auf eine statistisch signifikante diagnostische Aussagekraft hin.
| AUC | Sensitivität | Spezifität | Diagnostische Schwelle | P | |
| CA | |||||
| Maximale systolische Geschwindigkeit | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Maximale diastolische Geschwindigkeit | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Maximale Flussgeschwindigkeit | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Mittlerer Wand-Scherstress | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tabelle 8: ROC-Analyse zur Differenzierung von AD und MCI. AUC = Fläche unter der Kurve; AD = Alzheimer-Krankheit; CA = Aquäduktus cerebri; LICA = linke Arteria carotis interna; MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung. Ein p < 0,05 weist auf eine statistisch signifikante diagnostische Aussagekraft hin.
Erweiterte Tabelle 1: Vollständiger Datensatz mit numerischen Daten für statistische Analysen. Diese Tabelle enthält die anonymisierten numerischen Daten, die für alle statistischen Analysen verwendet wurden, einschließlich Gruppenvergleiche, Korrelationsanalysen, Regressionsmodelle und ROC-Analysen (Receiver-Operating-Characteristic-Analysen). Bitte klicken Sie hier, um die Datei herunterzuladen.
Ergänzende Tabelle 2: Anonymisierte kognitive Testwerte der Studienteilnehmer. Diese Tabelle enthält die anonymisierten Daten der kognitiven Beurteilung aller Teilnehmer, einschließlich der Gesamt- und Teilwerte des Mini-Mental State Examination (MMSE) und des Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Die Identifikatoren der Teilnehmer wurden entfernt und durch anonymisierte Probanden-IDs ersetzt, um den Datenschutz der Patienten zu gewährleisten. Abkürzungen: MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
Durch die Kombination von 2D-Cine-PC-MRT und 4D-Flow-MRT wurden in dieser Studie quantitativ Veränderungen der Liquordynamik und der zervikalen makrovaskulären Hämodynamik über das gesamte Spektrum der Alzheimer-Erkrankung (AD) sowie deren Wechselwirkungen untersucht. Die wichtigsten Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: (1) Die systolischen und diastolischen Spitzengeschwindigkeiten des Liquorflusses im zerebralen Aquädukt waren bei Patienten mit AD und leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) signifikant vermindert, und diese Reduktionen korrelierten mit kognitiven Testwerten. (2) Die maximale Flussgeschwindigkeit und die Wand-Schubspannung (WSS) in der linken inneren Carotisarterie (LICA) waren in der AD-Gruppe signifikant niedriger. (3) Die maximale Flussgeschwindigkeit in der LICA zeigte eine positive Korrelation mit der systolischen Spitzengeschwindigkeit des Liquorflusses im Aquädukt, während die mittlere WSS in der LICA negativ mit der diastolischen Spitzengeschwindigkeit des Liquorflusses korrelierte. (4) Diese hydrodynamischen Parameter, insbesondere die maximale Flussgeschwindigkeit in der LICA, wiesen eine gute diagnostische Aussagekraft bei der Unterscheidung von AD gegenüber sowohl kognitiv gesunden (NC) als auch MCI-Personen auf. Diese Befunde deuten auf eine Störung der Liquor-vaskulären Assoziations-Einheit während des Fortschreitens der Alzheimer-Erkrankung hin und legen nahe, dass die zervikale makrovaskuläre Hämodynamik ein indirektes bildgebendes Korrelat der intrakraniellen Glymphatikfunktion darstellen könnte. Diese Interpretation bleibt jedoch spekulativ und bedarf direkter Validierung in zukünftigen Studien.
Das bidirektionale, annähernd sinusförmige26,27,28 Liquorströmungsmuster, das im Aquädukt beobachtet wurde, stimmt mit den klassischen Beschreibungen früherer 2D-PC-MRT-Studien29,21 überein. Während eines Herzzyklus war die maximale systolische Flussgeschwindigkeit des Liquors im Zerebralaquädukt durchgängig höher als die maximale diastolische Flussgeschwindigkeit, was zu einem Netto-Schlagvolumen führte, das stets in Kopf-Fuß-Richtung gerichtet war – dies steht im Einklang mit früheren Studien30. Die allgemeine Abnahme der Liquor-Spitzenströmungsgeschwindigkeiten bei AD und MCI weist jedoch auf eine Beeinträchtigung der primären treibenden Kraft hinter dieser physiologischen Oszillation hin. Gemäß der Monro-Kellie-Doktrin ist innerhalb des festen intrakraniellen Volumens die pulsatile arterielle Blutzufuhr der Hauptmotor, der die reziproke Liquorströmung erzeugt31,32. Folglich dürfte die verminderte arterielle Pulsatilität (ausgedrückt durch reduzierte maximale Geschwindigkeit und WSS), die in den Karotisarterien in der vorliegenden Studie beobachtet wurde, direkt zur Abschwächung der Liquoroszillation beitragen. Dies wird durch das Ergebnis der multivariaten Regression stark gestützt, das eine positive Korrelation zwischen der maximalen Flussgeschwindigkeit in der A. carotis interna links (LICA) und der systolischen Spitzenströmungsgeschwindigkeit des Liquors im Aquädukt zeigt. Bemerkenswerterweise zeigten die maximalen Liquorströmungsgeschwindigkeiten in der MCI-Gruppe zwar einen abnehmenden Trend, das Netto-Schlagvolumen war jedoch im Vergleich zur NC-Gruppe paradoxerweise erhöht. Dies könnte auf einen frühen kompensatorischen Mechanismus hindeuten: Während die neurovaskuläre Regulation zu versagen beginnt, könnte die zerebrale Perfusion versuchen, den gesamten Liquorfluss durch Erhöhung des Schlagvolumens aufrechtzuerhalten – vergleichbar mit der kompensatorischen Hyperämie, die in Studien zur zerebralen Reserve beschrieben wurde. Im Verlauf der AD schlägt diese Kompensation letztlich fehl und äußert sich in dem umfassenden Rückgang der Liquordynamik, der in der AD-Gruppe beobachtet wurde.
Die vorliegende Studie fand bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) eine signifikant verminderte Flussgeschwindigkeit und WSS in der Arteria carotis interna. WSS, die tangentiale Reibungskraft, die durch strömendes Blut auf die Gefäßwand ausgeübt wird, ist ein entscheidender biomechanischer Signalreiz zur Aufrechterhaltung der endothelialen Gesundheit. Eine verminderte WSS steht eng mit endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose und Gefäßremodeling in Verbindung. Im Kontext der AD könnte eine verminderte WSS in der Arteria carotis die Krankheitsprogression über zwei Hauptwege verschärfen: Zunächst trägt sie direkt zu einem verminderten zerebralen Perfusionsdruck und einer reduzierten zerebralen Durchblutung bei, was mit dem gut dokumentierten Phänomen der zerebralen Hypoperfusion bei AD übereinstimmt. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Läsionen der zerebralen weißen Substanz33,34,35 und eine verminderte zerebrale Durchblutung36,37 wichtige pathologische Merkmale der AD sind. Zweitens können abnorme hämodynamische Signale, indem sie die endotheliale Funktion beeinträchtigen, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) destabilisieren und vaskuläre Entzündungen verstärken, wodurch die Ablagerung von Aβ und die Ausbreitung der Tau-Pathologie begünstigt wird38,39. Dies löst wiederum Mikrozirkulationsstörungen aus und fördert das Auftreten und die Progression der AD40. Somit sind Veränderungen der hämodynamischen Bedingungen in den großen Gefäßen der Arteria carotis nicht nur eine Ursache für eine verminderte zerebrale Perfusion, sondern könnten auch eine Folge und Verstärker der AD-assoziierten vaskulären Pathologie darstellen. Eine signifikante Korrelation wurde zwischen hämodynamischen Parametern der Arteria carotis und der CSF-Flussgeschwindigkeit im Aquädukt beobachtet. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass arterielle Pulswellen die zentrale treibende Kraft des glymphatischen Systems darstellen – dem Clearance-Weg des Gehirns, der den Austausch zwischen zerebrospinaler Flüssigkeit (CSF) und Interstitialflüssigkeit entlang perivaskulärer Räume ermöglicht. Die beobachtete Assoziation zwischen höherer Geschwindigkeit/Wand-Schubspannung in der Arteria carotis und höherer systolischer CSF-Geschwindigkeit könnte darauf hinweisen, dass starke arterielle Pulswellen die CSF effektiv über perivaskuläre Bahnen in das Hirnparenchym hineintransportieren. Neuere Studien bestätigten zudem den Zusammenhang zwischen dem Pulsatilitätsindex der Arteria carotis und intrakranieller Arterien sowie dem zerebralen lymphatischen System, das eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese und Progression der AD spielt41. Folglich entspricht die verminderte CSF-Oszillation, die durch geringe Pulsatilität in der Arteria carotis bei AD-Patienten verursacht wird, wahrscheinlich einer beeinträchtigten glymphatischen Clearance, was zu einer ineffizienten Beseitigung metabolischer Abfallprodukte wie Aβ führt. Die Mechanismen hinter dieser Assoziation könnten mehrere Faktoren umfassen: Veränderungen der Konzentrationen von Aβ, Gesamtttau und phosphoryliertem Tau in der CSF bei AD- und MCI-Patienten sowie lokale zerebrale Hypoperfusion und Schädigungen der weißen Substanz, die indirekt zu abnormalen CSF-Flussgeschwindigkeiten beitragen können42. Diese Interpretation stimmt mit Beobachtungen aus Tiermodellen der AD überein, bei denen eine Dysfunktion des glymphatischen Systems vor der Plaque-Ablagerung auftritt. Es ist jedoch anzumerken, dass diese Interpretationen indirekt bleiben, da die glymphatische Funktion in der vorliegenden Studie nicht direkt gemessen wurde und alternative Erklärungen – wie verminderte arterielle Compliance, regionale Hirnatrophie oder veränderte intrakranielle Compliance – nicht ausgeschlossen werden können.
Hydrodynamische Parameter, die mittels PC-MRT ermittelt wurden, korrelierten signifikant mit kognitiven Testwerten (MMSE/MoCA), insbesondere in Kernbereichen wie Orientierung, Rechnen und verzögerter Erinnerung. Diese Assoziation könnte die Empfindlichkeit dieser Parameter gegenüber neuropathologischen Veränderungen widerspiegeln, die eng mit der AD-assoziierten kognitiven Beeinträchtigung verbunden sind, einschließlich Atrophie der Riechrinde und der kortikalen Regionen des Temporallappens39, Tau-Protein-Ablagerungen im medialen Temporallappen und im medialen Parietalkortex sowie verminderte zerebrale Perfusion in Bereichen des Vorderhirns, Hippocampus, Basalganglien und des temporo-parietalen Kortex43. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der fluidmechanische Zustand der Liquor cerebrospinalis und der Arteria carotis mit neuronaler Dysfunktion im Zusammenhang mit AD assoziiert sein könnte. Eine ROC-Analyse zeigte, dass die maximale Strömungsgeschwindigkeit in der A. carotis communis sinistra (Schwellenwert ≈ 36,9 cm/s) eine hohe Spezifität (>93 %) bei der Identifizierung von AD aufwies. Dieser Befund legt einen möglichen translationalen Nutzen nahe: Als relativ schnelle, standardisierte MRT-Messgröße könnte die carotidale Flussgeschwindigkeit als praktische ergänzende bildgebende Kenngröße für ein frühes AD-Screening oder zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen Demenzen dienen. Obwohl die Sensitivität allein möglicherweise moderat ist, könnte die Kombination dieser Kenngröße mit struktureller MRT, Aβ-PET oder kognitiven Skalen multimodale diagnostische Modelle verbessern. Allerdings basieren diese Interpretationen auf indirekten Messungen und bedürfen der Validierung in größeren, unabhängigen Kohorten.
Die vorliegende Studie weist mehrere Einschränkungen auf, die bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden sollten. Erstens schließt das Querschnittsdesign kausale Schlussfolgerungen aus. Zweitens ist die statistische Aussagekraft und die Verallgemeinerbarkeit aufgrund der bescheidenen Stichprobengröße eingeschränkt. Drittens erfolgten klinische Diagnosen ohne Bestätigung durch Biomarker (CSF-Aβ42/p-tau oder Amyloid-PET), was eine potenzielle diagnostische Unsicherheit mit sich bringt. Viertens wurde nur die linke Arteria carotis interna analysiert. Dieser einseitige Ansatz könnte Unterschiede in der Hämodynamik zwischen den Hemisphären nicht erfassen, und die Ergebnisse sind möglicherweise nicht vollständig auf das rechte A. carotis-Gebiet übertragbar. Zukünftige Studien mit bilateraler Beurteilung sind erforderlich, um zu klären, ob die beobachteten Assoziationen symmetrisch oder seitenabhängig sind. Fünftens könnte die gewählte Kodierungsgeschwindigkeit (Venc) von 50 cm/s für die 4D-Fluss-MRT, obwohl sie einen Kompromiss zwischen Erfassung des Karotisflusses und Vermeidung von Aliasing darstellt, die Genauigkeit der Geschwindigkeitsmessungen bei Teilnehmenden mit außergewöhnlich hohen Flussgeschwindigkeiten eingeschränkt haben. Sechstens verhindert das Fehlen von T1-gewichteten Atrophie-Maßen eine Beurteilung, ob die verminderte Flussgeschwindigkeit durch Parenchymatrophie anstelle einer primären hämodynamischen Veränderung bedingt war. Siebtens bleiben Interpretationen, die die beobachteten Veränderungen mit einer Glymphatisch-Funktionsstörung verbinden, indirekt, da keine direkte Glymphatik-Bildgebung oder Messung der CSF-Klärung durchgeführt wurde. Achtens deuten die ROC-Analysen zwar auf einen möglichen diagnostischen Nutzen hin, diese Ergebnisse stammen jedoch aus einer einzigen Kohorte, und die primäre Analyse enthielt keine Anpassung für Alter und Bildungsniveau; obwohl ergänzende angepasste Analysen konsistente Ergebnisse lieferten, ist eine Validierung in größeren, unabhängigen Kohorten erforderlich. Schließlich müssen die ROC-Ergebnisse in unabhängigen Kohorten validiert werden. Zukünftige Studien sollten Längsschnittdesigns verwenden, eine bilaterale Beurteilung der Arteria carotis und strukturelle Bildgebung einbeziehen und multimodale Omics-Daten integrieren, um diese vorläufigen Befunde zu bestätigen.
Zusammenfassend kombiniert die vorliegende Studie 2D-Cine-PC-MRT und 4D-Flow-MRT, um die gekoppelte Abschwächung intrakranieller CSF-Oszillationen und zervikaler makrovaskulärer Hämodynamik entlang des AD-Spektrums sowie deren Wechselbeziehung zu belegen. Diese Veränderungen korrelieren mit dem Ausmaß der kognitiven Beeinträchtigung und weisen einen moderaten diagnostischen Wert auf. Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung vaskulärer Faktoren in der Pathophysiologie der AD und erweitern den Befundbereich hämodynamischer Störungen auf die Karotis-Zufuhr. Die Befunde legen die Hypothese nahe, dass der pulsatile Fluss in den A. carotis zur intrakraniellen Glymphatikfunktion beitragen könnte und dessen Abschwächung möglicherweise als indirekter bildgebender Marker für eine gestörte Glymphatikfunktion dienen könnte. Diese Interpretation bleibt jedoch spekulativ und bedarf zukünftiger direkter Validierungsstudien. Die vorliegenden Beobachtungen liefern eine hydrodynamische Perspektive auf die AD-Pathogenese und könnten die Entwicklung nicht-invasiver, dynamischer Monitoring- und Bewertungsinstrumente unterstützen, die für die Physiologie und Pathologie zentralnervöser Flüssigkeiten und Barrieren relevant sind.
Offenlegungen
Die Autoren haben keine relevanten finanziellen oder nichtfinanziellen Interessen offenzulegen.
Danksagungen
Allen Teilnehmern und gesetzlichen Betreuern wird gedankt für ihre Beteiligung an dieser Studie sowie den Technikern der Radiologie am Ningde Municipal Hospital für die technische Unterstützung. Diese Arbeit wurde unterstützt durch das Sonderforschungsprojekt zur integrierten Entwicklung des Medizinischen Kollegs der Ningde Normal University [Förderkennung 2024ZX70] und das Fujian Health Technology Projekt, China [Förderkennung 2022CXA060].
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| 28-Kanal-Kopf-Hals-Spule | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Bestandteil des GE SIGNA Architect-Systems; https://www.gehealthcare.com | Spezielle empfangs-optimierte Phased-Array-Spule für die kombinierte Bildgebung von Kopf und Hals; verwendet für den Signalempfang bei allen MRT-Sequenzen. |
| 2D-Cine-Phasenkontrast-MRT-Sequenz (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Bestandteil des GE SIGNA Architect-Softwarepakets | 2D retrospektiv getriggerte Phasenkontrastsequenz; dient zur Quantifizierung der Liquorflussgeschwindigkeit und des Stroke-Volumens im Aquäduktus cerebri. Parameter: Venc 12 cm/s, 20–30 Phasen/Herzzyklus, akquiriert senkrecht zum Aquädukt. |
| 4D-Flow-MRT-Sequenz (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Bestandteil des GE SIGNA Architect-Softwarepakets | Zeitaufgelöste 3D-Phasenkontrastsequenz; dient zur Erfassung räumlich aufgelöster hämodynamischer Daten in den Arteriae carotides cervicales. Parameter: Venc 50 cm/s, 20–30 Phasen/Herzzyklus, 40–50 Schichten. |
| CVI42-Workstation zur Nachbearbeitung (Version 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Kanada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Spezialisierte Software zur kardiovaskulären und Durchflussanalyse; verwendet für die Segmentierung von Gefäßen, die Abgrenzung von ROIs, die Quantifizierung des Flusses (Liquor und Blut) sowie die Berechnung der Wand-Scherkraft. Version 5.14. |
| GE SIGNA Architect 3.0T-MRT-Gerät | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Ganzkörper-3.0T-Überleitungs-MRT-System mit einer 28-Kanal-Kopf-Hals-Quadraturspule; verwendet für alle strukturellen, 2D-Cine-PC- und 4D-Flow-Aufnahmen. |
| IBM SPSS Statistics (Version 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Statistiksoftware; verwendet für alle deskriptiven Statistiken, Gruppenvergleiche, Korrelationen, Regressionsanalysen und ROC-Kurvenanalysen. Version 25. |
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