Zusammenhang zwischen der Exposition einer antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktortherapie und visuellen Ergebnissen bei diabetischem makulaödem und Netzhautvenenokklusion

Zusammenfassung

In dieser retrospektiven Kohorte waren eine höhere Injektionshäufigkeit, eine längere Behandlungsdauer und ein früherer Behandlungsstart unabhängig voneinander mit besseren visuellen Ergebnissen verbunden. Obwohl nicht-standardisierte Behandlungsmuster häufig waren und mit schlechteren, nicht angepassten Ergebnissen assoziiert waren, behielt die zusammengesetzte Standardbehandlungsklassifikation nach Berücksichtigung dieser spezifischen Behandlungsexpositionsmetriken keinen unabhängigen prognostischen Wert.

Zusammenfassung

Die antivaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Therapie (Anti-VEGF) ist die Erstlinienbehandlung für diabetisches Makulödem (DME) und Netzhautvenenokklusion (RVO), aber die praxisnahe Praxis weicht oft von den Ergebnissen klinischer Studien ab. Diese retrospektive Kohortenstudie mit einem Einzelzentrum nutzte elektronische medizinische Unterlagen des Krankenhauses, um Anti-VEGF-Behandlungsmuster und Zusammenhänge mit visuellen Ergebnissen zu bewerten. Wir schlossen 332 Erwachsene ein, die zwischen Januar 2022 und Januar 2024 mindestens eine intravitreale Injektion mit Ranibizumab, Aflibercept oder Conbercept erhalten haben und mindestens eine post-baseline best-korrigierte Sehschärfe (BCVA)-Messung hatten. Die Kohorte umfasste 180 Patienten mit DME, 138 mit RVO und 14 mit weiteren retinalen Gefäßdiagnosen. Die Standardbehandlung erforderte drei monatliche Ladedosen, ein Behandlungs- und Verlängerungsprogramm mit Intervallen von 4–16 Wochen, ohne Intervall >16 Wochen und eine Behandlungsdauer ≥12 Monate; alle anderen Muster wurden als nicht standardmäßig eingestuft. Das primäre Ergebnis war die Änderung von LogMAR BCVA bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung. Die Standard- und Nicht-Standardgruppen umfassten jeweils 132 bzw. 200 Patienten. Eine Behandlungsunterbrechung von ≥6 Monaten war in der nicht-standardmäßigen Gruppe häufig (68,50 %). Unadjustierte visuelle Ergebnisse begünstigten die Standardgruppe (Median ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; Verbesserungsrate 68,18 % vs. 35,00 %; P<0,001). In adjustierten Analysen waren die Ausgangs-BCVA, die Gesamtzahl der Injektionen und die Behandlungsdauer positive Prädiktoren für die Verbesserung, während die längere Zeit bis zur ersten Injektion ein negativer Prädiktor war; Die Standard-/Nicht-Standard-Gruppierung war nicht signifikant (P=0,853). Sicherheitsereignisse waren selten, was den Vergleich seltener Ereignisse einschränkte. Nicht-standardisierte Behandlungsmuster waren häufig und mit schlechteren, nicht angepassten visuellen Ergebnissen verbunden; Die Optimierung der Injektionsexposition und des Behandlungszeitpunkts kann die realen Ergebnisse verbessern.

Einleitung

Netzhautgefäßerkrankungen, insbesondere diabetisches Makulödem (DME) und retinale Venenokklusion (RVO), sind die Hauptursachen für globale Sehbeeinträchtigungen ^1,2,3. Ihre Inzidenz steigt aufgrund der steigenden Diabetesprävalenz und der Alterung der^{Bevölkerung 4}, was eine große Belastung für die öffentlichen Gesundheitssysteme darstellt⁵. Die IDF meldet ~500 Millionen Erwachsene mit Diabetes, von denen ein Drittel an diabetischer Retinopathie⁶ leidet. Als Hauptursache für Sehverlust betrifft DME bis zu 5 % der Patienten⁷. RVO, die zweithäufigste Netzhaut-Gefäßerkrankung nach diabetischer Retinopathie, weist eine jährliche Inzidenz von ~0,5 % auf und steigt deutlich ab^{dem Alter von 8,9} Jahren an. Eine kürzlich durchgeführte umfassende systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse bestätigt zudem die erhebliche globale Belastung von RVO und hebt den dringenden Bedarf an optimierten Managementstrategien hervor, um seine visuellen Auswirkungen abzumildern¹⁰. Daher ist die Untersuchung wirksamer Behandlungsstrategien sowohl von klinischer als auch sozialer Bedeutung.

Anti-VEGF-Medikamente binden speziell an die VEGF-A-Isoform, blockieren die VEGF-Bindung an seine Rezeptoren, hemmen so die Neovaskularisation, verringern die Gefäßdurchlässigkeit und lindern das Makulödem, was letztlich^{das Sehvermögen} verbessert und stabilisiert. Häufig verwendete Anti-VEGF-Medikamente in der klinischen Praxis sind Ranibizumab, Aflibercept, Conbercept und das kürzlich zugelassene Faricimab. Zeitgenössische Metaanalysen und Netzwerkvergleiche haben eine umfassende vergleichende Landschaft dieser Wirkstoffe geliefert, die die Gesamtwirksamkeit der Anti-VEGF-Therapie bestätigen und gleichzeitig nuancierte Unterschiede in Behandlungsbelastung und Dosierungsschema hervorheben, die besonders relevant für die praxisnahe Praxis^sind. Zahlreiche RCTs haben gezeigt, dass die Anti-VEGF-Therapie der herkömmlichen Laser-Photokoagulation und Kortikosteroiden bei der Verbesserung der Sehschärfe bei DME und RVO deutlich überlegen ist, was sie zur empfohlenen Erstlinienbehandlung gemäß den wichtigsten internationalen Leitlinien^macht. Es besteht jedoch eine erhebliche Lücke zwischen den idealen Behandlungsergebnissen, die in RCTs berichtet werden, und denen, die in der praxisnahen klinischen Praxis beobachtet werden. RCTs haben typischerweise strenge Einschluss- und Ausschlusskriterien, und die Studienpopulationen sind häufig stark selektiert, wobei Patienten mit schweren systemischen Erkrankungen, schlechter Adhärenz oder einer begrenzten Lebenserwartung¹⁶ ausgeschlossen werden. Gleichzeitig verwenden RCTs standardisierte Behandlungsprotokolle und eine strenge Nachbeobachtung, um sicherzustellen, dass Patienten eine standardisierte Versorgung erhalten. Im Gegensatz dazu ist das reale Umfeld komplexer und variabler, mit größerer Heterogenität der Patienten, flexibleren Behandlungsoptionen, variabler Nachsorgeeinhaltung sowie häufigeren Behandlungsunterbrechungen und -abbrüchen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer tiefgehenden Analyse realer Behandlungsmuster und der Faktoren, die diese beeinflussen, um die klinische Praxis zu optimieren und die Patientenergebnisse zu verbessern.

Das Behandlungsmuster ist ein entscheidender Faktor für die Wirksamkeit von Anti-VEGF, mit drei Hauptprogrammen: fixiert, pro re nata (PRN) und behandel-und-verlängern (T&E)¹⁷. Das feste Regime verlangt, dass die Patienten regelmäßig Injektionen in vorgegebenen Intervallen erhalten. Obwohl dies die Kontinuität der Behandlung sichert, kann es zu Überbehandlung, steigenden Gesundheitskosten und injektionsbedingten Risiken^{führen 18}. Das PRN-Regime verwendet Krankheitsaktivitätsindikatoren, wie Veränderungen der zentralen Makulardicke auf der optischen Kohärenztomographie, um zu bestimmen, ob injiziert werden soll. Obwohl es theoretisch eine individuelle Behandlung ermöglicht, führt sie in der Praxis oft zu Unterbehandlung und größeren Schwankungen^{im Sehvermögen}. Das T&E-Programm vereint die Vorteile der beiden vorherigen Ansätze. Nach Abschluss der initialen Ladedosis passt es das Nachbeobachtungsintervall dynamisch an die Behandlungsreaktion des Patienten an, um sowohl eine individuelle Therapie als auch die Kontinuität der Versorgung sicherzustellen. In den letzten Jahren ist es allmählich zum gängigen Behandlungsmodell²⁰ geworden. Wie das T&E-Regime jedoch in der realen Welt umgesetzt wird und ob es die erwarteten therapeutischen Ergebnisse erzielt, fehlt derzeit an ausreichender lokaler Datenunterstützung. Die Anti-VEGF-Therapie erfordert langfristige, wiederholte intravitreale Injektionen, und der Behandlungsprozess ist belastend mit erheblichen finanziellen Kosten, was oft zu suboptimaler Patiententreue führt. Schlechte Therapietreue beeinträchtigt nicht nur direkt die Kontrolle des Makulödems und die Erhaltung des Sehvermögens, sondern kann auch zu einem Rückfall der Krankheit und irreversiblen Sehbeeinträchtigungen führen. Dennoch gibt es derzeit keine einheitliche Definition der Therapietreue, und die Bewertungskriterien unterscheiden sich erheblich zwischen verschiedenen Studien, was die Vergleichbarkeit der Forschungsergebnisse einschränkt.

In den letzten Jahren haben mit der weitverbreiteten Einführung elektronischer Patientenaktensysteme reale Studien zunehmende Aufmerksamkeit erhalten und wurden in der Augenheilkunde angewandt. Basierend auf Daten, die in der routinemäßigen klinischen Praxis generiert werden, können reale Studien Behandlungsbedingungen und -ergebnisse in breiteren Patientengruppen widerspiegeln, die Einschränkungen von RCTs in Bezug auf die Generalisierbarkeit adressieren und praxisrelevantere Evidenz zur Unterstützung klinischer Entscheidungsfindung liefern. Allerdings bleiben reale Studien zur Anti-VEGF-Therapie für retinale Gefäßerkrankungen in China relativ begrenzt, insbesondere mit einem Mangel an systematischen Analysen der Behandlungsmuster-Regelmäßigkeit, Treue und deren Beziehung zu visuellen Ergebnissen. Die meisten bestehenden Studien haben kleine Stichprobengrößen, kurze Nachbeobachtungsperioden und verwenden überwiegend univariate Analysen, wobei es nicht gelingt, Störfaktoren ausreichend zu kontrollieren.

Vor diesem Hintergrund zielt die vorliegende Studie darauf ab, Daten aus elektronischen Patientenakten aus einem Einzelzentrum zu nutzen, um reale Anti-VEGF-Behandlungsmuster in einer Kohorte chinesischer Patienten mit Netzhautgefäßerkrankungen rückwirkend zu analysieren, wobei der Schwerpunkt auf Zusammenhängen zwischen Behandlungshäufigkeit, Medikamentenauswahl, Ausgangsmerkmalen und visuellen Ergebnissen liegt. Die Hauptneuheit dieser Studie liegt in ihrer systematischen und quantitativen Bewertung der Behandlungsregelmäßigkeit unter Verwendung eines lokal definierten Kriteriensatzes sowie in der Identifikation spezifischer modifizierbarer Behandlungsverhaltensweisen – jenseits der einfachen Gruppenklassifikation –, die unabhängig mit der visuellen Prognose in einem chinesischen klinischen Kontext verbunden sind. Durch diese Studie hoffen wir, bestehende Probleme und Mängel in der aktuellen lokalen klinischen Praxis zu identifizieren, Schlüsselfaktoren für die Sehverbesserung zu identifizieren und evidenzbasierte Unterstützung zur Optimierung von Anti-VEGF-Behandlungsstrategien zu bieten, die Behandlungsregelmäßigkeit zu verbessern und die langfristige visuelle Prognose bei Patienten zu verbessern. Darüber hinaus können die Ergebnisse als Referenz dienen, um ein Qualitätsbewertungssystem für die Anti-VEGF-Therapie zu etablieren, das auf den chinesischen Kontext zugeschnitten ist, und so zur Standardisierung der Funduserkrankungsdiagnose und -behandlung beitragen.

Protokoll

Diese Studie wurde vom Ethikausschuss der Medizinischen Universität Tianjin genehmigt (Genehmigungsnummer: 2024-025). Diese Studie hielt sich an die Grundsätze der Helsinkier Erklärung und den Maßnahmen zur ethischen Überprüfung biomedizinischer Forschung mit Beteiligung von Menschen. Da es sich um eine retrospektive Analyse mit zuvor deidentifizierten klinischen Daten handelte, wurde das Studienprotokoll vom Ethikkomitee des Krankenhauses überprüft und genehmigt, und die Verpflichtung zur informierten Einwilligung wurde aufgehoben.

Studiendesign
Diese ein-zentrige, retrospektive Kohortenstudie nutzte reale Daten aus den elektronischen Krankenakten und dem ophthalmischen Bildarchivsystem unseres Krankenhauses, um Anti-VEGF-Behandlungsmuster und visuelle Ergebnisse bei Patienten mit Netzhautgefäßerkrankungen zu analysieren. Der Studienzeitraum erstreckte sich von Januar 2022 bis Januar 2024. Alle klinischen Daten wurden über das Informationssystem des Krankenhauses und die spezialisierte ophthalmologische Datenbank extrahiert, einschließlich demografische Merkmale der Patienten, diagnostische Informationen, Behandlungspläne, Nachsorgeprotokolle und Ergebnisse der Sehschärfeuntersuchung. Der detaillierte Studienablauf ist in Abbildung 1 dargestellt.

Kohortendefinition und Nachfolgeregeln
Indexdatum: Das Datum der ersten intravitrealen Anti-VEGF-Injektion.

Minimale Nachbeobachtung: Um für die primäre Endpunktsanalyse zugelassen zu sein, mussten die Patienten nach dem Indexdatum mindestens eine BCVA-Messung nach der Basislinie vorweisen.

Zeitpunkt der Bewertung des primären Endpunkts: Um die inhärente Variabilität der realen Nachbeobachtung auszugleichen, wurde das primäre Ergebnis (Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangspunkt) beim letzten verfügbaren Nachbeobachtungstermin im Studienfenster (bis Januar 2024) bewertet. Dieser Ansatz spiegelt die praxisnahe Praxis wider, bringt jedoch Variabilität in der Beobachtungszeit mit sich.

Zensurregeln: Patienten wurden zum Zeitpunkt ihres letzten dokumentierten Klinikbesuchs, ihres Todes oder des Ende des Studienzeitraums (Januar 2024) zensiert, je nachdem, was zuerst eintritt. Patienten, die auf eine nicht-anti-VEGF-Therapie (z. B. ein Kortikosteroid-Implantat) wechselten oder während der Nachsorge eine Vitrektomie unterzogen, wurden zum Zeitpunkt des Wechsels oder der Operation zensiert und in die primäre Endpunktsanalyse nicht einbezogen.

Klassifikationsregel der Standardbehandlungsgruppe: Die Einteilung in die Standardbehandlungsgruppe erforderte, dass der Patient alle Kriterien erfüllte (Abschluss von 3 Ladedosen, T&E-Regime, kein Intervall >16 Wochen, Dauer ≥ 12 Monate) während des gesamten beobachtbaren Nachbeobachtungszeitraums. Patienten, die nach dem Datencut-off noch keine 12 Monate Nachbeobachtung erreicht hatten, wurden anhand ihres beobachteten Musters klassifiziert; wenn sie alle anderen Kriterien erfüllten, aber <12 Monate Nachbeobachtung hatten, wurden sie nicht als Standard eingestuft.

Rechtfertigung für die Standarddefinition der Behandlung: Die ausgewählten Grenzwerte basierten auf einer Kombination aus klinischen Studienprotokollen und praxisnahen Praxisstandards. Das Maximalintervall von 16 Wochen (4 Monate) entspricht dem oberen Limit des genehmigten Dosierungsplans für Aflibercept und der in den wichtigsten Leitlinien²¹ empfohlenen Behandlungs- und Verlängerungsphase (T&E). Die 12-monatige Behandlungsdauer wurde gewählt, weil sie die Mindestdauer darstellt, die erforderlich ist, um die erste Belastungsphase (3 monatliche Injektionen) abzuschließen und eine stabile Krankheitskontrolle unter einem T&E-Regime zu erreichen, wie frühere Praxisstudien 22,23,24 belegen. Diese Schwellenwerte waren im Studienprotokoll vordefiniert und wurden nicht aus ergebnisorientierter Datenexploration abgeleitet.

Kritischer methodischer Hinweis zur Gruppendefinition: Die Definition der Standardbehandlungsgruppe verlangt zwangsläufig, dass Patienten mindestens 12 Monate unter aktiver Behandlung und Beobachtung bleiben und während dieses Zeitraums regelmäßige Injektionsintervalle einhalten. Folglich ist diese Gruppierung teilweise von der Behandlungszeit und der Nachbeobachtungsdauer abhängig. Patienten mit kürzerer Nachbeobachtung, diejenigen, die vorzeitig abgesetzt hatten, oder solche, die vor Abschluss der 12. Monate eine Intervallverlängerung erlebten, wurden automatisch der nicht-standardmäßigen Gruppe zugeordnet. Diese temporale Konditionierung kann eine Form von Unsterblichkeitszeit- oder Konditionierungsverzerrung im Vergleich zwischen Gruppen einführen, da die Exposition (Standard vs. Nicht-Standard) nicht rein als Ausgangspunkt definiert, sondern über den Nachbeobachtungszeitraum festgelegt wird. Daher sollten Gruppenvergleiche in erster Linie als deskriptive Assoziationen interpretiert werden, und der unabhängige Beitrag der Gruppierungsvariable über ihre Bestandteile hinaus (z. B. Injektionszahl, Behandlungsdauer) sollte im mehrdimensionalen Modell mit Vorsicht bewertet werden.

Einschlusskriterien
Patienten waren für die Aufnahme berechtigt, wenn sie die diagnostischen Kriterien für eine retinale vaskuläre Erkrankung erfüllten, was durch Fluoresceinfundus-Angiographie (FFA), optische Kohärenztomographie (OCT) und klinische Untersuchung bestätigt wurde, einschließlich diabetischer Makulödem (DME), retinaler Venenokklusion (RVO) (entweder zentral oder verzweigt) oder andere ischämische Retinopathien (z. B. okuläres ischämisches Syndrom), wie von einem behandelnden Netzhautspezialisten diagnostiziert. Alle eingeschlossenen Patienten mussten mindestens eine intravitreale Injektion eines Anti-VEGF-Mittels erhalten, darunter Ranibizumab, Aflibercept oder Conbercept. Die Studie beschränkte sich auf Patienten ab 18 Jahren. Darüber hinaus waren vollständige Aufzeichnungen über die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) zum Ausgangspunkt und mindestens ein Nachsorgetermin für die Teilnahme an der Studie verpflichtend.

Ausschlusskriterien
Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie andere Augenerkrankungen aufwiesen, die das Sehvermögen stark beeinträchtigen konnten, wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD), schwerer Katarakt, fortgeschrittenes Glaukom oder Optikusatrophie. Auch diejenigen, die zuvor eine panretinale Photokoagulation (PRP) oder fokale Makulalaserbehandlung erhalten hatten, bei der sich die Behandlungsdauer mit der Nachbeobachtungszeit dieser Studie überschnitt, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Eine Vorgeschichte von intraokularen Operationen, einschließlich Kataraktentfernung, Vitrektomie oder Augentrauma, die die Genauigkeit der Sehschärfebewertung beeinträchtigen könnten, war ein weiterer Grund für den Ausschluss. Patienten mit aktiver Augeninfektion oder -entzündung, wie infektiöser Endophthalmitis oder aktiver Uveitis, wurden nicht eingeschlossen. Schwangere oder stillende Personen wurden ausgeschlossen, ebenso wie solche mit schweren systemischen Erkrankungen und einer Lebenserwartung von weniger als einem Jahr oder solche, die nicht bei den Sehschärfeuntersuchungen kooperieren konnten. Schließlich wurden Patienten mit stark fehlenden Krankenaktendaten aus der Analyse ausgeschlossen.

Berechnung der Stichprobengröße
Basierend auf dem Unterschied in den Sehverbesserungsraten zwischen der Standardbehandlungsgruppe (definiert als Abschluss von drei Ladedosen, Einhaltung eines Behandlungs-und-Verlängerungs-Regimes mit Abständen ≤16 Wochen und Behandlungsdauer ≥12 Monate) und der nicht-standardmäßigen Behandlungsgruppe (definiert als Abweichung von diesen Kriterien) in früheren realen Studien (erwartete Verbesserungsraten von 65 % und 35 %) ^jeweils)25. Mit α=0,05 und β=0,20 (80 % statistische Stärke) wurde die Formel zur Berechnung der Stichprobengröße zum Vergleich zweier Anteile verwendet. Es wurde geschätzt, dass in jeder Gruppe mindestens 52 Patienten benötigt wurden. Bei einer Datenfehlquote von 20 % wurde eine endgültig geplante Einschreibung von mindestens 130 Patienten festgelegt. Insgesamt wurden tatsächlich 332 Patienten in dieser Studie eingeschlossen, was die statistischen Anforderungen erfüllte.

Behandlungsregime und Gruppendefinitionen

Arten von Anti-VEGF-Mitteln und Drogengruppenzuweisung
Die an dieser Studie beteiligten Anti-VEGF-Mittel umfassten: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 ml, verabreicht durch intravitreale Injektion; Aflibercept: 2 mg/0,05 ml, verabreicht durch intravitreale Injektion; Conbercept: 0,5 mg/0,05 ml, verabreicht durch intravitreale Injektion. In dieser Kohorte wechselte kein Patient während der Nachsorgezeit das Anti-VEGF-Medikament; Jeder Patient erhielt ausschließlich ein einziges Mittel. Daher basierte die Zuordnung der Arzneimittelgruppen für die Subgruppenanalyse auf dem während des gesamten Behandlungsverlaufs erhaltenen Wirkstoffs.

Gruppierungskriterien für Behandlungsmuster
Basierend auf der Therapietreue und der regelmäßigen Nachbeobachtung wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt. Patienten wurden nur dann in die Standardbehandlungsgruppe eingeordnet, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt waren: Abschluss der ersten drei aufeinanderfolgenden monatlichen Loading-Dosis-Injektionen; Einführung eines T&E-Regimes mit dynamisch angepassten Intervallen basierend auf der Aktivität von Makulödem/Netzhautischämie (4–16 Wochen); kein Injektionsintervall > 16 Wochen (4 Monate); und die Behandlungsdauer ≥ 12 Monate. Die Patienten wurden in die Nicht-Standardbehandlungsgruppe eingestuft, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt war: Behandlungsunterbrechung (keine Injektion für ≥6 aufeinanderfolgende Monate, Hauptgründe waren finanzielle Schwierigkeiten, Transportunannehmlichkeiten oder subjektive Wahrnehmung der Krankheitsverbesserung); unvollständige Ladedosis; unzureichende Injektionshäufigkeit (mittleres Injektionsintervall >16 Wochen); übermäßig lange Nachbeobachtungsintervalle (zwei aufeinanderfolgende Nachbeobachtungsintervalle >4 Monate unter dem T&E-Regime); oder von Patienten initiierte Selbstentlassung ohne ärztliche Einschätzung.

Klinische Ergebnismaße

Primäres Endmaß
Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (ΔBCVA): Die Veränderung der BCVA (nach der LogMAR-Transformation) gegenüber dem Ausgangspunkt beim letzten verfügbaren Nachsorgetermin. Bei den 96 Patienten mit beidseitiger Erkrankung (28,92 %) wurde die durchschnittliche LogMAR-Veränderung über beide Augen als visuelles Ergebnis des Patienten verwendet.

Sekundäre Endpunkte
Sehverbesserungsrate: Anteil der Patienten mit einer LogMAR-Verbesserung von ≥0,2 (entspricht einer Zunahme von ≥2 Linien im Snellen-Diagramm). Sehstabilitätsrate: Anteil der Patienten mit einer absoluten Veränderung des LogMAR von <0,1 (Sehschwankungen innerhalb ±1 Linie). Sehverschlechterungsrate: Anteil der Patienten mit einem LogMAR-Anstieg von ≥0,1 (Sehverlust von ≥1 Linien). Anatomische Verbesserung: Verringerung der zentralen Subfelddicke (CST) gegenüber dem Ausgangspunkt (nur für DME-Patienten anwendbar). Behandlungsbelastung: Gesamtzahl der Injektionen, mittleres Injektionsintervall. Sicherheitsindikatoren: Inzidenz von Endophthalmitis, Inzidenz von Netzhautablösung, Häufigkeit erhöhter Augendruck (>21 mmHg oder eine Erhöhung von >5 mmHg gegenüber Ausgangswert) und Häufigkeit anderer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs).

Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± SD präsentiert; Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten (%) dargestellt. Gruppenvergleiche verwendeten den t-Test oder den Mann-Whitney-U-Test für stetige Variablen und den Chi-Quadrat-Test oder den Fisher-Exakt-Test für kategoriale Variablen. Die multivariate logistische Regression identifizierte Faktoren, die mit der Sehverbesserung verbunden sind (LogMAR-Verbesserung ≥0,2). Explorative, geschichtete Analysen nach Krankheitstyp und Anti-VEGF-Wirkstoff fassten die Ergebnisse der Untergruppen zusammen; Es wurden keine formalen Interaktionstests durchgeführt. Der zweischwänzige P<0,05 wurde als bedeutend angesehen. Wir erkennen an, dass mehrere klinisch wichtige Störfaktoren – darunter, aber nicht beschränkt auf, ischämische vs. nicht-ischämische RVO, Schweregrad diabetischer Retinopathie, glykämische Kontrolle (HbA1c), Nierenfunktion, OCT-Biomarker (z. B. Vorhandensein intraretinaler Flüssigkeit, subretinale Flüssigkeit, hyperreflektierende Foci), Linsenstatus/Kataraktprogression, Versicherungs-/Zahlungsstatus, Reisestrecke und vom Arzt angeordnete Gründe für die Verlängerung der Injektionsintervalle – in diesem retrospektiven Datensatz nicht konsistent verfügbar waren und konnte nicht im Modell enthalten sein. Angesichts des beobachtenden, retrospektiven Designs und des Potenzials für verbleibende Störungen werden alle Ergebnisse als Assoziationen und nicht als kausale Effekte berichtet.

Ergebnisse

Ausgangsmerkmale der Patienten
Insgesamt wurden 332 Patienten eingeschlossen. Von ihnen hatten 180 (54,22 %) diabetisches makulaödem (DME), 138 (41,57 %) eine Netzhautvenenokklusion (RVO; bestehend aus 72 mit zentralem RVO und 66 mit Branch RVO) und 14 (4,22 %) hatten weitere Diagnosen, darunter retinale Vaskulitis und ischämische Retinopathie. Die gemessenen Ausgangsmerkmale unterschieden sich statistisch nicht zwischen den Standard- und Nicht-Standardbehandlungsgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, betroffener Seite, Krankheitstypverteilung, Dauer des Diabetes, Ausgangs-BCVA, Ausgangs-CST, Komorbiditäten und Anti-VEGF-Medikamentenauswahl (alle P>0,05). Standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMDs) für alle Basisvariablen lagen unter 0,20, was auf ein akzeptables Gleichgewicht bei den beobachteten Kovariaten hindeutet. Allerdings können Restverwirrungen durch nicht gemessene oder ungenau gemessene Faktoren (z. B. ischämischer Status, glykämische Kontrolle, OCT-Biomarker, sozioökonomische Faktoren) nicht ausgeschlossen werden. Siehe Tabelle 1.

Analyse der Behandlungsmuster

Verteilung nicht-standardisierter Behandlungsarten
Tabelle 2 zeigt die Verteilung verschiedener nicht-standardmäßiger Behandlungsverhaltensweisen in der nicht-standardmäßigen Behandlungsgruppe. Unter den 200 Patienten mit nicht-standardmäßiger Behandlung war eine Behandlungsunterbrechung von ≥6 Monaten am häufigsten (137 Fälle, 68,50 %), wobei die Hauptgründe finanzielle Schwierigkeiten (39,00 %), Transportunannehmlichkeiten (16,00 %) und die subjektive Wahrnehmung der Krankheit als Besserung wahrnahmen und anschließend die Behandlung selbst abbrachen (13,50 %). Darüber hinaus machten eine unvollständige Ladedosis (26,50 %), eine unzureichende Injektionsfrequenz (19,50 %) und ein übermäßig langes Nachbeobachtungsintervall (12,50 %) ebenfalls einen erheblichen Anteil aus. Außerdem zeigten 15,50 % der Patienten gleichzeitig mehrere nicht-standardisierte Verhaltensweisen.

Vergleich der Behandlungsbelastung
Tabelle 3 fasst die Indikatoren für die Behandlungsbelastung zusammen. Die Standardbehandlungsgruppe hatte im Durchschnitt mehr Injektionen (Median 8,00 vs. 5,00, P<0,001), eine längere beobachtete Behandlungsdauer (19,00 vs. 11,00 Monate, P<0,001), kürzere Injektionsintervalle (10,00 vs. 18,00 Wochen, P<0,001) und eine kürzere Zeit von der Diagnose bis zur ersten Injektion (15,50 vs. 26,00 Tage, P<0,001) im Vergleich zur nicht-standardmäßigen Gruppe. Diese Unterschiede spiegeln weitgehend die definitionsbezogenen Kriterien wider, die zur Zuordnung von Patienten zu jeder Gruppe verwendet wurden, anstatt unabhängige Belege für therapeutische Überlegenheit darzustellen.

Analyse visueller Ergebnisse
Tabelle 4 fasst die primären und sekundären visuellen Endmaße für die beiden Gruppen zusammen. Die Standardbehandlungsgruppe zeigte eine größere mediane Verbesserung der BCVA als die nicht-standardmäßige Behandlungsgruppe (−0,23 vs. −0,07 LogMAR, P<0,001). Bei sekundären Endpunkten zeigte die Standardbehandlungsgruppe eine höhere Sehverbesserungsrate (68,18 % gegenüber 35,00 %) und eine geringere Sehverschlechterung (8,33 % vs. 27,00 %) als die nicht-standardmäßige Behandlungsgruppe (beide P<0,001). Die Sehstabilitätsrate war in der Standardbehandlungsgruppe niedriger (23,48 % gegenüber 38,00 %, P=0,006), was mit mehr Patienten übereinstimmt, die die Verbesserungsschwelle erreichten. Der Anteil der Patienten, die eine endgültige dezimale BCVA von 0,3 oder besser erreichten, war in der Standardbehandlungsgruppe (59,09 %) höher als in der nicht-Standardbehandlungsgruppe (41,00 %, P=0,001).

Untergruppenanalysen

Untergruppenanalyse nach Krankheitstyp
Tabelle 5 präsentiert explorative Untergruppenanalysen, geschichtet nach Krankheitstyp. Diese Analysen waren nicht vorab festgelegt, um formale Interaktionstests einzuschließen; daher sollten die Ergebnisse als hypothesengenerierend interpretiert werden. Aufgrund begrenzter Stichprobengrößen innerhalb der Untergruppen, insbesondere bei der zentralen Netzhautvenen-Okklusion (CRVO), sollte das Fehlen eines statistisch signifikanten Unterschieds in ΔBCVA nicht überinterpretiert werden als Hinweis auf eine fehlende Wirkung. Es wurden keine formalen Interaktionstests durchgeführt, um zu beurteilen, ob der Zusammenhang zwischen Behandlungshäufigkeit und Ergebnissen je nach Krankheitstyp oder Medikamentenwirk variierte. Bei Patienten mit DME hatte die Standardbehandlungsgruppe eine mediane ΔBCVA von -0,24 LogMAR und eine Sehverbesserungsrate von 70,27 %, beide signifikant besser als die der nicht-standardmäßigen Behandlungsgruppe (-0,06 LogMAR, 33,02 %; beide P<0,001). Ähnliche Trends wurden bei Patienten mit RVO beobachtet, wobei die Standardbehandlungsgruppe eine mediane ΔBCVA von -0,21 LogMAR und eine Verbesserungsrate von 65,38 % aufwies, signifikant besser als die in der nicht-standardmäßigen Behandlungsgruppe (-0,08 LogMAR, 37,21 %; P<0,001). Nach weiterer Schichtung von RVO in CRVO- und Branch-Netzhautvenen-Okklusions-(BRVO)-Untergruppen, obwohl der Unterschied in ΔBCVA zwischen Standard- und Nicht-Standardbehandlungsgruppen in der CRVO-Untergruppe keine statistische Signifikanz erreichte (P=0,133), blieb die Sehverbesserungsrate mit Standardbehandlung signifikant besser (60,71 % vs. 31,82 %, P=0,016). In der BRVO-Subgruppe zeigte die Standardbehandlung signifikante Vorteile sowohl bei ΔBCVA als auch bei der Verbesserungsrate (beide P<0,05). Formelle Interaktionstests zur Behandlungswirkung nach Krankheitstyp wurden aufgrund begrenzter Stichprobengrößen in den Untergruppen nicht durchgeführt.

Untergruppenanalyse durch verschiedene Anti-VEGF-Agenten
Tabelle 6 präsentiert explorative Untergruppenanalysen mit Anti-VEGF-Agenten. Bei Patienten, die Ranibizumab, Aflibercept oder Conbercept erhielten, zeigte die Standardbehandlungsgruppe durchweg eine höhere mediane ΔBCVA und höhere Sehverbesserungsraten im Vergleich zur nicht-standardmäßigen Behandlungsgruppe (alle P<0,05 für die Verbesserungsraten). Diese Untergruppenergebnisse sind beschreibend und explorativ; Es wurden keine formalen Interaktionstests durchgeführt, um zu beurteilen, ob der Zusammenhang zwischen Behandlungshäufigkeit und Ergebnissen je nach Medikamententyp variiert.

Anatomische Ergebnisse (bei DME-Patienten)
Tabelle 7 vergleicht anatomische Ergebnisse bei DME-Patienten in den Standard- und Nicht-Standardbehandlungsgruppen. Die Standardbehandlungsgruppe wies eine stärkere mediane CST-Reduktion auf (−135,00 vs. −92,00 μm, P<0,001), eine höhere CST-Rate <300 μm (56,76 % vs. 28,30 %, P<0,001) und eine höhere CST-Reduktionsrate ≥100 μm (70,27 % vs. 39,62 %, P<0,001).

Analyse der Einflussfaktoren

Univariate Analyse
Tabelle 8 präsentiert die Ergebnisse der univariaten logistischen Regressionsanalyse für Faktoren, die die Sehverbesserung beeinflussen (LogMAR-Verbesserung ≥ 0,2). Höhere LogMAR-BCVA-Werte zur Ausgangslinie (was auf eine schlechtere Sehschärfe hinweist), Standardbehandlung, eine höhere Gesamtzahl der Injektionen und eine längere Behandlungsdauer waren signifikant mit höheren Chancen auf Sehverbesserung assoziiert (alle P<0,001). Im Gegensatz dazu waren das längere mittlere Injektionsintervall und die längere Zeit von der Diagnose bis zur ersten Injektion signifikant mit geringeren Wahrscheinlichkeiten einer Sehverbesserung assoziiert (beide P<0,001). Alter, Geschlecht, Krankheitstyp, Ausgangs-CST und Medikamentenwahl zeigten in dieser univariaten Analyse keine signifikanten Assoziationen.

Multivariate Analyse
Tabelle 9 zeigt die unabhängigen Faktoren, die die Sehverbesserung beeinflussen und durch die multivariate logistische Regressionsanalyse identifiziert wurden. Nach Kontrolle anderer Variablen im Modell blieben höhere LogMAR BCVA-Werte (OR=1,057, 95%-KI: 1,043–1,074, P<0,001), Gesamtzahl der Injektionen (OR=1,331, 95%-KI: 1,179–1,514, P<0,001) und Behandlungsdauer (OR=1,104, 95%-KI: 1,042–1,173, P=0,001) positive Prädiktoren für die Sehverbesserung, während die Zeit von der Diagnose bis zur ersten Injektion (OR=0,957, 95%-KI: 0,924–0,991, P=0,015) war ein negativer Prädiktor. Die Gruppierungsvariable der Standardbehandlung erreichte im multivariaten Modell (P=0,853) keine statistische Signifikanz. Der Hosmer-Lemeshow-Gutheitstest ergab χ²=6,452 (P=0,597), was darauf hindeutet, dass das Modell eine akzeptable Kalibrierung hatte.

Sicherheitsanalyse
Tabelle 10 vergleicht die Sicherheitsindikatoren auf Patientenebene während der Anti-VEGF-Therapie. In den Standard- versus Nicht-Standardbehandlungsgruppen lag die Endophthalmitis-Inzidenz bei 0,76 % (1 Fall) gegenüber 0,50 % (1 Fall) (P=1,000); Es trat keine Netzhautablösung oder anhaltende okuläre Hypertonie auf. Glaskörperblutungen traten nur in der nicht-standardmäßigen Gruppe auf (1,00 %, 2 Fälle, P=0,520). Die Kataraktprogression war ähnlich (2,27 % vs. 2,50 %, P=1,000). Die Gesamtrate schwerer unerwünschter Ereignisse lag bei 0,76 % gegenüber 1,50 % (P=0,926). Sicherheitsereignisse waren selten, und Vergleiche seltener unerwünschter Ereignisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Datenverfügbarkeitserklärung:
Die während der aktuellen Studie generierten und analysierten deidentifizierten Datensätze stehen als ergänzendes Material zu diesem Artikel zur Verfügung.

Abbildung 1. Forschungsprozess. Flussdiagramm, das Patientenscreening, Ausschlüsse, Berechtigung, Gruppierung und Analyse zusammenfasst. Abkürzungen: AMD = Altersbedingte Makuladegeneration; PRP = Panretinale Photokoagulation; CST = Zentrale Teilfelddicke; BCVA = Bestkorrigierte Sehschärfe; VEGF = Vascular Endothelial growth factor. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Variable	Gesamt (n=332)	Standardbehandlungsgruppe (n=132)	Nicht-Standardbehandlungsgruppe (n=200)	Statistiken	P	SMD
Demografische Merkmale
Alter (Jahre), Mittel±SD	62,89±11,21	61,80±10,84	63,62±11,42	t=-1,450	0.148	0.164
Geschlecht, n (%)				χ2=0,645	0.422	0.090
Männlich	190 (57.23)	72 (54.55)	118 (59.00)
Weiblich	142 (42.77)	60 (45.45)	82 (41.00)
Betroffene Seite, n (%)				χ2=0,205	0.651	0.051
Einseitig	236 (71.08)	92 (69.70)	144 (72.00)
Bilateral	96 (28.92)	40 (30.30)	56 (28.00)
Krankheitsmerkmale
DME, n (%)	180 (54.22)	74 (56.06)	106 (53.00)	χ2=0,300	0.584	0.061
RVO, n (%)	138 (41.57)	52 (39.39)	86 (43.00)	χ2=0,426	0.514	0.073
CRVO, n (%)	72 (21.69)	28 (21.21)	44 (22.00)	χ2=0.029	0.865	0.019
BRVO, n (%)	66 (19.88)	24 (18.18)	42 (21.00)	χ2=0,397	0.529	0.071
Sonstiges, n (%)	14 (4.22)	6 (4.55)	8 (4.00)	χ2=0,059	0.809	0.027
Diabetesdauer (Jahre), M (Q1, Q3)*	12.00 (9.00, 16.00)	12.00 (10.00, 14.00)	12.00 (9.00, 17.00)	Z=-0,460	0.645	0.101
Baseline-BCVA (LogMAR), M (Q1, Q3)	0.71 (0.52, 0.88)	0.70 (0.50, 0.86)	0.72 (0.54, 0.90)	Z=-1,209	0.227	0.134
Baseline-CST (μm), Mittelwert±SD	422.14±102.99	412,55±98,34	428.47±105.71	t=-1,381	0.168	0.156
Komorbiditäten
Bluthochdruck, n (%)	213 (64.16)	77 (58.33)	136 (68.00)	χ2=3,231	0.072	0.199
Diabetische Nierenerkrankung, n (%)*	92 (51.11)	34 (45.95)	58 (54.72)	χ2=1,342	0.247	0.176
Herz-Kreislauf-Erkrankungen, n (%)	76 (22.89)	28 (21.21)	48 (24.00)	χ2=0,350	0.554	0.067
Arzneimittelauswahl
Ranibizumab, n (%)	118 (35.54)	48 (36.36)	70 (35.00)	χ2=0,065	0.799	0.028
Aflibercept, n (%)	100 (30.12)	38 (28.79)	62 (31.00)	χ2=0,185	0.667	0.048
Conbercept, n (%)	114 (34.34)	46 (34.85)	68 (34.00)	χ2=0,025	0.873	0.018

Tabelle 1: Vergleich der Ausgangsmerkmale. Basiswerte demografische und klinische Variablen werden für die Gesamtkohorte und nach Behandlungsgruppe angegeben. Hinweis: *Nur bei DME-Patienten

Nicht-standardisierte Typen	n	Bestandteilsverhältnis (%)
Behandlungsunterbrechung ≥6 Monate	137	68.50
Finanzielle Schwierigkeiten	78	39.00
Verkehrsunannehmlichkeiten	32	16.00
Subjektive Wahrnehmung der Krankheitsverbesserung	27	13.50
Ladedosis unvollständig	53	26.50
Unzureichende Einspritzfrequenz	39	19.50
Übermäßiges Nachbeobachtungsintervall	25	12.50
Koexistenz mehrerer nicht-standardisierter Verhaltensweisen	31	15.50

Tabelle 2: Verteilung der nicht-standardmäßigen Behandlungstypen in der nicht-standardmäßigen Behandlungsgruppe (n = 200). Zahlen und Bestandteilsverhältnisse werden für Behandlungsunterbrechungen und andere nicht-standardmäßige Behandlungsverhaltensweisen angegeben.

Variable	Standardbehandlungsgruppe (n=132)	Nicht-Standardbehandlungsgruppe (n=200)	Statistiken	P
Gesamtzahl der Injektionen (Male)	8.00 (6.00, 10.00)	5.00 (3.00, 6.00)	Z=9,712	<0,001
Behandlungsdauer (Monate)	19.00 (16.00, 21.25)	11.00 (8.00, 16.25)	Z=9,364	<0,001
Mittleres Injektionsintervall (Wochen)	10.00 (8.75, 12.00)	18.00 (13.00, 23.00)	Z=-12,102	<0,001
Zeit von der Diagnose bis zur ersten Injektion (Tage)	15.50 (11.00, 20.00)	26.00 (19.00, 33.00)	Z=-9,966	<0,001

Tabelle 3: Vergleich der Indikatoren für die Behandlungsbelastung, M (Q1, Q3). Die Anzahl der Injektionen, die Behandlungsdauer, das Injektionsintervall und die Zeit bis zur ersten Injektion werden zwischen den Gruppen verglichen.

Variable	Standardbehandlungsgruppe (n=132)	Nicht-Standardbehandlungsgruppe (n=200)	Statistiken	P
Hauptergebnis
ΔBCVA (LogMAR)	-0.23 (-0.31, -0.07)	-0.07 (-0.23, 0.11)	Z=-5,253	<0,001
Sekundäre Ergebnisse
Sehverbesserungsrate	90 (68.18)	70 (35.00)	χ2=35,067	<0,001
Sehstabilitätsrate	31 (23.48)	76 (38.00)	χ2=7,670	0.006
Sehverschlechterungsrate	11 (8.33)	54 (27.00)	χ2=17,597	<0,001
Endgültiges BCVA ≥ 0,3	78 (59.09)	82 (41.00)	χ2=10.424	0.001

Tabelle 4: Vergleich visueller Ergebnisindikatoren. Primäre und sekundäre BCVA-Ergebnisse werden zwischen den Gruppen verglichen. Abkürzung: BCVA = Bestkorrigierte Sehschärfe.

Krankheitsart	Gruppe	n	ΔBCVA (LogMAR)	Statistiken	Visuelle Verbesserungsrate, n (%)	Statistiken
DME	Standardbehandlungsgruppe	74	-0.24 (-0.31, -0.08)	Z=-4,633; P<0,001	52 (70.27)	χ²=24.215; P<0,001
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	106	-0.06 (-0.23, 0.11)		35 (33.02)
RVO	Standardbehandlungsgruppe	52	-0.21 (-0.28, -0.04)	Z=-2,393; P=0,017	34 (65.38)	χ²=10.310; P<0,001
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	86	-0.08 (-0.23, 0.09)		32 (37.21)
CRVO	Standardbehandlungsgruppe	28	-0.21 (-0.23, -0.04)	Z=-1,503; P=0,133	17 (60.71)	χ²=5.827; P=0,016
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	44	-0.07 (-0.22, 0.09)		14 (31.82)
BRVO	Standardbehandlungsgruppe	24	-0.25 (-0.32, -0.04)	Z=-2,176; P=0,030	17 (70.83)	χ²=4.799; P=0,028
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	42	-0.08 (-0.26, 0.08)		18 (42.86)

Tabelle 5: Vergleich visueller Ergebnisse in krankheitsspezifischen Untergruppen. Explorative Untergruppenergebnisse werden für DME, RVO, CRVO und BRVO gezeigt. Abkürzungen: BRVO = Branch retinal vin occlusion; CRVO = Zentrale Netzhautvenen-Okklusion; DME = Diabetisches Makulödem; RVO = Netzhautvenen-Okklusion.

Medikamententyp	Gruppe	n	ΔBCVA (LogMAR)	Statistiken	Visuelle Verbesserungsrate, n (%)	Statistiken
Ranibizumab	Standardbehandlungsgruppe	48	-0.23 (-0.31, -0.09)	Z=-4,134; P<0,001	34 (70.83)	χ²=15.218; P<0,001
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	70	0.00 (-0.24, 0.11)		24 (34.29)
Aflibercept	Standardbehandlungsgruppe	38	-0.23 (-0.28, -0.06)	Z=-2,285; P=0,022	26 (68.42)	χ²=10.240; P<0,001
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	62	-0.07 (-0.23, 0.09)		22 (35.48)
Conbercept	Standardbehandlungsgruppe	46	-0.21 (-0.31, 0.05)	Z=-2,521; P=0,012	30 (65.22)	χ²=9.855; P=0,002
	Nicht-Standardbehandlungsgruppe	68	-0.08 (-0.24, 0.09)		24 (35.29)

Tabelle 6: Vergleich visueller Ergebnisse in arzneimittelspezifischen Untergruppen. Explorative Untergruppenergebnisse werden durch den Anti-VEGF-Agent gezeigt. Abkürzung: VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor.

Variable	Standardbehandlungsgruppe (DME-Patienten, n=74)	Nicht-Standardbehandlungsgruppe (DME-Patienten, n=106)	Statistiken	P
ΔCST (μm)	-135.00 (-168.00, -92.75)	-92.00 (-116.00, -50.50)	Z=-4,847	<0,001
CST <300 μm	42 (56.76)	30 (28.30)	χ2=14.702	<0,001
CST-Reduktion ≥100 μm	52 (70.27)	42 (39.62)	χ2=16.405	<0,001

Tabelle 7: Vergleich anatomischer Ergebnisse bei DME-Patienten. Die CST-Reduktion und die CST-Antwortschwellenwerte werden zwischen den Behandlungsgruppen bei DME-Patienten verglichen. Abkürzungen: CST = Dicke des zentralen Teilfelds; DME = Diabetisches Makulödem.

Variable	β	S.E	ODER (95%KI)	P
Alter	-0.012	0.01	0.988 (0.969, 1.007)	0.215
Geschlecht (männlich vs. weiblich)	-0.077	0.222	0.926 (0.599, 1.431)	0.728
Krankheitsart (DME vs. andere)	0.256	0.221	1.291 (0.838, 1.995)	0.247
Baseline-BCVA (LogMAR)	0.04	0.005	1.041 (1.030, 1.053)	<0,001
Baseline-CST (μm)	-0.001	0.001	0.999 (0.997, 1.001)	0.395
Aflibercept vs. Ranibizumab	-0.228	0.272	0.796 (0.466, 1.357)	0.402
Conbercept gegen Ranibizumab	-0.208	0.263	0.812 (0.484, 1.359)	0.428
Standardbehandlung	1.381	0.238	3.980 (2.508, 6.398)	<0,001
Gesamtzahl der Injektionen (mal)	0.286	0.044	1.331 (1.226, 1.455)	<0,001
Behandlungsdauer (Monate)	0.144	0.022	1.155 (1.108, 1.208)	<0,001
Mittleres Injektionsintervall (Wochen)	-0.071	0.018	0.932 (0.899, 0.964)	<0,001
Zeit von der Diagnose bis zur ersten Injektion (Tage)	-0.059	0.012	0.943 (0.920, 0.964)	<0,001

Tabelle 8: Univariate logistische Regressionsanalyse von Faktoren, die die Sehverbesserung beeinflussen. Odds Ratios werden für Basisvariablen, Medikamentenauswahl, Behandlungsmuster und Behandlungsexpositionsmetriken angegeben.

Variable	β	S.E	ODER (95%KI)	P
Abfang	-4.637	1.396		0.001
Alter	-0.019	0.014	0.981 (0.954, 1.009)	0.191
Geschlecht (männlich vs. weiblich)	-0.033	0.305	0.967 (0.531, 1.760)	0.913
Krankheitsart (DME vs. andere)	0.336	0.317	1.399 (0.754, 2.622)	0.289
Baseline-BCVA (LogMAR)	0.056	0.007	1.057 (1.043, 1.074)	<0,001
Baseline-CST (μm)	-0.001	0.002	1.000 (0.997, 1.002)	0.745
Aflibercept vs. Ranibizumab	-0.579	0.372	0.560 (0.267, 1.155)	0.119
Conbercept gegen Ranibizumab	-0.369	0.370	0.692 (0.332, 1.422)	0.318
Standardbehandlung	0.091	0.491	1.095 (0.415, 2.861)	0.853
Gesamtzahl der Injektionen (mal)	0.285	0.064	1.331 (1.179, 1.514)	<0,001
Behandlungsdauer (Monate)	0.099	0.030	1.104 (1.042, 1.173)	0.001
Mittleres Injektionsintervall (Wochen)	-0.009	0.031	0.991 (0.932, 1.051)	0.760
Zeit von der Diagnose bis zur ersten Injektion (Tage)	-0.044	0.018	0.957 (0.924, 0.991)	0.015

Tabelle 9: Multivariate logistische Regressionsanalyse von Faktoren, die die Sehverbesserung beeinflussen. Angepasste Odds-Ratios werden für Variablen dargestellt, die im endgültigen logistischen Regressionsmodell enthalten sind.

Unerwünschte Ereignisse	Standardbehandlungsgruppe (n=132)	Nicht-Standardbehandlungsgruppe (n=200)	Statistiken	P
Endophthalmitis	1 (0.76)	1 (0.50)	-	1.000
Netzhautablösung	0 (0.00)	0 (0.00)	-	-
Persistierende Augenhypertonie	0 (0.00)	0 (0.00)	-	-
Glaskörperblutung	0 (0.00)	2 (1.00)	-	0.520
Kataraktprogression	3 (2.27)	5 (2.50)	χ2=0,000	1.000
Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis	1 (0.76)	3 (1.50)	χ2=0,009	0.926

Tabelle 10: Vergleich der Sicherheitsindikatoren [n (%)]. Die Anzahl und Prozentzahl der unerwünschten Ereignisse auf Patientenebene werden nach Behandlungsgruppe angegeben.

Diskussion

In dieser einzentrigen, realen Kohorte charakterisierten wir systematisch Anti-VEGF-Behandlungsmuster bei Patienten mit retinalen Gefäßerkrankungen und untersuchten deren Assoziationen mit visuellen Ergebnissen. Die Hauptergebnisse sind dreifach. Erstens war eine nicht standardmäßige Therapie üblich und betraf 60,24 % der Kohorte, wobei eine Behandlungsunterbrechung von ≥6 Monaten die häufigste Manifestation war. Zweitens hatten Patienten in der Standardbehandlungsgruppe signifikant bessere unangepasste visuelle Ergebnisse als die in der nicht-standardmäßigen Gruppe. Drittens war in der Multivariablenanalyse die zusammengesetzte Gruppierungsvariable selbst nicht unabhängig mit der Verbesserung des Sehvermögens assoziiert; vielmehr waren die spezifischen Behandlungsexpositionsmetriken – Gesamtzahl der Injektionen, Behandlungsdauer und früher Behandlungsbeginn – die entscheidenden unabhängigen Prädiktoren. Diese Ergebnisse zeigen, dass der scheinbare Vorteil, als "Standard" klassifiziert zu werden, weitgehend durch veränderbare Behandlungsverhalten vermittelt wird und nicht durch das Etikett selbst.

Die Behandlung diabetischer Retinopathie und ihrer Komplikationen, einschließlich DME, hat sich zu einer komplexen therapeutischen Landschaft entwickelt, in der Behandlungsmuster langfristige visuelle Ergebnisse signifikant beeinflussen²⁶. Die hohe Häufigkeit von hier beobachteten nicht-standardisierten Therapien (60,24 %) ist vergleichbar mit den Raten, die in anderen realen Studien aus verschiedenen Gesundheitseinrichtungen berichtet wurden. So fanden beispielsweise Licht et al. eine Verlust-zu-Nachsorge-Rate von 52,8 % bei Patienten, die in Deutschland intravitreale Injektionen erhielten, wobei die subjektive Wahrnehmung von Verbesserung und Transportschwierigkeiten die^{Hauptgründe 25} waren. Ähnlich berichteten Abualhasan et al. von einer palästinensischen Kohorte eine Nicht-Compliance-Rate von 59,8 %, getrieben von finanziellen Einschränkungen und Mobilitätsproblemen²⁷. Die Übereinstimmung zwischen diesen geografisch und wirtschaftlich vielfältigen Bevölkerungsgruppen legt nahe, dass Behandlungsunterbrechungen und unregelmäßige Nachbeobachtung eine größere reale Herausforderung bei der Anti-VEGF-Versorgung darstellen könnten, obwohl direkte Querstudienvergleiche durch Unterschiede in Definitionen und Gesundheitssystemen begrenzt sind.

Der negative Zusammenhang zwischen Behandlungsunregelmäßigkeiten und visuellen Ergebnissen zeigte sich in unseren unadjustierten Vergleichen. Die nicht-standardmäßige Gruppe hatte eine mediane ΔBCVA von nur −0,07 LogMAR und eine Verschlechterungsrate von 27,00 %, gegenüber −0,23 LogMAR und 8,33 % in der Standardgruppe. Diese Zahlen stimmen mit früheren Arbeiten überein, wie etwa der von Shellvarajah et al., die einen Unterschied von 17 Buchstaben zwischen adhärenten und nicht-adhärenten nAMD-Patienten im Alter von 12 Monaten^{und 28} Jahren fanden. Es ist jedoch entscheidend, solche Unterschiede auf Gruppenebene mit Vorsicht zu interpretieren. Da die Standardgruppendefinition zwangsläufig verlangte, dass Patienten mindestens 12 Monate in regelmäßigen Abständen behandelt bleiben, wird diese Klassifikation teilweise nach Beginn der Nachbeobachtung festgestellt. Folglich ist der unangepasste Vergleich zwischen den Gruppen anfällig für Konditionierung oder Unsterblichkeits-Zeitverzerrung und sollte nicht als Beweis dafür gesehen werden, dass das zusammengesetzte "Standard"-Label direkt bessere Ergebnisse bewirkt.

Die Multivariablenanalyse bietet ein ausgefeilteres Bild. Nach Anpassung für BCVA, Injektionszahl, Behandlungsdauer und Zeit bis zur ersten Injektion war die Standard-/Nicht-Standard-Gruppierungsvariable nicht mehr signifikant (P=0,853). Im Gegensatz dazu blieben jede zusätzliche Injektion (OR=1,331), jede längere Behandlungsdauer (OR=1,104) und jede kürzere Verzögerung von der Diagnose zur Behandlung (OR=0,957 pro Tag) unabhängige Prädiktoren für die Sehverbesserung. Aus mechanistischer Sicht erhalten häufigere Injektionen die VEGF-Unterdrückung, stabilisieren so die Makulastruktur und verhindern wiederkehrendes Ödem²⁹; eine längere Behandlungsdauer gewährleistet eine dauerhafte Krankheitskontrolle und verringert das Risiko irreversibler Netzhautschäden³⁰; und eine frühere Intervention begrenzt die Dauer des Makulödems, das bekannt ist, Photorezeptorschäden^{zu verursachen 31,32}. Unsere Ergebnisse stimmen mit übergeordneten therapeutischen Strategien für Makulödem überein, bei denen eine konsequente VEGF-Unterdrückung entscheidend ist, um sowohl funktionale als auch anatomische Verbesserungen zu erreichen³³. Diese Ergebnisse legen nahe, dass klinische Bemühungen sich darauf konzentrieren sollten, diese spezifischen, umsetzbaren Behandlungsparameter zu optimieren, anstatt eine zusammengesetzte Kategorisierung an sich zu erreichen.

Explorative krankheitsspezifische Untergruppenanalysen zeigten Zusammenhänge zwischen Standardbehandlung und besseren visuellen Ergebnissen in DME und RVO, obwohl der Effekt in der CRVO-Untergruppe weniger ausgeprägt war, wo die ΔBCVA-Differenz keine statistische Signifikans erreichte. Dies könnte die schwerere Ischämie und die entzündliche Komponente in CRVO widerspiegeln, die die Reaktion auf die Anti-VEGF-Monotherapie ^34,35 abschwächen oder einfach aufgrund kleiner Stichprobengrößen eine begrenzte statistische Stärke haben kann. Ebenso zeigten arzneimittelspezifische Untergruppenanalysen eine größere visuelle Verbesserung in der Standardbehandlungsgruppe innerhalb jeder Anti-VEGF-Untergruppe. Diese Ergebnisse sollten nicht als Beleg für einheitliche Behandlungseffekte oder therapeutische Äquivalenz interpretiert werden, da keine Interaktionstests oder direkte Vergleiche durchgeführt wurden. Die anatomischen Daten bei DME-Patienten unterstützten die funktionellen Ergebnisse: Die Standardbehandlungsgruppe zeigte eine stärkere CST-Reduktion (−135 vs. −92 μm) und eine höhere CST-Rate <300 μm (56,76 % vs. 28,30 %). Sicherheitsereignisse waren zwischen den Gruppen selten und ähnlich; Die niedrigen Ereignisraten und die Patientenberichterstattung schränken jedoch einen sinnvollen Vergleich seltener Komplikationen ein.

Mehrere Einschränkungen müssen anerkannt werden. Erstens handelte es sich um eine Einzelzentrum-Retrospektivstudie, und die Ergebnisse sind möglicherweise nicht auf andere Bevölkerungsgruppen, Gesundheitssysteme oder geografische Regionen verallgemeinerbar. Zweitens, trotz der Anpassung für gemessene Kovariaten, können Reststörungen durch nicht gemessene oder ungenau gemessene Faktoren – darunter ischämischer Status, glykämische Kontrolle (HbA1c), Nierenfunktion, OCT-Biomarker (z. B. intraretinale Flüssigkeit, subretinale Flüssigkeit, hyperreflektierende Foci), Linsenstatus, sozioökonomische Variablen (Versicherungstyp, Reisestrecke) und vom Arzt geleitete Gründe für die Verlängerung der Intervalle – nicht ausgeschlossen werden. Es ist erwähnenswert, dass der Umgang mit beidseitigen Erkrankungen methodische Überlegungen verdient. Für die 96 Patienten (28,92 %) mit beidseitiger Beteiligung verwendeten wir den Durchschnitt der LogMAR-Veränderungswerte beider Augen als Patientenergebnis. Obwohl dieser Ansatz in augenärztlichen Studien häufig verwendet wird, um pro Patient eine einzige Zusammenfassung zu erstellen, berücksichtigt er keine innerpatientischen Interaugenkorrelationen und kann klinisch bedeutsame Interaugenasymmetrie verschleiern.

Drittens war die Definition der Standardbehandlungsgruppe von der Behandlungsdauer und der Nachbeobachtungsregelmäßigkeit abhängig; Patienten, die vorzeitig absetzten oder längere Intervalle vor Abschluss des 12. Monats hatten, wurden automatisch der nicht-standardmäßigen Gruppe zugeordnet. Dies führt zu einer Form von Konditionierung oder Unsterblichkeits-Zeit-Verzerrung, sodass Gruppenvergleiche teilweise durch die Möglichkeit, in der Studie zu bleiben, erschwert werden. Viertens gibt es eine inhärente Zirkularität zwischen der Gruppendefinition und den Behandlungs-Last-Variablen (z. B. Injektionszahl, Behandlungsdauer), die im Multivariablenmodell verwendet werden, was übermäßig anpassen und die Wirkung der Gruppierungsvariable verschleieren kann; Umgekehrt sollte die Nicht-Signifikans der Gruppenvariablen nicht als Beweis dafür interpretiert werden, dass die Behandlungsregelmäßigkeit irrelevant ist, sondern vielmehr, dass ihre Wirkung durch diese spezifischen Expositionsmetriken vermittelt wird. Fünftens war die Nachbeobachtungsdauer variabel, und das primäre Endergebnis wurde beim letzten verfügbaren Besuch statt zu einem festen Zeitpunkt bewertet, was Heterogenität in den Beobachtungsfenstern einführte. Sechstens wechselte in dieser Kohorte kein Patient das Anti-VEGF-Medikament, sodass der Umgang mit dem Medikamentenwechsel nicht anwendbar war; Dies schränkt jedoch auch die Verallgemeinerbarkeit auf klinische Umgebungen ein, in denen Wechsel stattfinden. Siebtens sind die Sicherheitsvergleiche aufgrund seltener Ereignisse unterpowert, und keine Schlussfolgerungen sollten überinterpretiert werden. Schließlich kann die Studie keine kausalen Effekte nachweisen; Alle Ergebnisse sind Assoziationen, und jegliche kausale Sprache wurde ausdrücklich vermieden.

Zusammenfassend waren in dieser Ein-Zentrum-Kohorte nicht standardmäßige Behandlungsmuster häufig, und eine geringere Injektionshäufigkeit, kürzere Behandlungsdauer und verzögerter Behandlungsbeginn waren unabhängig voneinander mit schlechteren visuellen Ergebnissen verbunden. Die zusammengesetzte Klassifikation der "Standardbehandlung" zeigte nach Berücksichtigung dieser spezifischen Expositionskennzahlen keinen unabhängigen prognostischen Wert. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass die Optimierung modifizierbarer Behandlungsverhalten – insbesondere die Sicherstellung einer angemessenen Injektionshäufigkeit, die Aufrechterhaltung der Behandlungsdauer und die Minimierung der Zeit bis zur ersten Injektion – klinisch relevanter sein kann als das Anstreben nach einer kategorischen Bezeichnung. Die Ergebnisse zeigen nicht, dass Standardbehandlungen an sich zu besserem Sehvermögen führen, noch bewerten sie direkt die Wirksamkeit gesundheitspolitischer Interventionen. Zukünftige Forschung sollte prospektive, multizentrische Designs mit standardisierten Definitionen und längerer Nachbeobachtung verwenden, um diese Assoziationen zu validieren. Darüber hinaus sind Untersuchungen zur Wirksamkeit gezielter Adhärenzunterstützungsprogramme, Patientenaufklärung und finanzieller Unterstützungsprogramme – sowie zu den realen Auswirkungen neuerer Medikamente mit verlängerten Dosierungsintervallen – gerechtfertigt, um diese beobachtenden Ergebnisse in praktische Verbesserungen umzusetzen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Aflibercept (Eylea)	Bayer	61755-005-02	Anti-VEGF-Wirkstoff, der durch intravitreale Injektion verabreicht wird.
Alternatives SD-OCT-System	Carl Zeiss Meditec AG	Cirrus HD-OCT 5000	Alternatives spektrales OCT-System, das zur Analyse der Netzhautdicke und zur Netzhautbildgebung verwendet wird.
Best-Corrected Visual Acuity (BCVA)-Bewertung	Precision Vision, La Salle, IL, USA	Überarbeitete ETDRS-Diagramme von 2000	ETDRS-Diagramme zur standardisierten BCVA-Bewertung.
Conbercept (Langmu)	Chengdu Kanghong Biotech	S20130002	Anti-VEGF-Wirkstoff, der durch intravitreale Injektion verabreicht wird.
Fundus-Fluoreszein-Angiographie-System (FFA)	Heidelberg Engineering GmbH	222611 / FDA 510(k): K101223	System zur Fluoreszeinangiographie und Netzhautbildgebung.
Ranibizumab (Lucentis)	Novartis	50242-080-03	Anti-VEGF-Wirkstoff, der durch intravitreale Injektion verabreicht wird.
Schlitzlampen-Biomikroskop	Haag-Streit AG, Bern, Schweiz	BQ 900	Schlitzlampen-Biomikroskop zur Untersuchung des vorderen und hinteren Augenabschnitts.
Spektrales Domänen-Optical Coherence Tomography (SD-OCT)-System	Heidelberg Engineering, Deutschland	222611	Zur Messung der zentralen Subfelddicke (CST) und zur Beurteilung der Morphologie des Makulaödems.
SPSS Statistics Software	IBM Corp.	Version 26.0	Zur Durchführung statistischer Analysen, einschließlich t-Tests, Mann-Whitney-U-Tests, Chi-Quadrat-Tests, Fisher's Exact Tests und logistischer Regression.