Entwicklung und interne Validierung eines Nomogramms zur Vorhersage früher muskulärer Wadenvenenthrombose nach Hüftfraktur

Zusammenfassung

Diese retrospektive Studie entwickelte und validierte intern ein Nomogramm mit sechs Variablen, um das Risiko einer frühen muskulären Wadenvenenthrombose innerhalb von 48 Stunden nach der Hüftfraktur zu schätzen. Das Modell berücksichtigt nichtlineare Triglyzerideffekte und könnte das Risikobewusstsein unterstützen, bis eine externe Validierung vorliegt.

Zusammenfassung

Eine frühe muskuläre Wadenvenenthrombose (MCVT), die innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung festgestellt wird, kann die perioperative Behandlung bei Patienten mit Hüftfrakturen beeinträchtigen. Diese Studie hatte zum Ziel, ein Nomogramm zur Schätzung des frühen MCVT-Risikos in dieser Population zu entwickeln und intern zu validieren. Diese Studie untersuchte retrospektiv Patienten mit Hüftfrakturen, die zwischen 2021 und 2024 aufgenommen wurden. Die Patienten wurden basierend auf einem Aufnahmeultraschall, der innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung durchgeführt wurde, in MCVT- und Non-MCVT-Gruppen eingeteilt. Die Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)-Regression wurde für die Merkmalsauswahl verwendet, und eingeschränkte kubische Splines (RCS) wurden zur Bewertung nichtlinearer Assoziationen eingesetzt. Ein mehrdimensionales logistisches Regressionsmodell wurde konstruiert und als Nomogramm visualisiert. Die Modellleistung wurde anhand von Diskriminierung (Fläche unter der Empfänger-Funktionskurve, AUC), Kalibrierung (Brier-Score) und klinischer Nutzen (Entscheidungskurvenanalyse, DCA) bewertet, mit interner Validierung anhand von 1.000 Bootstrap-Resamples, basierend auf der Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis Plus Artificial Intelligence (TRIPOD + AI)-Leitlinien. Von den 665 eingeschlossenen Patienten hatten 44 (6,6 %) eine frühe MCVT. Im endgültigen Vorhersagemodell wurden sechs Variablen beibehalten: Zeit von der Verletzung bis zur Aufnahme (TFIA), Triglyzeride (TG), Gesamtcholesterin (TC), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) und Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis (PLR). Die RCS-Analyse zeigte eine signifikante nichtlineare Verbindung zwischen TG- und MCVT-Risiko (p-Wert für Nichtlinearität <0,001). Das Modell zeigte eine gute Unterscheidung (AUC: 0,894; 95 % KI: 0,829–0,941) und eine akzeptable Kalibrierung (Brier-Score: 0,041). Der optimistisch korrigierte C-Index betrug 0,884. DCA deutete auf potenziellen klinischen Nettonutzen über relevante Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg. Abschließend lässt sich sagen, dass das entwickelte Nomogramm eine frühe Risikostratifizierung unterstützen kann, jedoch ist eine externe Validierung in unabhängigen Kohorten vor klinischer Anwendung erforderlich.

Einleitung

Hüftbrüche bei älteren Erwachsenen stellen eine bedeutende globale Herausforderung der öffentlichen Gesundheit dar und sind häufig mit hoher Morbidität, Mortalität und erheblichen Gesundheitsausgaben verbunden¹. Die aktuellen klinischen Richtlinien empfehlen nachdrücklich eine beschleunigte chirurgische Intervention, idealerweise innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme, um Schmerzen zu lindern, eine frühzeitige Mobilisation zu erleichtern und lebensbedrohliche Komplikationen^zu lindern ^2,3. Die präoperative tiefe Venenthrombose (DVT) bleibt jedoch eine erhebliche Hürde für eine rechtzeitige Operation. Die muskuläre Wadenvenenthrombose (MCVT), ein spezifischer Subtyp der distalen DVT, beinhaltet die Thrombusbildung in den venösen Plexusen der Wadenmuskulatur, hauptsächlich im Soleus- und Gastrocnemiusmuskel⁴. Obwohl sie oft asymptomatisch ist und historisch als weniger klinisch signifikant als proximale DVT angesehen wird, deuten neue Hinweise darauf hin, dass MCVT Cephalad in proximale Venen ausbreiten oder eine Lungenembolie (PE) auslösen kann, wodurch die Patientensicherheit^{gefährdet wird 5,6}. Folglich kann ein früh nach der Verletzung festgestelltes MCVT eine chirurgische Verschiebung erforderlich machen, Krankenhausaufenthalte verlängern und die perioperative Behandlung erschweren, da eine Antikoagulanzien-Brücke oder ein Filter für die untere Vena cava erforderlich ist. Daher ist ein robustes Werkzeug zur Identifizierung von Hüftfrakturpatienten mit hohem Risiko für frühes MCVT, wie es beim Ultraschall der Aufnahme festgestellt wird, klinisch wichtig für die Optimierung der chirurgischen Bahnen und die Verbesserung der Patientenergebnisse.

Trotz routinemäßiger Ultraschalluntersuchungen bleibt die frühzeitige Risikostratifizierung für akute MCVT bei Patienten mit Hüftbrüchen klinisch herausfordernd. Frühere Untersuchungen versuchten, Risikofaktoren für perioperative Thrombose zu identifizieren; die meisten konzentrieren sich jedoch auf isolierte demografische Merkmale oder traditionelle Gerinnungsparameter ^4,7. Diese Studien sind oft durch die inhärenten Einschränkungen linearer Regressionsmodelle eingeschränkt, die möglicherweise die komplexen, nichtlinearen Dynamiken und das komplexe Zusammenspiel der traumabedingten thrombo-inflammatorischen Reaktion nicht erfassen. Aus pathophysiologischer Sicht lösen akute Frakturen eine massive Freisetzung von entzündlichen Zytokinen aus, die anschließend die Gerinnungskaskade ^8,9 aktivieren. Während neuartige zusammengesetzte Entzündungsindizes – wie das Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) und das Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis (PLR) – einen signifikanten prognostischen Wert in kardiovaskulären und chirurgischen Bereichen gezeigt haben, bleibt ihr Nutzen zur Vorhersage frühphasen-MCVT weitgehend wenig erforscht^10,11.

Um diese Forschungslücke zu schließen, wird ein multidimensionales und individualisiertes Vorhersagewerkzeug benötigt. Diese Studie hatte zum Ziel, Prädiktoren für frühes MCVT in einer klar definierten Kohorte von Patienten mit Hüftfrakturen zu untersuchen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung aufgenommen wurden. Durch den Einsatz von Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)-Regression für die Merkmalsauswahl und eingeschränkte kubische Splines (RCS) zur Charakterisierung komplexer nichtlinearer Assoziationen versuchte diese Studie, ein klinisch interpretierbares Nomogramm zu entwickeln und intern zu validieren. Diese Studie stellte die Hypothese auf, dass die Integration systemischer Entzündungsmarker und metabolischer Profile die frühe Risikostratifizierung verbessern und die Überwachungsplanung während der akuten Phase der Hüftfrakturversorgung unterstützen würde.

Protokoll

Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board (IRB) des Krankenhauses ([2025B], IIT Ethics Approval Nr. 0407) genehmigt.

Studiendesign und Teilnehmer

Diese retrospektive Kohortenstudie mit einem Einzelzentrum wurde am First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, durchgeführt. Diese Studie überprüfte nacheinander die klinischen Unterlagen von Patienten, die zwischen Januar 2021 und Dezember 2024 mit Hüftbrüchen aufgenommen wurden. Da es sich um eine retrospektive Studie handelte, wurde von den Studienteilnehmern eine Ausnahme der informierten Einwilligung beantragt und gewährt. Basierend auf Befunden aus routinemäßigem Farb-Doppler-Ultraschall, der bei Notaufnahme durchgeführt wurde, wurden die Patienten in die MCVT- oder Nicht-MCVT-Gruppen eingeteilt.

Hüftfrakturen wurden als Brüche des proximalen Oberschenkelknochens definiert, einschließlich des Oberschenkelhals-, intertrochanteren und subtrochanteren Bereichs, wobei Beckenfrakturen ausgeschlossen wurden. Um die Reinheit der Studienpopulation zu gewährleisten, wurden die Einschlusskriterien wie folgt streng definiert: (1) primärer geschlossener Hüftbruch bestätigt durch Röntgen oder Computertomographie; (2) Zeit von der Verletzung bis zur Aufnahme (TFIA) innerhalb von 48 Stunden; (3) Abschluss eines beidseitigen tiefvenösen Farb-Doppler-Ultraschalls der unteren Extremitäten bei der Aufnahme (in der Regel innerhalb von 2 Stunden nach radiographischer Bestätigung des Hüftbruchs und vor Beginn der Antikoagulanzientherapie); und (4) geplante chirurgische Eingriffe. Die Patienten wurden aufgrund folgender Kriterien ausgeschlossen: (1) mehrere Traumata (z. B. gleichzeitige Schädel-, Thorax- oder Bauchverletzungen); (2) pathologische Brüche (z. B. Knochenmetastasen); (3) eine Vorgeschichte von TVT oder PE oder einer Antikoagulanzien-/Thrombozytentherapie ≥ 30 Tage vor der Aufnahme; (4) schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, die die Synthese oder den Stoffwechsel des Gerinnungsfaktors signifikant beeinträchtigen; (5) gleichzeitige bösartige Tumore; (6) erhebliche fehlende Daten zu primären klinischen oder laborrelevanten Variablen; und (7) proximale TVT, die beim Ultraschall der Aufnahme festgestellt wurde (z. B. Thrombose der Popliteal-, Femoral-, Gewöhnlich-Femoral- oder Iliakvene).

Datenerhebung und Kandidatenprädiktoren

Alle Kandidatenprädiktoren wurden rückwirkend aus dem institutionellen elektronischen Patientenaktensystem (EMR) extrahiert. Um die Genauigkeit und Integrität der Daten zu gewährleisten, wurde der Extraktionsprozess unabhängig von zwei Forschern durchgeführt, wobei eventuelle Unstimmigkeiten durch Konsens oder Beratung mit einem leitenden Arzt behoben wurden. Die gesammelten Daten wurden in folgende Bereiche eingeteilt: (1) Demografische Merkmale: einschließlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI). (2) Klinische und verletzungsbezogene Variablen: Die TFIA (gemessen in Stunden) wurde präzise dokumentiert. Zusätzlich wurden die Ausgangskomorbiditäten mit dem Charlson Comorbidity Index (CCI) quantifiziert. (3) Laborbiomarker: Laborparameter wurden aus den ersten venösen Blutproben gewonnen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme entnommen wurden. Diese umfassten das vollständige Blutbild (CBC), Leber- und Nierenfunktionstests sowie Gerinnungsprofile. Zusätzlich wurden zusammengesetzte systemische Entzündungsindzeder, insbesondere NLR und PLR, anhand der Aufnahme-CBC-Ergebnisse berechnet.

Ergebnisdefinition und diagnostische Kriterien

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das Auftreten einer frühen MCVT, definiert als Thrombose, die bei der Erstuntersuchung bei der Aufnahme festgestellt wurde. Alle eingeschlossenen Patienten unterzogen sich bei der Aufnahme vor Beginn einer Antikoagulanzientherapie einem beidseitigen Doppler-Ultraschall der unteren Extremitäten. Die Untersuchung wurde mit EPIQ-5 und eL18-4 durchgeführt. Die Patienten wurden in der Rückseite und/oder lateraler Position untersucht, je nach Vertrag. Die Diagnose wurde durch einen routinemäßigen bilateralen Doppler-Ultraschall der Farbe der unteren Extremitäten festgestellt. Nach festgelegten sonografischen Kriterien für die akute Phase wurde eine positive Diagnose von MCVT auf Grundlage folgender^{Manifestationen bestätigt}: (1) signifikante Erweiterung und Tortuosität der Wadenmuskulaturvenen; (2) das Vorhandensein intraluminaler flockulenter oder uniformer hypoechoischer Echos, die als mehrere kreisförmige oder ovale Massen auf Querschnitten erscheinen; (3) vollständige Nichtkompressibilität der Vene unter Druck des Wandlers; (4) Abwesenheit spontaner oder phasescher Blutflusssignale, ohne nachweisbaren Fluss selbst während der distalen Gliedmaßenaugmentation (manuelle Kompression); und (5) eine deutliche Abgrenzung zwischen dem thrombosierten Segment und dem angrenzenden Muskelgewebe. Der bilaterale Doppler-Ultraschall der unteren Extremitäten wurde nach der Aufnahme von zertifizierten Ultraschallärzten nach dem standardisierten institutionellen Protokoll durchgeführt. Unklare Fälle wurden von einem leitenden Ultraschallarzt überprüft.

Statistische Analyse

Alle statistischen Analysen wurden mit R-Software (Version 4.5.2) durchgeführt. Die Normalität kontinuierlicher Variablen wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test bewertet. Kontinuierliche Daten wurden als Mittelwerte ± Standardabweichungen (SD) oder Median mit Interquartilbereichen (IQR) präsentiert, je nachdem. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben.

Variablen mit einem p-Wert < 0,01 in der Univariablenanalyse und als klinisch relevant geltenden Variablen wurden in die LASSO-Regression eingetragen. Die Kandidatenprädiktoren wurden basierend auf klinischer Relevanz und Verfügbarkeit bei der Aufnahme ausgewählt. Kontinuierliche Variablen wurden vor der LASSO-Regression standardisiert. Elf Kandidatenmerkmale wurden im LASSO-Verfahren bewertet, bestehend aus neun kontinuierlichen Variablen und zwei Dummy-Variablen für den Bruchtyp. LASSO-Logistikregression mit 10-facher Kreuzvalidierung wurde verwendet, um die Dimensionalität zu reduzieren und Variablen für das endgültige Multivariablenmodell zu screenen. Die Werte von lambda.min und lambda.1se wurden untersucht, und die endgültige Variablenretention wurde mittels strafbasierter Selektion zusammen mit klinischer Relevanz und anschließender RCS-Bewertung bestimmt. Die Zusammenhänge zwischen Prädiktoren und MCVT wurden mithilfe von Odds Ratios (ORs) und entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen (KI) quantifiziert.

Basierend auf den in der multivariablen logistischen Regression identifizierten Prädiktoren wurde ein klinisches Nomogramm erstellt, um die individualisierte Schätzung des frühen MCVT-Risikos zu erleichtern. Die prädiktive Leistung des Nomogramms wurde umfassend in drei Dimensionen bewertet: Diskriminierung, Kalibrierung und klinischer Nutzen. Die Diskriminierung wurde anhand der Fläche unter der Empfänger-Betriebscharakteristiekkurve (AUC) quantifiziert. Die Kalibrierung wurde anhand von Kalibrierungsdiagrammen mit 1.000 Bootstrap-Proben bewertet, um die Übereinstimmung zwischen vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten und beobachteten Ergebnissen zu beurteilen; der Brier-Score wurde ebenfalls berechnet, um die allgemeine Vorhersagegenauigkeit zu messen. Schließlich wurde die Decision Curve Analysis (DCA) durchgeführt, um den klinischen Nettonutzen des Modells über eine breite Palette von Schwellenwahrscheinlichkeiten zu bestimmen. Alle statistischen Analysen waren zweiseitig, und p-Werte < 0,05 galten als statistisch signifikant.

Im Einklang mit dem retrospektiven Design wurde die Stichprobengröße durch die Verfügbarkeit aufeinanderfolgender Patientendaten über den vierjährigen Untersuchungszeitraum bestimmt, anstatt durch eine a priori Power-Berechnung. Angesichts der relativ geringen Inzidenz positiver MCVT-Ereignisse (n = 44) wurde der gesamte Datensatz für die Modellentwicklung genutzt, ohne in separate Trainings- und Validierungssets zu unterteilen, um die statistische Stärke zu erhalten. Um das Risiko einer Überanpassung im Zusammenhang mit dieser Ereignisrate zu mindern, wurde die LASSO-Regression zur Merkmalsauswahl und zur Schrumpfregularisierung eingesetzt. Das endgültige Modell enthielt sechs Prädiktoren, aber sieben Regressionsparameter, ohne den Intercept, da TG durch zwei Spline-Terme dargestellt wurde; daher betrug der parametrenbasierte EPV etwa 6,3. Das Modell erfüllte nicht die traditionelle Heuristik "Events per Candidate" (EPV) ≥10, die heute als grobe Richtlinie und nicht als absolutes Kriterium gilt. Daher bewertete diese Studie zusätzlich Überanpassung unter Verwendung von bootstrap-korrigierten Leistungsschätzungen und Kalibrierungsneigung. Die interne Validierung wurde mit 1.000 Bootstrap-Resamples durchgeführt, um optimistische Verzerrungen zu schätzen und zu korrigieren. Diese Studie wurde gemäß der TRIPOD+AI-Berichtsanleitung¹³ durchgeführt.

Um eine unabhängige Validierung und Implementierung zu erleichtern, wird in Tabelle 1 die vollständige Modellgleichung einschließlich Intercept, Regressionskoeffizienten, Triglyzeriden (TG) Spline-Koeffizienten und RCS-Knotenpositionen bereitgestellt. Die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit für eine frühe MCVT wurde als P = 1 / [1 + exp(-LP) berechnet, wobei LP der lineare Prädiktor ist.

Ergebnisse

Demografische Daten

Insgesamt erfüllten 665 Patienten mit Hüftfrakturen die Einschlusskriterien und wurden in diese Studie aufgenommen (Abbildung 1). Unter ihnen wurde bei 44 Patienten (6,6 %) innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung eine frühe MCVT festgestellt. Ein detaillierter Vergleich der demografischen und klinischen Merkmale zwischen den MCVT- und Nicht-MCVT-Gruppen ist in Tabelle 2 zusammengefasst.

LASSO-Regression und RCS-Ergebnisse

In der Univariatanalyse als statistisch signifikant identifizierte Kandidatenvariablen (p-Wert < 0,01) sowie klinisch relevante Parameter wurden zusätzlich mittels LASSO-Regression gescreent (Abbildung 2). Elf Kandidatenmerkmale wurden bewertet, darunter neun kontinuierliche Variablen und zwei Bruchtyp-Dummy-Variablen. Das endgültige Vorhersagemodell behielt TFIA, Gesamtcholesterin (TC), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), NLR, PLR und TG bei. PLR zeigte im Multivariablenmodell eine grenzwertige statistische Signifikans (p-Wert = 0,068), wurde jedoch aufgrund von LASSO-Screening und klinischer Plausibilität beibehalten. Um die Annahme der Linearität zu lockern, wurde eine RCS-Analyse für die sechs kontinuierlichen Prädiktoren durchgeführt, wobei die anderen identifizierten Variablen angepasst wurden (Tabelle 3). Eine signifikante nichtlineare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen TG und dem Risiko für MCVT (Gesamtp-Wert < 0,001) wurde beobachtet. Wie in Abbildung 3 dargestellt, stieg das MCVT-Risiko über niedrige bis mittlere TG-Werte stark an und stieg dann allmählich an, mit größerer Unsicherheit bei höheren TG-Niveaus. Die RCS-Analyse wurde mit 3 Knoten durchgeführt. Für TG wurden die Knoten auf 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L und 1,64 mmol/L gesetzt, was den 10., 50. und 90. Perzentilen der TG-Verteilung entspricht. Der scheinbare Referenzpunkt um 1,03–1,04 mmol/L sollte als explorativ betrachtet werden und nicht als validierte klinische Grenze.

Multivariable logistische Regressionsanalyse

Unter Einbeziehung der durch LASSO- und RCS-Analysen identifizierten Variablen wurde ein finales multivariables logistisches Regressionsmodell erstellt. In diesem Modell wurden TFIA, TC, APTT, NLR und PLR als lineare Terme einbezogen, während TG als eingeschränkter kubischer Spline integriert wurde, um seinen nichtlinearen Effekt zu berücksichtigen (Tabelle 4). Im endgültigen Vorhersagemodell wurden sechs Variablen beibehalten: TFIA (OR = 1,026, 95%-KI: 1,004–1,049, p-Wert = 0,021), TC (OR = 0,244, 95%-KI: 0,146–0,406, p-Wert < 0,001), APTT (OR = 0,856, 95%-KI: 0,764–0,959, p-Wert = 0,007), NLR (OR = 1,189, 95%-KI: 1,103–1,280, p-Wert <0,001), PLR (OR = 1,004, 95%-KI: 1,000–1,008, p-Wert = 0,068), und TG mit RCS modelliert. Der Gesamteffekt von TG im Modell war äußerst signifikant (p-Wert < 0,001). Basierend auf diesen Variablen wurde ein klinisches Nomogramm entwickelt, um eine individuelle Risikoschätzung zu erleichtern (Abbildung 4). Die vollständigen Regressionskoeffizienten, der Modellabfang, die TG-Spline-Koeffizienten und die Knotenpositionen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Definitionen von Prädiktoren sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Modellleistung

Die diskriminierende Leistung des Modells wurde mittels der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Analyse bewertet (Abbildung 5), was einen AUC von 0,894 (95%-KI: 0,829–0,941) ergab. Die Kalibrierungskurve zeigte eine Gesamtübereinstimmung zwischen den vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten und den beobachteten Ergebnissen (Abbildung 6), unterstützt durch einen Brier-Wert von 0,041 (Bootstrap 95%-KI: 0,031–0,053). DCA schlug vor, dass die Verwendung des Modells einen höheren Nettonutzen bieten könnte als sowohl die "All-Behandlung"- als auch die "Behandlungs-Null"-Strategien über einen Bereich von Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg (Abbildung 7). Zusätzliche Kalibrierungsmetriken wurden berechnet. Der scheinbare Kalibrierungsintercept betrug ungefähr 0, der scheinbare Kalibrierungshang 1,000 und die Kalibrierung im großen Bereich etwa 0. Die vom Bootstrap korrigierte Kalibrierungssteigung betrug 0,896, was auf mäßigen Optimismus nach interner Validierung hindeutet. Die interne Validierung mit 1.000 Bootstrap-Resamples zeigte begrenzten Optimismus, mit einem optimistisch-korrigierten C-Index von 0,884 (Bootstrap 95% KI: 0,837–0,946) im Vergleich zum scheinbaren AUC von 0,894. Die bias-korrigierte Kalibrierungskurve näherte sich der idealen Linie mit einem mittleren absoluten Fehler von 0,013. Bootstrap-95%-Konfidenzintervalle für DCA-Nettonutzenschätzungen sind in Abbildung 7 dargestellt. Der Hosmer-Lemeshow-Goodness-of-fit-Test zeigte χ² = 21,77, df = 8, p-Wert = 0,005, was auf eine gewisse Diskrepanz zwischen den vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten zwischen den Risikodezilen hindeutet. Daher sollte die Kalibrierung vorsichtig interpretiert und in externen Kohorten neu bewertet werden.

Datenverfügbarkeit:

Der deidentifizierte Datensatz für einzelne Teilnehmer, die ausgefüllte TRIPOD+AI-Checkliste und der vollständige R-Statistik-Analysecode, der für Datenverarbeitung, Modellentwicklung, Validierung und Leistungsbewertung verwendet wird, werden als Supplementary Files 1–3 bereitgestellt. Diese Materialien enthalten alle Daten und analytischen Ressourcen, die notwendig sind, um die in dieser Studie berichteten Ergebnisse zu reproduzieren.

Abbildung 1: Teilnehmerflussdiagramm. Dieses Flussdiagramm fasst das Patientenscreening, die Einschluss- und Ausschlusskriterien sowie die endgültige Studienkohorte für die Modellentwicklung zusammen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: LASSO-Regression zur Prädiktorauswahl. Das Diagramm zeigt eine kreuzvalidierte binomiale Abweichung als Funktion von log(lambda) in der 10-fachen Kreuzvalidierung. Elf Kandidatenmerkmale wurden bewertet, bestehend aus neun kontinuierlichen Variablen und zwei Bruchtyp-Dummy-Variablen. Die oberen Zahlen geben die Anzahl der von null verschiedenen Koeffizienten bei jedem Lambda-Wert an. Fehlerbalken zeigen Standardfehler an. Die vertikal gestrichelten Linien stehen für lambda.min (0,00526) und lambda.1se (0,02558). Abkürzungen: CCI = Charlson Comorbidity Index; TFIA = Zeit von der Verletzung bis zur Aufnahme; WBC = Weiße Blutkörperchen; N = Neutrophil; L = Lymphozyt; M = Monocyt; HB = Hämoglobin; HCT = Hämatokrit; PLT = Thrombozyte; NLR = Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis; PLR = Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis; TP = Gesamtprotein; Alb = Albumin; Tbil = Gesamtbilirubin; Crea = Kreatinin; TC = Gesamtcholesterin; GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; IP = Anorganisches Phosphat; INR = Internationales normalisiertes Verhältnis; Fbg = Fibrinogen; APTT = Aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit; TT = Thrombinzeit; PT = Prothrombin-Zeit. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: RCS-Analyse von TG und früher MCVT. Die Kurve zeigt bereinigte ORs für das frühe MCVT entsprechend TG-Niveau (mmol/L). Das Modell wurde für TC, NLR, TFIA, APTT und PLR angepasst und verwendete 3 Knoten bei 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L und 1,64 mmol/L. Der Referenzwert war der mittlere TG-Wert (1,03 mmol/L). Der schattierte Bereich entspricht 95 % KI. TG wurde als kontinuierlicher nichtlinearer Prädiktor modelliert, und die Kurve sollte nicht als Definition eines validierten klinischen Grenzwerts interpretiert werden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Nomogramm zur Vorhersage eines frühen MCVT, das innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung festgestellt wurde. Das Nomogramm schätzt die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit eines frühen MCVT mit TFIA (h), TG (mmol/L), TC (mmol/L), APTT (Sekunden), NLR und PLR. Prädiktordefinitionen und Messeinheiten sind in Tabelle 5 aufgeführt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5: ROC-Kurve des endgültigen Vorhersagemodells. Die ROC-Kurve zeigt die Differenzierungsfähigkeit des Vorhersagemodells für frühe MCVT. Der AUC betrug 0,894 (95%-KI: 0,829–0,941). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6: Kalibrierungskurve des endgültigen Vorhersagemodells. Das Kalibrierungsdiagramm vergleicht die vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten der frühen MCVT. Die ideale Linie steht für perfekte Kalibrierung; Die scheinbare Kurve stellt die Modellleistung im Entwicklungsdatensatz dar; und die bias-korrigierte Kurve stellt eine bootstrap-korrigierte Kalibrierung nach 1.000 Neustichproben dar. Der Brier-Wert lag bei 0,041, der scheinbare Kalibrierungsabfang bei etwa 0, die scheinbare Kalibrierungssteigung bei 1,000 und die bootstrap-korrigierte Kalibrierungsneigung bei 0,896. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 7: DCA des endgültigen Vorhersagemodells. DCA zeigt den Nettonutzen des Nomogramms über die Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg. Die Modellkurve stellt den Nettonutzen der Verwendung des Nomogramms dar; die Treat-All-Linie geht davon aus, dass alle Patienten MCVT entwickeln; und die Treat-No-Linie geht davon aus, dass keine Patienten MCVT entwickeln. Die Kurve sollte nur während der internen Validierung als Beleg für potenziellen klinischen Nutzen interpretiert werden, da kein validierter Behandlungsschwellenwert festgelegt wurde. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Prädiktor/Term	Transformation / Definition	Koeffizient-Beta
Abfang	Modellabfang	-1.621145541
TFIA	Linear; Stunden von der Verletzung bis zur Aufnahme	0.025977241
NLR	Linear; Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis	0.172703853
PLR	Linear; Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis	0.004034446
TG_linear	RCS-Linearterm; TG in mmol/L	6.24150855
TG_rcs1	RCS-nichtlinearer Term; Knoten bei 0,62, 1,03, 1,64 mmol/L	-4.814103739
TC	Linear; Gesamtcholesterin in mmol/L	-1.411933879
APTT	Linear; Sekunden	-0.155260603
TG RCS-Knoten	0,62, 1,03, 1,64 mmol/L
Vorhergesagte Wahrscheinlichkeit	P = 1 / (1 + exp(-LP))

TABELLE 1: Vollständige Spezifikation des Vorhersagemodells. Diese Tabelle präsentiert das vollständige Vorhersagemodell, einschließlich des Intercepts, der Regressionskoeffizienten, der eingeschränkten kubischen Spline-Koeffizienten für TG sowie der für die Modellimplementierung und unabhängigen Validierung erforderlichen Knotenpositionen.

Variable	MCVT-Gruppe	Nicht-MCVT-Gruppe	p-Wert
Mittelwert ± SD oder n (%)	(n = 44)	(n = 621)
Geschlecht (männlich/weiblich)	15/29 (34.1/65.9)	224/397 (36.1/63.9)	0,872a
Alter	79,68 ± 12:03	75,66 ± 15,65	0,041b
BMI	22.05 ± 2.74	21.94 ± 3.12	0,796b
Bluthochdruck (ja/nein)	15/29 (34.1/65.9)	196/425 (31.6/68.4)	0,739a
Diabetes (ja/nein)	6/38 (13.6/86.4)	91/530 (14.7/85.3)	1.000a
Herzkrankheit (ja/nein)	1/43 (2.3/97.3)	29/592 (4.7/95.3)	0,713a
Bruchtyp (Femurhals/intertrochanter/subtrochanter)	22/19/3 (50.0/43.2/6.8)	462/153/6 (74.4/24.6/1.0)	<0,001c
CCI	2.55 ± 2.12	2.31 ± 2.09	0,472b
TFIA (Stunden)	25.58 ± 18.89	16:22 ± 14:60	0,002b
WBC-Anzahl (x 10⁹/L)	9.19 ± 2.92	8,90 ± 3,18	0,529b
N Anzahl (*10⁹/L)	7.48 ± 2.99	4.20 ± 3.11	<0,001b
L-Zahl (x 10⁹/L)	0.99 (0.78-1.21)	1.15 (0.92-1.52)	0,003d
M-Zählung (*10⁹/L)	0.57 (0.44-0.71)	0.59 (0.43-0.75)	0,941d
HB-Zählung (g/L)	105.13 ± 22.33	110.02 ± 21.16	0,165b
HCT	32.07 ± 6.46	33,62 ± 6,09	0,127b
PLT-Zahl (x 10⁹/L)	195.06 ± 69.21	165,82 ± 65,07	0,009b
NLR	6.16 (4.30-12.05)	3.21 (1.56-5.20)	<0,001d
PLR	181.51 (126.19-260.71)	131.76 (96.00-176.23)	<0,001d
TP (G/L)	61,79 ± 7,25	62.33 ± 7.31	0,637b
Alb (G/L)	35,77 ± 5,90	36,58 ± 4,91	0,381b
Tbil (μmol/L)	11.20 (9.23-14.38)	12.70 (9.00-16.70)	0,117d
Crea (μmol/L)	70.50 (58.80-89.50)	67.00 (57.47-82.00)	0,280d
Harnstoff (mmol/L)	6.57 (5.28-9.15)	6.18 (4.92-8.14)	0,121d
TG (mmol/L)	1.24 (1.03-1.62)	1.01 (0.77-1.27)	<0,001d
TC (mmol/L)	3.11 ± 0.76	3,84 ± 0,95	<0,001b
GFR (ml/min)	70.1 ± 25.32	78.04 ± 24.45	0,050b
IP (mmol/L)	1.04 ± 0.24	1.06 ± 0.24	0,787b
INR	1.04 (0.99-1.07)	1.05 (1.01-1.10)	0,094d
FBG (g/L)	3.7 ± 1.01	4.04 ± 1.06	0,034b
APTT (zweiter)	28.16 ± 3.23	29.48 ± 3.88	0,012b
TT (zweiter)	15.95 (15.30-16.95)	16.10 (15.60-16.80)	0,533d
PT (zweiter)	11.90 (11.40-12.50)	12.27 (11.70-12.80)	0,064d
D-Dimer (μg/L)	7186.00 (4,447.25-17,346.75)	4780.90 (1,980.00-12,140.00)	0,017d
Die Daten werden als Mittelwert ± SD, Median (IQR) oder n (%), je nach Bedarf präsentiert. aWelchs T-Test; bWilcoxon-Rangsummentest; cChi-Quadrat-Test; dFiishers exakter Test (Fisher-Freeman-Halton exakter Test wurde für Multikategorienvariablen verwendet, wenn die erwarteten Zellzahlen klein waren).

TABELLE 2: Ausgangsmerkmale von Patienten mit und ohne MCVT. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median mit Interquartilbereich dargestellt, je nach Anwendung. Kategoriale Variablen werden als Zahlen und Prozentsätze präsentiert. Die abschließende analytische Kohorte enthielt keine fehlenden Werte für Kandidatenprädiktoren oder Ergebnisvariablen; 12 untersuchte Patienten wurden ausgeschlossen, weil wichtige klinische oder Labordaten fehlten.

Variable	Knoten (10., 50., 90. Perzentil)	Nichtlinearer p-Wert	Gesamtp-Wert
TC	2.61, 3.77, 4.92	0.369	<0,001
NLR	0.708, 3.35, 8.68	0.058	<0,001
TG	0.62, 1.03, 1.64	<0,001	<0,001
TFIA	2, 12, 48	0.327	0.072
APTT	25.5, 28.9, 33.9	0.554	0.003
PLR	74, 134, 250	0.923	0.163

TABELLE 3: Nichtlineare Assoziationen, bewertet durch RCS-Analyse. Die Tabelle zeigt Knotenpositionen, Gesamtp-Werte und nichtlineare p-Werte für ausgewählte Prädiktoren. RCS-Modelle verwendeten 3 Knoten im 10., 50. und 90. Perzentil jeder Prädiktorverteilung. 

Variablen	ODER	CI-lower	CI-upper	p-Wert
TFIA	1.026	1.004	1.049	0.021
TC	0.244	0.146	0.406	<0,001
APTT	0.856	0.764	0.959	0.007
NLR	1.189	1.103	1.28	<0,001
PLR	1.004	1	1.008	0.068
TG (modelliert mit RCS)	-	-	-	<0,001

TABELLE 4: Multivariables logistisches Regressionsmodell für frühes MCVT. ORs, 95 % KI und p-Werte werden für lineare Terme angegeben. Da TG mit RCS modelliert wurde, wurden kein einzelnes OR und ein 95%-KI berichtet. Die angepasste Dosis-Antwort-Beziehung ist in Abbildung 3 dargestellt, und die Splinekoeffizienten sowie Knotenpositionen sind in Tabelle 1 angegeben. 

Prädiktor	Definition	Einheit	Timing
TFIA	Zeit von der Verletzung bis zur Aufnahme	Öffnungszeiten	Aufnahmebluttest
TG	Triglyzeride	mmol/L	Aufnahmebluttest
TC	Gesamtcholesterin	mmol/L	Aufnahmebluttest
APTT	Aktivierte partielle Thromboplastinzeit	Sekunden	Aufnahmebluttest
NLR	Neutrophilenzählung / Lymphozytenzählung	Verhältnis	Aufnahmebluttest
PLR	Thrombozytenzahl / Lymphozytenzahl	Verhältnis	Aufnahmebluttest

TABELLE 5: Definitionen von Vorhersagemodellvariablen. Diese Tabelle fasst die im endgültigen Modell enthaltenen Prädiktoren zusammen mit deren Definitionen, Messeinheiten und, wo zutreffend, klinischen Interpretationen zusammen. 

Ergänzende Akte 1: TRIPOD+AI-Berichtscheckliste ausgefüllt. Diese Datei enthält die vollständige Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis Plus Artificial Intelligence (TRIPOD+AI) Checkliste, die die Einhaltung der Berichtsempfehlungen für Vorhersagemodellstudien dokumentiert. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 2: Statistische Analyseergebnisse zur Entwicklung und Validierung von Vorhersagemodellen. Dieses Arbeitsbuch enthält die statistischen Analyseergebnisse, die während der Modellentwicklung und -validierung generiert wurden, darunter univariate Analysen, LASSO-Regressionsergebnisse, Analysen von eingeschränkten kubischen Splines, Koeffizienten für multivariable logistische Regressions, Modellleistungsmetriken, Kalibrierungsanalysen, Hosmer-Lemeshow-Goodness-of-Fit-Testergebnisse, Entscheidungskurvenanalyse und zugehörige Zusammenfassungstabellen. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 3: R-Skript für Datenverarbeitung und statistische Analyse. Diese Datei enthält das vollständige R-Skript, das für die Datenvorverarbeitung, Variablenauswahl, Modellentwicklung, interne Validierung, Kalibrierung, Diskriminierungsanalyse, Entscheidungskurvenanalyse und Generierung der in dieser Studie berichteten statistischen Ausgaben verwendet wird. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Nach einem Hüftbruch kann eine eingeschränkte Beweglichkeit der unteren Gliedmaßen die Funktion der Gastrocnemius-Pumpe und die venöse Durchblutungsgeschwindigkeit verringern. Aufgrund ihrer relativ kleinen Durchmesser und des Mangels an Klappen sind die muskulären Wadenvenen anfällig für Blutstasis und können zu einem frühen Ort für Thrombuserkennung werden. Eine frühere Studie von Zhao et al. berichtete von einer präoperativen MCVT-Inzidenz von 23,5 % bei Patienten mit Hüftfrakturen¹⁴. Im Gegensatz dazu war die Kohorteninzidenz mit 6,6 % niedriger. Diese Diskrepanz könnte auf strenge Ein- und Ausschlusskriterien zurückzuführen sein, die sich auf das akute posttraumatische Fenster konzentrieren. Konkret schloss diese Studie Patienten mit störenden prätraumatischen Faktoren aus, wie einer vorherigen venösen Thromboembolie oder langfristiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenhemmern, wodurch eine gezieltere Einschätzung der früh nach der Verletzung erkannten MCVT ermöglicht wurde.

Diese Studie identifizierte ein signifikantes synergetisches Zusammenspiel zwischen TFIA, systemischen Entzündungsindizes (NLR, PLR) und Lipidstoffwechsel (TG, TC) bei der Vorhersage früher MCVT. Verlängerte TFIA erhöht nicht nur das physische Risiko einer venösen Stase durch Immobilisierung, sondern verlängert auch das akute Stressfenster während der kritischen posttraumatischen Phase^15,16. Die Univariate Analyse zeigte eine bidirektionale Veränderung, die durch erhöhte N-Werte und eine verringerte L-Zahl in der MCVT-Gruppe gekennzeichnet ist, was zusammen den signifikanten Anstieg der NLR vorantreibt. Die Rekrutierung der N-Zahl spiegelt die Aktivierung der akuten entzündlichen Kaskade nach Trauma wider; insbesondere wurde gezeigt, dass die Freisetzung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) ein prothrombotisches Gerüst bietet, das die Fibrinablagerung^und Gerinnselbildung direkt erleichtert. Umgekehrt unterstreicht die beobachtete Lymphopenie unter kontinuierlichem traumatischem Stress das komplexe Zusammenspiel zwischen dem systemischen entzündlichen Reaktionssyndrom (SIRS) und dem kompensatorischen antiinflammatorischen Reaktionssyndrom (CARS). Dieses Phänomen wird hauptsächlich durch trauma-induzierte Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) verursacht, bei der ein Anstieg endogener Glukokortikoide die L-Zell-Apoptose beschleunigt. Durch die Integration sowohl der "entzündlichen Intensität" als auch der "Immunfunktionsstörung" wurde der NLR robust durch die LASSO-Regression als potenten unabhängigen Prädiktor ausgewählt (OR = 1,189, p-Wert < 0,001). Darüber hinaus spiegelt die Aufnahme des PLR im Modell das synergetische Ungleichgewicht zwischen Thrombozytenhyperreaktivität und Lymphopenie unter Stress wider. Obwohl PLR im Multivariablenmodell keine konventionelle statistische Signifikanz erreichte, wurde sie als potenzielle prädiktive Variable beibehalten, da sie durch die LASSO-Regression ausgewählt wurde und die thrombozytenbezogene Entzündungsaktivität widerspiegelt. Daher sollte PLR als Bestandteil des Vorhersagemodells und nicht als unabhängig signifikanter Risikofaktor interpretiert werden.

Darüber hinaus wird dieser thrombo-inflammatoriske Prozess durch traumabedingte Dysregulation des Lipidstoffwechsels verschärft. Die umgekehrte Verbindung zwischen TC und frühem MCVT verdient eine sorgfältige Interpretation. Obwohl erhöhtes Cholesterin traditionell mit arteriellen Atherosklerotischen Erkrankungen assoziiert wird, beinhaltet venöse Thrombose nach akutem Trauma unterschiedliche Mechanismen, darunter Entzündung, venöse Stase, Endothelverletzung und traumainduzierte Gerinnungsaktivierung. In der vorliegenden Kohorte zeigte die MCVT-Gruppe niedrigere TC, aber höhere TG-Werte, was auf eine akute Lipidantwort und nicht auf ein konventionelles Muster der chronischen Dyslipidämie hindeutet. Frühere Evidenz deutet darauf hin, dass Entzündungen und Infektionen die TC-, LDL-C- und HDL-C-Spiegel senken und gleichzeitig die TG-Werte erhöhen können, und dass das Ausmaß dieser Lipidveränderungen mit dem Krankheitsschwere korrelieren kann¹⁸. Daher kann ein niedrigerer TC bei älteren Patienten mit Hüftfraktur auf stärkeren systemischen entzündlichen Stress, katabolen Zustand oder Zerbrechlichkeit hinweisen, anstatt direkt eine Thrombose zu verursachen. Dieses Ergebnis sollte als hypothesengenerierend betrachtet werden und erfordert externe Validierung. Die beobachtete Erhöhung von TG und die begleitende Reduktion der TC innerhalb der MCVT-Gruppe charakterisieren ein ausgeprägtes "metabolisches Remodellierungs"-Profil. Hypertriglyzeridämie löst nicht nur systemische entzündliche Kaskaden und oxidativen Stress aus, sondern regt auch die Endothelzellen dazu an, prokoagulante Faktoren auszuschütten, wodurch eine schwere Endotheldysfunktion ausgelöst wird¹⁹. Umgekehrt korreliert der Rückgang der TC häufig mit einem Anstieg proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-6, was auf eine beeinträchtigte Zellmembranstabilität und eine beschleunigte Stoffwechselerschöpfung hinweist. Das komplexe Zusammenspiel zwischen systemischer Entzündung und metabolischer Störung treibt einen kritischen pathologischen Übergang des vaskulären Endothels von einem "thromboresistenten Phänotyp" zu einem "prokoagulanten Phänotyp" voran. Diese endotheliale phänotypische Verschiebung bildet das grundlegende biologische Substrat für die frühe MCVT-Bildung nach Hüftfrakturen²⁰. Der offensichtliche TG-Referenzpunkt um 1,03 mmol/L sollte mit Vorsicht interpretiert werden. Da dieser Wert aus dem aktuellen Datensatz abgeleitet wurde und durch Spline-Spezifikation, Knotenplatzierung und die Verteilung der TG-Werte beeinflusst werden kann, sollte er nicht als definitiver klinischer Cutoff betrachtet werden. Weitere Sensitivitätsanalysen und externe Validierung sind erforderlich, bevor eine TG-Schwelle für klinische Entscheidungen empfohlen werden kann. Obwohl die Fibrinogen-(Fbg)-Spiegel bei Patienten mit MCVT in der univariablen Analyse niedriger waren, blieb Fbg im endgültigen Prädiktionsmodell nicht erhalten. Dies legt nahe, dass seine Verbindung mit MCVT teilweise durch andere im Modell enthaltene entzündliche, gerinnende und metabolische Variablen erklärt werden könnte. Während eine Verringerung von Fbg traditionell als Blutungsdiathese interpretiert werden könnte, bedeutet sie im klinischen Kontext akuter orthopädischer Traumata eher den Beginn einer Tuberkulärungskoagulopathie²¹. Während der hyperakuten Phase nach einem Hüftbruch löst die systemische Freisetzung von prokoagulanten Faktoren die exogene Gerinnungskaskade aus. Als grundlegendes Substrat für die Fibrinvernetzung wird Fbg in großen Mengen verbraucht, da es in unlösliche Fibrinpolymere umgewandelt wird, die sich in beschädigten oder stagnierenden venösen Lumen ablagern^22,23. Dieses Phänomen steht im Einklang mit früheren Forschungen zur trauma-induzierten Koagulopathie (TIC), bei der ein lokaler Rückgang der zirkulierenden Fbg als Ersatzmarker für ausgedehnte fokale thrombotische Aktivität dient²¹. Darüber hinaus bestätigt die im Modell beobachtete leichte Verkürzung des APTT die Voraktivierung des endogenen Gerinnungswegs und spiegelt einen systemischen Übergang von der homöostatischen Stabilität zum prothrombotischen Zustand wider. Die begleitende Verkürzung von APTT und die Erschöpfung von Fbg etablieren eine kohärente Hyperkoagulations-Konsumlogik: Die endogene Aktivierung des Endwegs beschleunigt die Fibrinbildung, was einen kompensatorischen Rückgang der zirkulierenden Fbg-Reserven notwendig macht. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Überwachung des dynamischen Abwärtstrends der Gerinnungsparameter einen besseren Prädiktionswert für MCVT bieten kann, als sich ausschließlich auf konventionelle hyperkoagulatable Schwellenwerte während des frühen posttraumatischen Fensters zu verlassen.

In den letzten Jahren wurden prädiktive Modelle für venöse Thrombosen bei Patienten mit Hüftfrakturen untersucht. Jiang et al. entwickelten ein MCVT-Nomogrammmodell mit Daten von 388 älteren Patienten und erreichten einen AUC von 0,805²⁴. Ähnlich identifizierten Pan et al. Geschlecht, TFIA, ASA-Qualität, C-reaktives Protein und D-Dimer als Prädiktoren in einer Kohorte von 419 Patienten, mit einem Modell-AUC von 0,794²⁵. Ein weiteres aktuelles Nomogramm versuchte, präoperative DVT vorherzusagen, indem es fünf Risikofaktoren aus den Bereichen Venenstase, Gerinnung und Immunentzündung²⁶ integrierte. Während sich diese Modelle auf Gerinnungsparameter, Demografie und Ernährungsstatus konzentrierten, wurden ihre prädiktiven Fenster oft grob als präoperative Phase definiert. In der klinischen Praxis kann die Operation jedoch innerhalb von 48 Stunden nach dem Trauma erfolgen oder aufgrund von Komorbiditäten erheblich verzögert sein. Diese Studie konzentrierte sich speziell auf MCVT, die innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung nachgewiesen wurde, was für das akute Entscheidungsfenster relevanter sein könnte. Die Caprini-Risikobewertungsskala wird häufig für das VTE-Screening²⁷ verwendet, aber ihre Anwendung im Notfall bei älteren Hüftfrakturpatienten kann schwierig sein, da sie zahlreiche Faktoren berücksichtigt, die auf einer detaillierten Krankengeschichte basieren. Im Gegensatz dazu verwendet das gegenwärtige Nomogramm routinemäßig verfügbare Aufnahmevariablen. Das Modell sollte jedoch als intern validiertes Werkzeug zur Risikoschätzung interpretiert werden und nicht als endgültiger Leitfaden für die Behandlung. Die RCS-Analyse deutete auf eine nichtlineare Verbindung zwischen TG- und MCVT-Risiko hin, mit einer Änderung der Steigung um das mediane TG-Niveau. Dieses Muster sollte als explorativ betrachtet werden, da es von der Spline-Spezifikation, der Knotenplatzierung und der Verteilung der TG-Werte im vorliegenden Datensatz abhängen kann. Eine externe Validierung ist erforderlich, bevor eine TG-Schwelle für klinische Entscheidungen empfohlen werden kann.

Die Rauchvorgeschichte wurde aus der ursprünglichen Datenerhebung hauptsächlich aus Gründen der Datenzuverlässigkeit und spezifischer Populationsmerkmale ausgeschlossen. Angesichts des demografischen Profils der Kohorte, die überwiegend ältere Frauen mit einer äußerst niedrigen Prävalenz aktiven Rauchens hatte, würde dieser Variable die statistische Varianz fehlen, um sinnvoll zum prädiktiven Modell beizutragen. Um die Objektivität und den klinischen Nutzen des Nomogramms zu unterstützen, priorisierte diese Studie standardisierte Laborbiomarker, die bei der Aufnahme erhalten wurden. Diese objektiven Indikatoren spiegeln möglicherweise die akute pathophysiologische Verschiebung hin zu einem prothrombotischen Zustand innerhalb des 48-Stunden-Fensters nach der Verletzung genauer wider als selbstberichtete chronische Lebensstilfaktoren. Einige klinisch wichtige Variablen, darunter Alter, Geschlecht, Bruchtyp, Begleiterkrankungen, D-Dimer und Fbg, wurden im endgültigen Modell nicht beibehalten. Das bedeutet nicht zwangsläufig, dass diese Faktoren klinisch irrelevant sind. Vielmehr fügten sie nach der bestraften Selektion nicht genügend unabhängige prädiktive Informationen über TFIA, TG, TC, APTT, NLR und PLR hinaus in diesen Datensatz ein. Insbesondere können D-Dimer und Fbg teilweise mit anderen gerinnungs- und entzündungsbezogenen Variablen überlappen. Angesichts der begrenzten Anzahl an MCVT-Veranstaltungen wurde ein sparsames Modell bevorzugt, um Überanpassungen zu reduzieren.

Bezüglich der Modellkonstruktion ergab die begrenzte Anzahl von Ereignissen (n = 44) einen konventionellen prädiktorbasierten EPV von etwa 7,3 und einen parameterbasierten EPV von etwa 6,3, wenn die TG-Spline-Terme separat gezählt wurden. Obwohl das endgültige Modell die traditionelle EPV-≥10-Heuristik nicht erfüllte, ist diese Regel kein absolutes Kriterium. Diese Studie nutzte daher interne Bootstrap-Validierung, um Optimismus und Kalibrierung zu bewerten. Dennoch kann die begrenzte Anzahl der Ereignisse das Risiko einer Überanpassung erhöhen, weshalb eine externe Validierung angebracht ist. Erstens wurde die LASSO-Regression nicht ausschließlich auf traditionelle schrittweise Auswahl angewiesen, um Variable Screening zu unterstützen und die Modellkomplexität zu reduzieren. Zweitens deuten frühere methodologische Arbeiten darauf hin, dass die Zehnerregel manchmal in der prädiktiven Modellierung²⁸ gelockert werden kann, sofern die Modellleistung und Kalibrierung sorgfältig bewertet werden. Drittens zeigte die interne Bootstrap-Validierung mit 1.000 Wiederholungen begrenzten Optimismus bei der Unterscheidung und den akzeptablen Gesamtkalibrierungsmetriken, obwohl der bedeutende Hosmer-Lemeshow-Test darauf hinweist, dass die Kalibrierung vorsichtig interpretiert und in externen Kohorten neu bewertet werden sollte.

Das Modell richtet sich an Ärzte und Pflegefachkräfte, die in der akuten Hüftfrakturversorgung tätig sind. Nutzer sollten sechs routinemäßig verfügbare Aufnahmevariablen mit korrekten Einheiten eingeben; Nach der Implementierung des Nomogramms oder Rechners ist keine statistische Expertise erforderlich, aber die klinische Interpretation sollte von ausgebildeten Klinikern erfolgen. Um das Modell anzuwenden, sollten Kliniker TFIA, TG, TC, APTT, NLR und PLR bei der Zulassung sammeln. Der lineare Prädiktor wird mit der vollständigen Regressionsgleichung berechnet, und die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit erhält sich als P = 1/[1+exp(-LP)]. Die vollständige Modellspezifikation, einschließlich Intercept, Regressionskoeffizienten, TG-Spline-Koeffizienten und RCS-Knotenpositionen, ist in Tabelle 1 aufgeführt. Die detaillierten Prädiktordefinitionen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit sollte nur als geschätztes Risiko interpretiert werden. Derzeit steht kein validierter Interventionsschwellenwert vor. Für Patienten, bei denen ein hohes Risiko prognostiziert wird, kann das Nomogramm einen potenziellen Wert haben, um eine erhöhte klinische Wachsamkeit zu fördern, anstatt die Behandlung direkt vorzuschreiben. Mögliche Behandlungsstrategien umfassen eine frühe oder wiederholte Doppler-Ultraschalluntersuchung bei klinischer Indikation, eine sorgfältige Neubewertung sowohl thrombotischer als auch blutungsbedingter Risiken, das Vermeiden unnötiger Verzögerungen der Operation, frühe Mobilisation, ausreichende Hydrierung und rechtzeitige Einleitung einer leitlinienbasierten VTE-Prophylaxe, sofern sie nicht kontraindiziert ist. Da in dieser Studie keine validierten Risikokategorien oder Behandlungsschwellenwerte festgelegt wurden, sollte das Modell als Werkzeug für Risikobewusstsein und Überwachungsplanung betrachtet werden und nicht als eigenständige Grundlage für Antikoagulationsentscheidungen. Obwohl die Kalibrierungskurve und der Brier-Wert auf eine akzeptable Gesamtkalibrierung hindeuteten, war der Hosmer-Lemeshow-Test statistisch signifikant. Dieses Ergebnis könnte teilweise die Gruppierungssensitivität des Tests und die niedrige Ereignisrate widerspiegeln, weist aber auch darauf hin, dass die Kalibrierung mit Vorsicht interpretiert werden sollte und externe Validierung erforderlich ist.

Mehrere Einschränkungen sollten anerkannt werden. Erstens handelte es sich um eine Einzelzentrum-Retrospektive mit ausschließlich interner Validierung durch Bootstrap; Daher erfordern die Generalisierbarkeit und klinische Anwendbarkeit des Nomogramms eine prospektive multizentrische externe Validierung. Subgruppenspezifische Leistung und Fairness konnten aufgrund der begrenzten Anzahl von MCVT-Ereignissen nicht formell bewertet werden. Zweitens sollte das Ergebnis aufgrund fehlender Ultraschalldaten vor der Verletzung als MCVT interpretiert werden, das innerhalb von 48 Stunden nach der Verletzung festgestellt wurde, und nicht als eindeutig neu einsetzende Thrombose. Drittens wurden keine validierten Risikokategorien oder Interventionsschwellenwerte festgelegt; Daher sollte das Nomogramm das Risikobewusstsein, eine genauere Überwachung und eine rechtzeitige Ultraschallbewertung unterstützen, anstatt als eigenständige Grundlage für Antikoagulationsentscheidungen zu dienen. Viertens wurde die Inter-Observer-Zuverlässigkeit für die Ultraschalldiagnose nicht formell bewertet, was möglicherweise eine diagnostische Variabilität einführte. Schließlich könnte der Einsatz von Univariable-Screening vor der Modellentwicklung klinisch relevante Variablen wie Alter, D-Dimer, Fbg, Bruchtyp und Begleiterkrankungen ausgeschlossen haben. Zukünftige, größere, extern validierte Studien sollten diese Einschränkungen adressieren.

Fazit:

Diese Studie entwickelte und validierte intern ein Nomogramm mit sechs leicht verfügbaren Biomarkern, um das MCVT-Risiko früh bei Patienten mit Hüftfrakturen zu schätzen. Das Modell zeigte eine gute diskriminierende Leistung, eine akzeptable Gesamtkalibrierung nach interner Validierung und einen potenziellen klinischen Nettonutzen bei der internen Bootstrap-Validierung. Darüber hinaus liefert die nichtlineare Verbindung zwischen TG-Niveaus und MCVT-Risiko zusätzliche Einblicke in die Risikomodellierung in dieser Population. Dieses intern validierte Modell kann bei der frühen Risikostratifizierung von Patienten mit Hüftfrakturen helfen. Angesichts des retrospektiven Ein-Zentrum-Designs und des Fehlens externer Validierung sollten die Ergebnisse jedoch als explorativ betrachtet werden. Weitere multizentrische, prospektive Studien sind erforderlich, um die Generalisierbarkeit des Modells zu bewerten und seinen potenziellen klinischen Nutzen vor der klinischen Umsetzung zu bestimmen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Color-Doppler-Ultraschall-System	Philips	EPIQ-5 mit eL18-4	Erkennung und Diagnose von MCVT
Koagulationsanalysegerät	Stago	STAR MAX (https://www.stago-cn.com)	APTT-Messung
Hämatologie-Analysator	Cobas	8000 (https://www.cobase.com/)	Blutzellenzählung, NLR, PLR
Laborbiochemischer Analysator	Sysmex	BC7500 (https://www.sysmex.com.cn/)	TG- und TC-Messung
Microsoft Excel	Microsoft	2023 (https://www.microsoft.com)	Datenorganisation
R-Software	R Foundation	https://www.r-project.org/	Statistische Analyse
R-Paket glmnet	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html	LASSO-Regression
R-Paket rms	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html	RCS, Nomogramm, Kalibrierung
R-Paket pROC	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.html	ROC-Analyse
R-Paket rmda / dcurves	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html	Entscheidungskurvenanalyse