Albumin-korrigierte Anionenlücke und Mortalität bei Patienten auf der septischen Intensivstation: Eine Analyse mit Medical Information Mart für IV auf der Intensivstation

Zusammenfassung

Diese retrospektive Studie mit 8.286 Patienten mit Sepsis auf der Intensivstation (ICU) aus der Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV)-Datenbank ergab, dass eine höhere albuminkorrigierte Anionenlücke (ACAG) signifikant mit einer erhöhten 30-tägigen Krankenhaus- und Intensivsterblichkeit assoziiert war, was eine nichtlineare Beziehung mit einem Wendepunkt von 23 zeigte.

Zusammenfassung

Eine frühzeitige prognostische Beurteilung ist für Sepsispatienten auf Intensivstationen (ICU) entscheidend. Diese Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen der albuminkorrigierten Anionenlücke (ACAG) und klinischen Ergebnissen bei Intensivpatienten mit Sepsis. Diese retrospektive Kohortenstudie analysierte 8.286 Sepsis-Patienten aus der MIMIC-IV-Datenbank (Version 2.2). Die primären Endpunkte waren 30-tägige Krankenhaussterblichkeit und 30-tägige Intensivsterblichkeit. Die Autoren nutzten Kaplan-Meier-Analyse, Logaritar-Rang-Tests, mehrdimensionale Cox-Regression und eingeschränkte kubische Spline (RCS)-Regression, um Zusammenhänge zwischen ACAG und dem Ergebnis zu bewerten. Untergruppenanalysen bewerteten die Konsistenz über verschiedene Faktoren hinweg. Höhere ACAG-Werte waren signifikant mit erhöhten Sterblichkeitsrisiken assoziiert. Als kontinuierliche Variable sagte ACAG unabhängig eine höhere Krankenhaussterblichkeit in vollständig adjustierten Modellen voraus (HR 1,01, 95%-KI 1,01–1,02, S. < 0,001). Die Quartilanalyse zeigte, dass Patienten im vierten Quartal (ACAG > 26,62) in vollständig bereinigten Modellen ein 41 % höheres Sterblichkeitsrisiko im Krankenhaus hatten als im ersten Quartal (HR 1,41, 95 % KI 1,24–1,49, S. < 0,001). Bei der Intensivsterblichkeit zeigte das vierte Quartal ein 54 % höheres Risiko als das erste Quartal (HR 1,54, 95 % KI 1,41–1,75, p < 0,001), obwohl kontinuierliches ACAG im vollständig bereinigten Modell (p = 0,099) nicht signifikant war, was auf einen Schwellenwert hindeutet. Die RCS-Analyse identifizierte eine nichtlineare Verbindung mit einem Wendepunkt bei ACAG = 23. Subgruppenanalysen bestätigten konsistente Effekte mit signifikanten Wechselwirkungen für den Body-Mass-Index, akute Nierenschädigung, kontinuierliche Nierenersatztherapie und mechanische Beatmung. Höhere ACAG-Werte sind signifikant mit einer erhöhten 30-Tage-Sterblichkeit bei Intensivpatienten assoziiert und zeigen ein nichtlineares Muster mit einem Wendepunkt bei 23. Die Überwachung von ACAG kann die Risikobewertung bei kritisch kranken Sepsis-Patienten unterstützen, insbesondere wenn die Werte diese Schwelle überschreiten. Weitere Forschung ist erforderlich, um Mechanismen aufzuklären und den klinischen Nutzen zu validieren.

Einleitung

Sepsis ist ein heterogenes Syndrom, das durch eine unangemessene Körperreaktion auf eine Infektion entsteht. Seine Inzidenz und Sterblichkeitsraten bleiben in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Altersgruppen hoch, was eine erhebliche Belastung für das globale Gesundheitssystem darstellt¹. Sepsis und septischer Schock sind kritische Erkrankungen, die durch unzureichende Gewebeperfusion und Hypoxie gekennzeichnet sind, was zu Funktionsstörungen mehrerer Organe führt und lebensbedrohliche Risiken^{darstellt 2,3}. Trotz Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung von Sepsis ist sie weiterhin eine Hauptursache für hohe Patientensterblichkeit, nur schwere Herzerkrankungen übertroffen⁴. Durch die Anwendung minimaler klinischer Daten bei Patienteneinkunft zur Diagnose können Gesundheitsdienstleister die Prognose schnell und effektiv bewerten, potenziell kritische Fälle identifizieren und gezielte Frühbehandlungen durchführen. Dieser Ansatz kann die Sterblichkeit bei Sepsispatienten senken. Ein zentraler Schwerpunkt ist die Identifizierung von Biomarkern zur Vorhersage der Sepsis-Sterblichkeit.

In der klinischen Praxis werden mehrere Parameter zur Vorhersage der Sepsis verwendet, darunter C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT), Interleukin-6 (IL-6), weiße Blutkörperchen (WBC) und das Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), unter anderem⁵. Einige dieser Indikatoren oder Bewertungssysteme weisen jedoch bestimmte Einschränkungen auf, wie etwa mangelnde Spezifität oder geringe Sensitivität⁶. Außerdem sind einige Parameter zu komplex für eine einfache Anwendung in klinischen Umgebungen. Im Vergleich zu diesen traditionellen Biomarkern bietet die Albumin-korrigierte Anionenlücke (ACAG) den potenziellen Vorteil, sowohl den Säure-Base-Status (über die Anionenlücke) als auch den ernährungsmäßigen/entzündlichen Status (über Albumin) zu integrieren, während sie anhand routinemäßiger Labortests leicht berechenbar ist. Daher besteht weiterhin der Bedarf an sensiblen, spezifischen und leicht erreichbaren Parametern, um die Schwere und Prognose der Sepsis vorherzusagen. Dies ist entscheidend für Kliniker, um effektive Diagnose- und Behandlungspläne zu entwickeln, medizinische Ressourcen effizient einzusetzen und die finanzielle Belastung für Patienten und Familien zu verringern.

Metabolische Azidose wird häufig bei kritisch kranken Patienten aus^{verschiedenen Ursachen} beobachtet. Studien haben gezeigt, dass die Art der metabolischen Azidose bei der Intensivaufnahme mit der Patientensterblichkeit^{korreliert 8,9}. Klinisch wird die Serumanionenlücke (AG) typischerweise verwendet, um die Art der metabolischen Azidose und das Ausmaß des Säure-Basen-Ungleichgewichts^{10,11 zu} beurteilen. Aktuelle Forschungen haben gezeigt, dass AG ein vielversprechender Prädiktor für verschiedene Krankheiten ist, darunter Herzinsuffizienz¹², Myokardinfarkt¹³, akute Nierenverletzung¹⁴ und Hirninfarkt¹⁵. Umgekehrt berichtete eine Studie¹⁶, dass die Vorhersagefähigkeit von AG für die Sepsissterblichkeit begrenzt ist. Andere Forscher^haben jedoch vorgeschlagen, dass dies auf den Einfluss der Albuminladung zurückzuführen sein könnte, die dazu führt, dass AG "pseudonormales" Verhalten^zeigt 18,19,20. Die albuminkorrigierte Anionenlücke (ACAG) könnte das Säure-Basen-Gleichgewicht bei Patienten mit^Leber-20- und^{Nierenerkrankungen 21} besser widerspiegeln und so die klinische Behandlung steuern.

Jüngste Studien^14,15 haben ACAG in spezifischen Sepsis-Untergruppen untersucht, wie etwa bei akuter Nierenschädigung²² oder Zirrhose²³, sowie bei älteren Erwachsenen²⁴, aber eine umfassende Untersuchung von ACAG in einer großen, nicht selektierten Intensivstations-Sepsispopulation – insbesondere bei der Identifizierung einer nichtlinearen Beziehung und eines klinisch handlungsfähigen Schwellenwerts – wurde bisher nicht durchgeführt. Daher zielt diese Studie darauf ab, den unabhängigen Zusammenhang zwischen ACAG und 30-Tage-Mortalität (sowohl im Krankenhaus als auch auf der Intensivstation) in einer großen Kohorte von Intensivpatienten mit Sepsis mithilfe der MIMIC-IV-Datenbank zu untersuchen, die potenzielle nichtlineare Beziehung zwischen ACAG und Sterblichkeit mittels Regression der Restricted cubic Spline (RCS) zu untersuchen, insbesondere auf das Vorhandensein eines Wendepunkts zu testen; und die Konsistenz dieser Assoziation über klinisch relevante Untergruppen hinweg zu bewerten, die durch Demografien, Komorbiditäten und Organunterstützungstherapien definiert sind. Es wird vermutet, dass erhöhte Albumin-korrigierte Anionenlücken unabhängig mit einer erhöhten 30-Tage-Sterblichkeit assoziiert sind, mit einer nichtlinearen Beziehung über einer bestimmten Schwelle, über die das Sterblichkeitsrisiko stark ansteigt.

Protokoll

Datenquelle und Studiendesign

Eine retrospektive Kohortenstudie wurde unter Verwendung von Daten aus Version 2.2 der Medical Information Mart for Intensive Care IV-Datenbank durchgeführt. Diese Datenbank besteht aus zwei internen Systemen: einer umfassenden krankenhausweiten elektronischen Patientenakte (EHR) und einem ICU-spezifischen klinischen Informationssystem, das Daten von 2008 bis 2024^abdeckt. Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit institutionellen Richtlinien durchgeführt. Die MIMIC-IV-Datenbank erhielt die Genehmigung vom Massachusetts Institute of Technology und dem Beth Israel Deaconess Medical Center. Diese Studie wurde vom Human Research Ethics Committee des Ningbo No. 2 Hospital geprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, vom 7. September 2022). Aufgrund des rückwirkenden Designs und der anonymisierten Natur der Patientendaten hat derselbe Ethikausschuss die Voraussetzung für informierte Einwilligung unter derselben Genehmigung aufgehoben (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). Der Zugang zur Datenbank wurde von einem der Autoren (JQ L) gesichert, der die erforderliche Authentifizierung erhielt und die Collaborative Institutional Training Initiative-Prüfung (Authentifizierungsnummer 60691748) absolvierte.

Aufgrund der retrospektiven Natur dieser Studie wurden keine traditionellen Stichprobengrößenberechnungen oder Leistungsanalysen durchgeführt. Das Volumen der verfügbaren Datensätze in der Datenbank wurde jedoch als ausreichend angesehen, um die Ziele der Studie zu erfüllen. Diese Bewertung basiert auf der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der albumin-korrigierten Anionenlücke (ACAG) und den Mortalitätsergebnissen innerhalb einer großen und vielfältigen Patientenpopulation. Die aus der Datenbank gezogenen Bequemlichkeitsstichproben repräsentieren effektiv die Intensivpatientenpopulation und unterstützen damit die in dieser Studie verwendeten statistischen Analysen.

Teilnehmer

Die Studie umfasste alle Sepsis-Patienten aus der MIMIC-IV v2.2-Datenbank. Die Sepsis wurde gemäß den Sepsis-3.0-Kriterien definiert, die mit strukturierten Abfragesprachen (SQL)-Anfragen implementiert wurden, um Patienten mit Verdacht auf eine Infektion zu identifizieren, sowie eine Änderung des sequenziellen Organversagens-Assessments (SOFA) von ≥2 innerhalb von 24 Stunden^{und 19} Stunden. Alle Patienten dieser Kohorte wurden als erster Aufnahmepunkt auf die Intensivstation aufgenommen; Patienten, die auf allgemeine Stationen aufgenommen und später auf die Intensivstation verlegt wurden, wurden ausgeschlossen, um eine homogene Population mit früher Intensivstation zu gewährleisten. Die Datenextraktion erfolgte mittels SQL über ein Datenbankmanagement-Tool²⁰, wobei alle verwendeten Software, Datenbanken und Analysetools in einer alphabetisch sortierten Materialtabelle aufgeführt waren. Die Einschlusskriterien spezifizierten Sepsis-Patienten über 18 Jahre, die erstmals auf die Intensivstation aufgenommen wurden. Die Ausschlusskriterien umfassten: (1) Patienten unter 18 Jahren; (2) Intensivstationen von weniger als 48 Stunden; (3) mehrere Intensivstationsaufnahmen aufgrund von Sepsis; und (4) unzureichende Daten, wie fehlende Datensätze für Albumin oder Anionenlücke (Abbildung 1).

Forschungsverfahren und Definitionen

Die Datenextraktion aus MIMIC-IV erfolgte mittels SQL-Abfragen. Die extrahierten Daten umfassten Patientendemografie (Alter, Größe, Gewicht, Geschlecht, Versicherungsstatus, Rasse und Familienstand), Krankengeschichte (einschließlich Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, bösartige Tumore, chronische Nierenerkrankung, Zirrhose, Hepatitis, Lungenentzündung, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Hyperlipidämie) sowie erste Laborergebnisse. Diese Ergebnisse umfassten die Anzahl weißer und roter Blutkörperchen, Natrium, Kalium, Kalzium, Chlorid, Glukose, Anionenlücke, Blut-pH-Wert, Thrombinzeit, Fibrinogen, partielle Thromboplastin-Zeit, internationales normalisiertes Verhältnis, Gesamtcholesterin, Aspartataminotransferase und Alanin-Aminotransferase. Zusätzlich sind Informationen zu speziellen Behandlungen (wie kontinuierlicher Nierenersatztherapie und mechanischer Beatmung), klinischen Ergebnissen (SOFA, akute Physiologie und chronische Gesundheitsbewertung III [APACHE III], vereinfachter akuter Physiologie-Wert II [SAPS II], Oxford Akut-Schwere der Krankheit [Oasis], Charlson-Komorbiditätsindex [Charlson] und Glasgow-Koma-Skala [GCS]-Werte) sowie klinischen Endpunkten (Krankenhausaufenthaltsdauer, Krankenhaussterblichkeit, Intensivaufenthalt und Intensivsterblichkeit) wurden erhoben. Während der Datenbereinigung wurden Prädiktoren mit >30 % fehlenden Daten ausgeschlossen.

Die albuminkorrigierte Anionenlücke (ACAG) wurde mithilfe der ersten verfügbaren Messungen der Serumanionenlücke und des Serumalbumins innerhalb von 24 Stunden nach der Intensivstation berechnet. Wenn innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Messungen verfügbar waren, wurden die Werte verwendet, die der Aufnahmezeit am nächsten lagen. Die Formel für ACAG lautet:

Albumin – korrigierte Anionenlücke = Anionenlücke + [40 – Serumalbumin (g/dL)] × 0,25²¹ (1)

Ergebnisse und Messgrößen

Die Hauptendpunkte dieser Studie waren 30-tägige Krankenhaussterblichkeit und 30-tägige Intensivsterblichkeit. Das Indexdatum für die Überlebensanalyse war der Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation. Die Patienten wurden ab diesem Indexdatum 30 Tage lang verfolgt, unabhängig vom Status der Krankenhausentlassung. Sterblichkeitsereignisse, die nach der Entlassung auftreten, wurden mithilfe der in der MIMIC-IV-Datenbank integrierten Social Security Death Index (SSDI)-Datensätze erfasst, um eine genaue Feststellung von Todesfällen außerhalb des Krankenhauses sicherzustellen.

Statistische Analyse

Kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Interquartilbereich) angegeben, während kategoriale Variablen als Häufigkeit und Prozentsatz dargestellt wurden. Für Daten, die einer Normalverteilung entsprechen, wurden t-Tests oder Varianzanalysen (ANOVA) verwendet. Daten, die keiner Normalverteilung folgen, wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test oder dem Kruskal-Wallis-Test analysiert. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse wurde verwendet, um die Inzidenz von Endpunktereignissen über verschiedene ACAG-Stufen hinweg zu bewerten, wobei Unterschiede mit dem Log-Rank-Test bewertet wurden (Abbildung 2).

Das Cox-Proportionalhazard-Modell wurde verwendet, um Hazard Ratios (HRs) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) für den Zusammenhang zwischen ACAG und Mortalität zu berechnen. ACAG wurde sowohl als kontinuierliche Variable als auch nach Quartilen analysiert. Modellanpassungen wurden wie folgt vorgenommen: Modell 1 beinhaltete eine univariate Analyse; Modell 2 angepasst für Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und Rasse; und Modell 3 wurde weiter angepasst für Versicherungsstatus, Familienstand, weiße Blutkörperchen und rote Blutkörperchen, RDW, Albumin, Chlorid, ALT, AST, SOFA-Score, APACHE-III-Score, SAPS-II-Score, Oasis-Score, Charlson-Score und eine Reihe von Begleiterkrankungen, darunter Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, bösartige Tumore, chronische Nierenerkrankung, akutes Nierenversagen, Zirrhose, Hepatitis, Lungenentzündung, Schlaganfall, Hyperlipidämie, akute Nierenschädigung und chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Die Kollinearität zwischen Kovariaten im Modell 3 wurde mit dem Varianzinflationsfaktor (VIF) bewertet, wobei VIF > 5 eine signifikante Kollinearität anzeigt. Es wurde keine signifikante Kollinearität festgestellt (alle VIF < 3).

Ein Regressionsmodell mit eingeschränkten kubischen Splines (RCS) mit vier Knoten wurde angewendet, um die nichtlineare Beziehung zwischen Baseline-ACAG und Mortalität sowohl im Krankenhaus als auch auf der Intensivstation zu untersuchen. Die RCS-Analyse testete speziell einen Wendepunkt, an dem sich die Neigung der Sterblichkeitsrisikokurve ändert. Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um potenzielle Unterschiede zwischen den Schichten zu untersuchen, basierend auf Alter (≤70 Jahre vs. >70 Jahre), Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 kg/m^²), dem Vorhandensein von Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes, Myokardinfarkt, chronischer Nierenerkrankung, Schlaganfall, akuter Nierenschädigung sowie dem Einsatz kontinuierlicher Nierenersatztherapie (CRRT) und mechanischer Beatmung. Diese Analysen bewerteten die Konsistenz des prognostischen Werts von ACAG für die primären Endpunkte. Cox-Modelle wurden auch in Untergruppenanalysen verwendet, um alle Basisvariablen anzupassen. Interaktions-p-Werte wurden berechnet, um die Effektmodifikation zu bewerten. Die Datenverarbeitung und -analyse wurden mit R-Version 4.3.0 (RRID: SCR_001905) durchgeführt, wobei die statistische Signifikanz auf zweiseitig p < 0,05 gesetzt wurde. Für die Behandlung fehlender Werte wurde multiple Imputation mittels Kettengleichungen (MICE) mit dem R-Paket "mäuse" unter der Annahme von fehlenden zufälligen Gleichungen angewendet. Variablen mit fehlenden Werten von über 30 % wurden vor der Imputation ausgeschlossen.

Ergebnisse

Unter den erwachsenen Patienten in der MIMIC-IV-Datenbank erfüllten 22.517 Probanden die Zulassungskriterien. Anfangs wurden 152 prognostische Faktoren aus der Datenbank extrahiert. Nach der Datenbereinigung wurden 105 Prädiktoren mit über 30 % fehlenden Daten ausgeschlossen. Letztlich wurden 47 prognostische Faktoren in das Modell zur Analyse einbezogen.

Merkmale der eingeschlossenen Patienten

Insgesamt wurden 8.28...

Diskussion

Diese Studie zeigt, dass eine höhere albuminkorrigierte Anionenlücke (ACAG) signifikant mit einer erhöhten 30-Tage-Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis assoziiert ist. Eine wichtige neuartige Erkenntnis ist die nichtlineare Beziehung zwischen ACAG und Sterblichkeit, mit einem Wendepunkt bei einem Wert von 23, über dem das Risiko unverhältnismäßig steigt. Subgruppenanalysen zeigten signifikante Effektmodifikationen durch den Body-Mass-Index (BMI), akute Nierenschädigung (AKI), ...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Datenbankverwaltungstool	Navicat Premium (Version 16)	https://www.navicat.com	Verwendet zum Ausführen von SQL-Abfragen und zur Extraktion von Daten aus der MIMIC-IV-Datenbank.
MIMIC-IV-Datenbank (Version 2.2)	MIT-Labor für Computerphysiologie	https://mimic.mit.edu	Quelle der anonymisierten elektronischen Gesundheitsakten für kritisch kranke Patienten; Der Zugang erfordert den Abschluss der CITI-Schulung.
PostgreSQL	PostgreSQL Global Development Group	https://www.postgresql.org	Relationales Datenbankmanagementsystem, das zur Abfrage der MIMIC-IV-Datenbank verwendet wird.
R-Paket: ggplot2	R-Stiftung für statistische Berechnung	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Verwendet zur Erstellung von Publikationsqualitätsfiguren, einschließlich Kaplan-Meier-Kurven und RCS-Diagrammen.
R-Paket: Mäuse	R-Stiftung für statistische Berechnung	https://cran.r-project.org/package=mice	Verwendet zur mehrfachen Imputation fehlender Daten unter der fehlenden zufälligen Annahme.
R-Paket: rms	R-Stiftung für statistische Berechnung	https://cran.r-project.org/package=rms	Verwendet für Regression mit eingeschränkter kubischer Spline (RCS), um nichtlineare Beziehungen zu modellieren.
R-Paket: Überleben	R-Stiftung für statistische Berechnung	https://cran.r-project.org/package=survival	Bietet Funktionen für die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse und die Cox-Proportionalhazard-Regression.
R-Software (Version 4.3.0)	R-Stiftung für statistische Berechnung	RRID: SCR_001905	Statistische Rechenumgebung für alle Datenanalysen, einschließlich Cox-Regression, RCS und Untergruppenanalysen.