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Forschungsartikel

Computergestützte Analyse von Plumbagin bei Prostatakrebs mittels Netzwerkpharmakologie und Molekulardynamik-Simulationen

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11. September 2026

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1Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, 2Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, 3Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, 4Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, 5School of Medical Technology, Guangdong Medical University, 6Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

In dieser Studie wurden Netzwerkpharmakologie und molekulardynamische Simulationen eingesetzt, um die molekularen Mechanismen und Signalwege von Plumbagin bei der Behandlung von Prostatakrebs zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass Plumbagin möglicherweise stabil an AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC und PPARG bindet.

Zusammenfassung

Prostatakrebs trägt maßgeblich zur krebsbedingten Sterblichkeit bei Männern bei. Da viele Patienten erst diagnostiziert werden, nachdem die Erkrankung bereits ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Stadium erreicht hat, ist eine kurative Behandlung oft nicht mehr möglich. In der vorliegenden Studie wandten wir einen integrierten computerbasierten Ansatz an, der Netzwerkpharmakologie, molekulares Docking und Molekulardynamik-Simulationen kombiniert, um die potenziellen molekularen Mechanismen der therapeutischen Wirkung von Plumbagin bei Prostatakrebs zu untersuchen. Mögliche therapeutische Zielstrukturen wurden mittels integrierter Datenbankanalyse identifiziert, gefolgt von der Konstruktion eines Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks, funktioneller Anreicherungsanalyse, molekularem Docking und Molekulardynamik-Simulationen zur Bewertung der Stabilität der Protein-Ligand-Interaktionen. Unsere computerbasierten Analysen ergaben, dass Plumbagin stabile Wechselwirkungen mit mehreren zentralen Zielproteinen eingehen kann, darunter AKT-Serin/Threonin-Kinase 1 (AKT1), Östrogenrezeptor 1 (ESR1), BCL2-Apoptoseregulator (BCL2), epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), Tumornekrosefaktor (TNF), mitogenaktivierter Proteinkinase 3 (MAPK3), Hitzeschockprotein 90 alpha Familie Klasse A Mitglied 1 (HSP90AA1), SRC-Protonkogen, nichtrezeptorgekoppelte Tyrosinkinase (SRC) und Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma (PPARG), was auf sein Potenzial hindeutet, zentrale Signalwege, die an der Progression von Prostatakrebs beteiligt sind, zu modulieren. Diese in silico Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über mögliche molekulare Wirkmechanismen von Plumbagin und bieten eine Grundlage für zukünftige experimentelle Validierungen. Allerdings sind weitere in vitro und in vivo Studien sind erforderlich, um seine funktionelle Aktivität und therapeutische Wirksamkeit zu bestätigen.

Einleitung

Prostatakrebs ist heterogen, wobei die klinischen Manifestationen von asymptomatischen, durch Screening entdeckten Läsionen, die möglicherweise niemals fortschreiten, bis hin zu aggressiven malignen Erkrankungen reichen, und stellt weltweit eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität dar1,2. Weltweit wird prognostiziert, dass die Zahl der Neuerkrankungen an Prostatakrebs von 1,4 Millionen im Jahr 2020 auf 2,9 Millionen im Jahr 2040 ansteigen wird, während die jährliche Zahl der Todesfälle von 375.000 im Jahr 2020 auf etwa 700.000 im Jahr 2040 zunehmen soll3. Prostatakrebs wird ursprünglich als androgenabhängige Malignität diagnostiziert und ist mit einer androgenen Entzugstherapie behandelbar. Dennoch schreitet die Erkrankung trotz einer zunächst wirksamen Ansprechreaktion unweigerlich zu einer androgenunabhängigen Form fort. Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen auf, die zu klinisch bedeutsamen Skelett-Läsionen führen4,5,6,7. Außerdem lässt sich ein Prostatakarzinom im Frühstadium zwar durch eine Operation oder Strahlentherapie heilen, doch viele Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits lokal fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankungen auf, für die derzeit keine kurative Therapie zur Verfügung steht8,9. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung wirksamer und hochselektiver Wirkstoffe zur Prävention und/oder Behandlung von Prostatakrebs-Metastasen.

Es wurde gezeigt, dass eine Vielzahl natürlicher Extrakte wie Lycopin, Sojaprodukte, grüner Tee, Granatapfel-Phenole, Apigenin sowie die Vitamine D und E die Entwicklung von Prostatakrebs wirksam verhindern können10,11,12,13. Plumbagin (PLB), eine natürlich vorkommende Naphthochinon-Verbindung, die in der Natur weit verbreitet ist und ein Hauptbestandteil von Plumbago zeylanica darstellt, weist antiinfektiöse14, entzündungshemmende15, antiatherosklerotische16 und antitumorale17,18 Eigenschaften auf. Untersuchungen haben gezeigt, dass PLB antitumorale Wirkungen in verschiedenen Krebszelltypen entfaltet, darunter Brustkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs, kolorektaler Krebs, Ovarialkrebs, Prostatakrebs, Gliom und Retinoblastom19,20,21. In-vitro-Experimente haben ergeben, dass PLB die Proliferation von Prostatakrebszellen hemmt22,23. PLB reguliert außerdem die Expression von Mikroproteinen, wodurch mehrere zelluläre Verhaltensweisen in Prostatakrebszellen beeinflusst werden, darunter die Kontrolle des Zellzyklus, Apoptose, Autophagie und die epitheliale-mesenchymale Transition24,25. Darüber hinaus verzögert PLB das Wachstum androgenunabhängiger Krebszellen in subkutanen Xenotransplantat-Mausmodellen22,26.

Obwohl zahlreiche Studien gezeigt haben, dass PLB die Proliferation und Invasion von Prostatakarzinomzellen hemmt, existiert derzeit keine systematische Untersuchung der Zielstrukturen und Signalwege, über die PLB auf diese Zellen wirkt. Mithilfe von Netzwerkpharmakologie, molekularem Docking und molekulardynamischen Simulationen sollte in dieser Studie die potenziellen Zielstrukturen und Signalwege aufgeklärt werden, die den therapeutischen Wirkungen von PLB bei Prostatakrebs zugrunde liegen.

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Protokoll

Vorhersage und Screening potenzieller Zielstrukturen von PLB

Die chemische Strukturinformation von PLB wurde aus der PubChem-Datenbank (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) bezogen. Molekulare Zielstrukturen von PLB wurden basierend auf ligandenbasierten zweidimensionalen und dreidimensionalen Ähnlichkeiten mittels der Datenbanken SwissTarget (https://swisstargetprediction.ch/index.php), SEA (https://sea.bkslab.org/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/), PharmMapper (https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html), Comparative Toxicogenomics Database (CTD, https://ctdbase.org/), Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/index.php) und HERB (http://herb.ac.cn/) vorhergesagt. Um Datenzuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit sicherzustellen, wurden datenbankspezifische Filtergrenzwerte wie folgt angewendet: TCMSP behielt Zielstrukturen mit einer oralen Bioverfügbarkeit (OB) ≥ 30 % und Drug-Likeness (DL) ≥ 0,18 bei; SwissTargetPrediction behielt Einträge mit einer Vorhersagewahrscheinlichkeit ≥ 0,5 bei; PharmMapper wählte Zielstrukturen mit einem normalisierten Fit-Score ≥ 4,0 aus; SEA schloss nur Zielstrukturen mit einem E-Wert < 0,001 als signifikant angereichert ein; TargetNet behielt Zielstrukturen mit einer Vorhersagewahrscheinlichkeit > 0,5 bei; CTD schloss nur Zielstrukturen mit kuratierten Belegen (abgeleitet aus Chemikalie–Gen-Interaktionen) und einem Interaktionsscore > 0,3 ein; und HERB behielt Zielstrukturen mit einem literaturgestützten Score ≥ 0,4 bei. Alle abgerufenen Proteinidentifikatoren aus den oben genannten Datenbanken wurden mithilfe der UniProt-Datenbank (https://www.uniprot.org/) auf offizielle humane HGNC-Gen-Symbole standardisiert, wobei die Spezies auf Homo sapiens beschränkt wurde. Nach Entfernung doppelter Einträge aus allen Quellen wurden insgesamt 500 eindeutige PLB-bezogene Zielstrukturen für die nachfolgende Analyse erhalten.

Abruf von mit Prostatakrebs assoziierten Genen

Krankheitsbezogene Gene für Prostatakarzinom wurden aus GeneCards (https://www.GeneCardss.org/), DrugBank (https://go.drugbank.com/), CTD und HERB bezogen. Es wurden datenbankspezifische Einschlusskriterien angewandt, um die Datenzuverlässigkeit sicherzustellen. GeneCards behielt Gene mit einem Relevanzscore ≥ 0,5 bei, da diese Schwelle Gene mit mittlerer bis starker Evidenz, die sie mit der Krankheitsanfrage verbinden, erfasst. DrugBank schloss nur Einträge mit experimenteller Evidenz ein (z. B. FDA-zugelassene oder in der Prüfung befindliche Wirkstoffe gegen Prostatakarzinom) und nahm keine computergestützt vorhergesagten oder theoretischen Wechselwirkungen auf. CTD behielt ausschließlich Datensätze bei, deren Evidenzniveau als „Marker“ oder „Mechanismus“ klassifiziert war, basierend auf kurierten chemisch-gen-krankheitsbezogenen Interaktionen. HERB schloss Zielstrukturen mit einem literaturbasierten Konfidenzscore ≥ 0,4 ein, um ausreichende experimentelle oder textbasierte Evidenz sicherzustellen. Alle Gensymbole wurden über die UniProt-Datenbank (https://www.uniprot.org/) der HGNC-Nomenklatur angepasst, wobei die Art auf Homo sapiens beschränkt wurde; Duplikate wurden entfernt, wodurch 1.199 eindeutige, mit Prostatakarzinom assoziierte Zielstrukturen für die nachfolgende Analyse verblieben.

Identifizierung überlappender Zielstrukturen und Korrektur von Konfliktanmerkungen

Die 500 PLB-Ziele und 1.199 Prostatakrebs-Ziele wurden mittels standardisierter HGNC-Symbole in Venny 2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html) übereinandergelegt, wodurch sich 151 überlappende Kandidatenziele ergaben. Zur Auflösung von Querdatenbank-Anmerkungs-Konflikten wurde eine dreistufige Korrektur-Pipeline implementiert: (i) Gen-Alias-Inkonsistenzen wurden über das UniProt ID-Mapping-Tool vereinheitlicht; (ii) paraloge redundante Gene wurden mithilfe von CD-HIT mit einer Sequenzähnlichkeits-Schwelle > 0,4 ausgeschlossen; und (iii) widersprüchliche funktionelle Annotationen wurden nur beibehalten, wenn sie durch mindestens zwei unabhängige Datenbanken gestützt wurden, während eindeutige, konfliktbehaftete Beschreibungen aus einer einzigen Quelle verworfen wurden.

Netzwerkkonstruktion und Identifizierung von zentralen Knotenpunkten

Ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) wurde erstellt, indem die überlappenden Zielstrukturen in die STRING-Datenbank (Version 12.0, https://cn.string-db.org/) eingegeben wurden, wobei die Suche auf Homo sapiens beschränkt blieb. Es wurden nur Interaktionen mit einem kombinierten Konfidenzscore ≥ 0,700 berücksichtigt, um eine hohe Zuverlässigkeit sicherzustellen; alle Knoten ohne Verbindungen wurden aus dem Netzwerk ausgeschlossen. Das erstellte PPI-Netzwerk wurde in Cytoscape (Version 3.10.2) visualisiert und hinsichtlich seiner topologischen Eigenschaften analysiert. Anschließend wurden die zentralen Gene (Hub-Gene) mithilfe des cytoHubba-Plugins ermittelt, wobei MCC (Maximale Cliquen-Zentralität) als primärer Rangalgorithmus und Degree als zusätzliche Validierungsmetrik verwendet wurden.

Funktionsbereicherungsanalyse

Die funktionelle Annotation nach Gene Ontology (GO) und die Analyse der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)-Pfadanreicherung für die differentiell exprimierten Gene wurden mit der Bioinformatics Online Analysis Platform (https://www.bioinformatics.com.cn, letzter Zugriff am 4. Mai 2026) durchgeführt. Die Plattform verwendet den exakten Fisher-Test zur Berechnung der unkorrigierten P-Werte, und die Korrektur für Mehrfachvergleiche erfolgte mittels der Benjamini-Hochberg-Methode (BH), um die Falsch-Entdeckungs-Rate (FDR) zu kontrollieren. GO-Terme (biologischer Prozess, zelluläre Komponente und molekulare Funktion) sowie KEGG-Pfade mit einem FDR < 0,05 galten als signifikant angereichert.

Molekulares Docking

Kristallstrukturen der ausgewählten Zielproteine, die aktive Konformationen repräsentieren, wurden aus der RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/) bezogen. Die Proteinaufbereitung erfolgte in Discovery Studio, einschließlich der Entfernung von Wassermolekülen und Heteroatomen, des Löschens redundanter Ketten, der Reparatur fehlender Reste, der Addition von Wasserstoffatomen bei pH 7,4, der Zuweisung von Gasteiger-Ladungen sowie der Energie-Minimierung. Die Bindungstasche wurde basierend auf den Koordinaten des ko-kristallisierten Liganden definiert, unter Verwendung eines Rasters, das alle wichtigen Substrat-bindenden Reste umfasste. Das molekulare Docking von PLB wurde mittels des SwissDock-Web-Servers (http://www.swissdock.ch/) über das Modul „Attracting Cavities“ durchgeführt. Die freien Bindungsenergien wurden zur Bewertung der Affinität berechnet, und die Konformation mit der niedrigsten Energie für jedes Target wurde als endgültige Docking-Position ausgewählt. Die Ergebnisse der molekularen Docking-Simulationen wurden zur Validierung visualisiert.

Simulation der Moleküldynamik

Molekulardynamik-(MD-)Simulationen wurden mit GROMACS 2022.2 durchgeführt. Für die Beschreibung des Proteins kam das Amber14SB-Kraftfeld zum Einsatz, wobei das System in TIP3P-Wasser solvatisiert wurde. Plumbagin-Parameter, einschließlich AM1-BCC-Teilladungen und GAFF2-Atomtypen, wurden mittels Antechamber generiert, gefolgt von einer Topologiekonvertierung mit ACPYPE und der Zuweisung der Joung-Cheatham-Ionenparameter. Jeder Protein-Ligand-Komplex wurde in eine abgeschnittene dodekaedrische Simulationsbox eingebettet, wobei ein minimaler Abstand zwischen Protein und Boxwand von 1,2 nm eingehalten wurde, anschließend mit TIP3P-Wassermolekülen solvatisiert und durch Zugabe von 0,15 M Na⁺/Cl⁻ neutralisiert. Nach einer Energieminimierung mittels des steilsten Abstiegs-Algorithmus (Fmax < 1.000 kJ·mol⁻1·nm⁻1) erfolgte eine sequenzielle NVT- und NPT-Equilibration jeweils über 200 ps bei 298 K. Anschließend wurden Produktionsläufe über 200 ns unter NPT-Bedingungen mit einem Integrationszeitschritt von 2 fs unter Verwendung des Verlet-Cutoff-Schemas durchgeführt. Langreichweitige elektrostatische Wechselwirkungen wurden mit der Particle-Mesh-Ewald-(PME-)Methode berechnet, während sowohl elektrostatische als auch van-der-Waals-Wechselwirkungen einen Cutoff-Abstand von 1,2 nm verwendeten. Der LINCS-Algorithmus wurde zur Einschränkung von bindenden Atomen mit Wasserstoff eingesetzt. Die Temperatur wurde mittels Nosé-Hoover-Thermostat bei 298 K gehalten, der Druck mittels Parrinello-Rahman-Barostat bei 1 bar. Koordinaten wurden alle 10 ps zur späteren Analyse gespeichert. Die Trajektorienanalyse und Visualisierung erfolgte mit GROMACS-Programmen, VMD und PyMOL, während MM-PBSA-Bindungsenergieberechnungen gegebenenfalls mit gmx_MMPBSA durchgeführt wurden.

Auswertung der Gleichgewichtseinstellung von Molekulardynamik-Trajektorien und MM-PBSA-Freie-Energie-Stichprobenprotokoll

Für jeden Protein–Plumbagin-Komplex wurde eine 200 ns lange all-atom Produktionssimulation mittels molekularer Dynamik mit GROMACS durchgeführt. Der Zeitpunkt von 100 ns wurde als Gleichgewichtsgrenze festgelegt: Der Abschnitt von 0–100 ns wurde als konformationelle Relaxationsphase definiert, in der das Proteinrückgrat und die Ligandenbindungsstelle kontinuierliche konformationelle Anpassungen durchliefen; der Abschnitt von 100–200 ns wurde als thermodynamisch stabiles Plateau identifiziert, wie durch das Fehlen eines unidirektionalen Drifts in RMSD, Trägheitsradius (Rg), restenspezifischem RMSF, verborgener SASA des Liganden, intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen sowie Ligand–Rezeptor-Wechselwirkungsenergien belegt wurde, die lediglich geringfügige Schwankungen im stationären Zustand zeigten. Alle quantitativen kinetischen Parameter und MM/PBSA-Bindungsenergien wurden ausschließlich aus der Gleichgewichtsphase von 100–200 ns berechnet, aus der alle 100 ps gleichmäßig Frames extrahiert wurden, was 1.000 Gleichgewichtsaufnahmen pro System für die Eingabe in gmx_MMPBSA ergab. Die ersten 100 ns der Relaxationstrajektorien wurden verworfen, um Störungen durch konformationellen Drift bei den Freienergieberechnungen auszuschließen.

Prognostische Analyse der Zielgene beim Prostatakarzinom

Prognoseanalysen wurden unter Verwendung von Prostatakrebs-Datensätzen aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) durchgeführt. RNA-Sequenzierungsdaten (STAR-Counts) und die entsprechenden klinischen Informationen wurden vom Genomic Data Commons-Portal (https://portal.gdc.cancer.gov) bezogen. Genexpressionszahlen wurden in Transkripte pro Million (TPM) umgerechnet und mittels log2(TPM + 1) normalisiert. Nach Ausschluss von Proben mit unvollständigen klinischen Angaben wurden 498 Fälle in die Analyse eingeschlossen. Der mediane Expressionswert jedes Gens wurde verwendet, um die Patienten in Gruppen mit hoher und niedriger Expression einzuteilen. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse mit dem Log-Rang-Test und die univariate Cox-Regression nach dem proportionalen Hazard-Modell wurden durchgeführt, um das Gesamtüberleben (OS) für SRC und das progressionsfreie Überleben (PFS) für MAPK3 zu bewerten, wobei Hazard-Ratios (HRs) und 95-%-Konfidenzintervalle (CIs) angegeben wurden. Die prädiktive Leistung wurde weiterhin durch Erstellung zeitabhängiger ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) nach 1, 3 und 5 Jahren überprüft. Die statistischen Analysen wurden in R-Version 4.0.3 durchgeführt, wobei ein P < 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde.

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Ergebnisse

Vorhersageergebnisse von PLB- und Prostatakrebs-Zielen

Die PubChem-CID von PLB ist 10205, mit dem IUPAC-Namen: 5-Hydroxy-2-methylnaphthalin-1,4-dion, SMILES: CC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O, InChIKey: VCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N, InChI: InChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3, molare Masse: 188,18, Summenformel: C11H8O3, CAS-Nummer: 481-42-5. Nach Entfernung von Duplikaten wurden in dieser Studie mithilfe der Datenbanken SwissTarget, SEA, TargetNet, P...

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Diskussion

Studien haben gezeigt, dass AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC und PPARG vielfältige Rollen bei der Förderung der Krebsprogression spielen. Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Serin/Threonin-Proteinkinase (AKT)/mechanistische Ziel der Rapamycin (mTOR)-Signalweg ist ein entscheidender intrazellulärer Signalübertragungsweg, der verschiedene pathophysiologische Prozesse reguliert, darunter Zellwachstum, Proliferation, Apoptose, Angiogenese, entzündliche Reaktionen und Chemotaxis43...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte anzugeben.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Vergleichende Toxikogenomik-DatenbankNationales Institut für Umweltgesundheitsforschung, Nationales Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfallhttps://ctdbase.org/CTD ist eine umfassende, öffentlich zugängliche Datenbank, die darauf abzielt, das Verständnis darüber zu vertiefen, wie Umweltexpositionen die menschliche Gesundheit beeinflussen.
Es liefert manuell kuratierte Informationen über chemisch-gen/protein-Interaktionen sowie über Beziehungen zwischen Chemikalien und Krankheiten und zwischen Genen und Krankheiten. Diese Daten werden mit funktionellen und Signalwegsdaten integriert, um bei der Entwicklung von Hypothesen über die Mechanismen umweltbedingter Erkrankungen zu unterstützen.
CytoscapeInstitut für Systembiologie, ISB, Leroy Hoodhttps://cytoscape.org/Ursprünglich speziell für biomolekulare Interaktionsnetzwerke entwickelt, hat sich die Software mittlerweile zu einer vielseitigen Plattform zur Analyse komplexer Netzwerke weiterentwickelt und findet breite Anwendung in Bereichen wie der Bioinformatik, der Systemmedizin, sozialen Netzwerken und semantischen Netzwerken.
DAVID-DatenbankNational Institutes of Health (NIH)https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jspDAVID, die Abkürzung für Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, ist die klassischste und am häufigsten verwendete kostenlose Online-Plattform für die funktionelle Annotation und Überrepräsentationsanalyse von Gen-Gruppen.
DrugBankUniversität von Alberta, Kanadahttps://go.drugbank.com/DrugBank ist das Intelligenz-Betriebssystem für die Biopharma-Branche und liefert das umfassendste, strukturierte biomedizinische Wissen, um die Entwicklung von Therapien von der Entdeckung bis zur Wirkung am Patienten voranzutreiben.
GeneCardLifeMap Scienceshttps://www.genecards.org/GeneCards ist eine durchsuchbare, integrative Datenbank, die umfassende und benutzerfreundliche Informationen zu allen annotierten und vorhergesagten menschlichen Genen bereitstellt. Die Wissensdatenbank integriert automatisch genzentrierte Daten aus 193 Internetquellen, einschließlich genomischer, transkriptomischer, proteomischer, genetischer, klinischer und funktioneller Informationen.
gmx_MMPBSAUniversität Columbia von Medellínhttps://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/gmx_MMPBSA, ein Open-Source-Werkzeug zur Berechnung der freien Energie, entwickelt von Valdés-Tresanco et al. wurde übernommen, um Bindungsenergien basierend auf den MM/PBSA- und MM/GBSA-Methoden zu berechnen. Aufbauend auf der MMPBSA.py-Engine von AmberTools verarbeitet es Trajektoriendateien, die von GROMACS generiert wurden, direkt, ohne manuelle Formatkonvertierung. Zur Quantifizierung der Bindungsbeiträge wesentlicher Aminosäuren wurden eine energiespezifische Zerlegung pro Rest, ein rechnergestütztes Alanin-Scanning sowie eine Entropiekorrektur durchgeführt, und das integrierte Modul gmx_MMPBSA_ana wurde für die statistische Analyse und Visualisierung der Energiesummanden verwendet.
GROMACSKöniglich Technische Hochschule (KTH), Universität Uppsalawww.gromacs.orgGROMACS ist ein vielseitiges Softwarepaket zur Durchführung von Molekulardynamik, d. h. zur Simulation der newtonschen Bewegungsgleichungen für Systeme mit Hunderten bis Millionen von Teilchen, und stellt ein communitygetriebenes Projekt dar. Beiträge sind in vielfältiger Form willkommen, einschließlich Verbesserungen der Dokumentation, Patches zur Behebung von Fehlern, Ratschläge in den Foren, Fehlerberichte, die es uns ermöglichen, das Problem nachzuvollziehen, sowie neue Funktionalitäten.
HERBBeijing University of Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicinehttp://herb.ac.cn/Eine experimentell und referenzbasierte Datenbank der traditionellen chinesischen Medizin mit hohem Durchsatz
PharmMapperFakultät für Pharmazeutische Wissenschaft und Technologie / Fakultät für Informationstechnik, Ostchinesische Technische Universität für Wissenschaft und Technologiehttps://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.htmlDer PharmMapper-Server ist ein frei zugänglicher Web-Server, der darauf ausgelegt ist, mithilfe eines Pharmacophore-Mapping-Ansatzes potenzielle Zielstrukturen für gegebene kleine Moleküle (Arzneistoffe, Naturstoffe oder andere neu entdeckte Verbindungen, deren Bindungsziele unbekannt sind) zu identifizieren. Aufgrund der hoch effizienten und robusten Mapping-Methode verfügt PharmMapper über eine hohe Durchsatzkapazität und kann potenzielle Zielstrukturen innerhalb weniger Stunden aus der Datenbank identifizieren.
PubChemNational Institutes of Health (NIH)https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/PubChem ist eine offene Chemiedatenbank der National Institutes of Health (NIH)
PyMOLSchrödingerhttps://pymol.orgPyMOL, ursprünglich entwickelt von Warren Lyford DeLano und derzeit betreut von Schrödinger, Inc., ist ein plattformübergreifendes Werkzeug zur molekularen Visualisierung, das in der Strukturbiologie und der computergestützten Wirkstoffentwicklung weithin verwendet wird. Protein-Ligand-Komplexstrukturen, die aus der RCSB PDB heruntergeladen wurden, wurden in PyMOL geladen, um Bindungskonformationen, Wasserstoffbrückenbindungen und Schlüsselreste der Wechselwirkung zu visualisieren. Strukturelle Überlagerungen, Oberflächendarstellungen und hochauflösende molekulare Grafiken in publikationsfähiger Qualität wurden über die integrierte Python-Skriptschnittstelle erzeugt.
RCSB Protein Data BankForschungskollaboratorium für strukturelle Bioinformatikhttps://www.rcsb.org/Das RCSB PDB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank) fungiert als US-Datenzentrum des Worldwide Protein Data Bank (wwPDB)-Konsortiums, das 1998 von Helen M. Berman gegründet und geleitet wurde. Es archiviert experimentell bestimmte dreidimensionale atomare Strukturen von Proteinen, Nukleinsäuren und deren Komplexen, die mittels Röntgenkristallographie, Kryo-Elektronenmikroskopie und NMR-Spektroskopie aufgeklärt wurden, und integriert Millionen von mittels künstlicher Intelligenz vorhergesagten Proteinstrukturmodellen aus AlphaFold. Das Webportal unterstützt mehrdimensionale Suchfunktionen, Echtzeit-3D-Molekülvisualisierung, den Massendownload von Koordinatendateien sowie annotierte Querverweise, die Strukturdaten mit Genfunktionen, Krankheiten und kleinen Molekülliganden verknüpfen, und wird umfassend für die Zielidentifizierung und molekulare Docking-Studien genutzt.
SEA Shoichet-Laboratorium in der Abteilung für Pharmazeutische Chemie an der University of California, San Francisco (UCSF)https://sea.bkslab.org/Der Similarity Ensemble Approach (SEA) ordnet Proteine basierend auf der mengenmäßigen chemischen Ähnlichkeit ihrer Liganden ein. Er kann verwendet werden, um große Verbindungsdatenbanken schnell zu durchsuchen und querbezügliche Ähnlichkeitskarten zwischen Targets zu erstellen.
STRING-DatenbankGlobal Biodata Coalition und ELIXIRhttps://cn.string-db.org/STRING ist eine Datenbank bekannter und vorhergesagter Protein-Protein-Interaktionen. Die Interaktionen umfassen direkte (physikalische) und indirekte (funktionelle) Assoziationen; sie stammen aus computergestützten Vorhersagen, aus dem Wissenstransfer zwischen Organismen sowie aus Interaktionen, die aus anderen (primären) Datenbanken zusammengetragen wurden.
Swiss Dock-Webserver Molekularmodellierungsgruppe der Universität Lausanne und des SIB Schweizer Instituts für Bioinformatikhttps://www.swissdock.ch/SwissDock ist ein Webdienst, der die molekularen Wechselwirkungen vorhersagt, die wahrscheinlich zwischen einem Zielprotein und einem kleinen Molekül auftreten.
SwissTarget Molekulares Modellierungsgruppe des SIB | Schweizerisches Institut für Bioinformatikhttps://swisstargetprediction.ch/index.phpDiese Website ermöglicht es Ihnen, die wahrscheinlichsten makromolekularen Zielstrukturen eines als bioaktiv angenommenen kleinen Moleküls abzuschätzen. Die Vorhersage basiert auf einer Kombination aus 2D- und 3D-Ähnlichkeit mit einer Bibliothek von 37 000 bekannten Wirkstoffen an mehr als 3000 Proteinen aus drei verschiedenen Arten.
TargetNetBioinformatik & Arbeitsgruppe Arzneimitteldesignhttp://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/TargetNet ist ein offener Webserver, der zur Ermittlung oder Vorhersage der Bindung an mehrere Zielstrukturen für ein beliebiges Molekül verwendet werden kann.
Datenbank und Analyseplattform für die systemische Pharmakologie der traditionellen chinesischen MedizinZhejiang Jiwei Health Co., Ltdhttps://www.tcmsp-e.com/index.phpTCMSP ist eine einzigartige Plattform der systemischen Pharmakologie für chinesische Kräutermedizin, die die Beziehungen zwischen Wirkstoffen, Zielstrukturen und Erkrankungen erfasst. Die Datenbank umfasst chemische Substanzen, Zielstrukturen und Wirkstoff-Zielstruktur-Netzwerke sowie zugehörige Wirkstoff-Zielstruktur-Erkrankung-Netzwerke und pharmakokinetische Eigenschaften natürlicher Verbindungen, darunter orale Bioverfügbarkeit, Drug-likeness, Darmepithelpermeabilität und Blut-Hirn-Schranke,  wasserlösliche Löslichkeit und etc. Dieser Durchbruch hat ein neues Interesse an der Suche nach Wirkstoffkandidaten in verschiedenen Arten traditioneller chinesischer Kräuter geweckt.
UniProt-DatenbankEuropean Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), das SIB Swiss Institute of Bioinformatics und die Protein Information Resource (PIR)https://www.uniprot.org/UniProt ist die weltweite’eine führende, hochwertige, umfassende und frei zugängliche Ressource für Proteinsequenz- und Funktionsinformationen
Venny 2.1 Online-ToolNationales Zentrum für Biotechnologieía, (CNB-CSIC)https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.htmlVenny besteht aus einer einzelnen standardmäßigen HTML-Datei. Sie können sie gerne auf Ihrer Festplatte speichern, mit Ihrem bevorzugten Browser öffnen und innerhalb von Sekunden ansprechende Venn-Diagramme erstellen, auch ohne Internetverbindung.
VMDTheoretische und Computerbasierte Biophysik-Forschungsgruppe (TCBG) am Beckman-Institut, University of Illinois at Urbana-Champaign, USAhttps://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/VMD (Visual Molecular Dynamics) ist eine kostenlose, plattformunabhängige Software zur molekularen Visualisierung und Trajektorienanalyse, die von der Gruppe für Theoretische und Computerbasierte Biophysik unter Leitung von Professor Klaus Schulten an der University of Illinois Urbana-Champaign entwickelt wurde. Die Software unterstützt Standard-PDB-Strukturen sowie MD-Trajektorien, die von GROMACS, NAMD und Amber erzeugt wurden, bietet verschiedene Methoden zur molekularen Darstellung und verfügt über eine integrierte Tcl-Skripting-Schnittstelle. Zur Charakterisierung dynamischer Protein-Ligand-Wechselwirkungen und konformationeller Fluktuationen wurden quantitative Analysen durchgeführt, darunter RMSD, Wasserstoffbrücken-Besetzung, SASA und Geometrie der Ligand-Bindungstasche.

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