Hier beschreiben wir einen interpretierbaren Workflow des maschinellen Lernens für drei auf das Ergebnis bezogene Aufgaben bei akuter Cholangitis: die Vorhersage von Sepsis auf der Allgemeinstation, die Vorhersage der intraoperativen Mortalität auf der Allgemeinstation sowie die Vorhersage der 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation. Der Workflow integriert die Auswahl von Merkmalen, den Modellvergleich, die SHAP-Interpretation, Regressionsanalysen und die Erstellung von Nomogrammen.
Forschungsartikel
Maschinelles Lernmodell zur Vorhersage der Risikofaktoranalyse und ein Mortalitätsvorhersagemodell für akute Cholangitis kompliziert mit Sepsis
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Diese Studie untersuchte Faktoren, die mit Sepsis bei akuter Cholangitis assoziiert sind, und entwickelte ausgabespezifische Modelle für Sepsis und Mortalität. Wir analysierten retrospektiv Daten von 1.999 Patienten aus zwei Zentren, darunter 1.561 Patienten, die auf allgemeinen Stationen aufgenommen wurden, und 438 auf der Intensivstation (ICU). Für jede Vorhersageaufgabe wurden die Daten im Verhältnis 7:3 in Trainings- und interne Validierungsstichproben aufgeteilt. Es wurden logistische Regressionsmodelle (LR), Random-Forest- (RF), Support-Vektor-Maschinen- (SVM) und Extreme-Gradient-Boosting- (XGBoost)-Modelle entwickelt und verglichen, und zur Interpretation wurden Shapley-Additive-Erklärungen (SHAP) verwendet. Bei 544 Patienten auf allgemeinen Stationen (34,85 %) und 299 ICU-Patienten (68,3 %) trat eine Sepsis auf. Die logistische Regression erzielte die höchste AUC bei der internen Validierung für die Vorhersage von Sepsis auf allgemeinen Stationen (0,826; AUC im Training: 0,893). Die Sepsis war mit einer schlechteren Überlebensrate während des Krankenhausaufenthalts in der Kohorte der allgemeinen Station und einer schlechteren 28-Tage-Überlebensrate in der ICU-Kohorte assoziiert. Das Nomogramm zur Vorhersage der 28-Tage-Mortalität auf der ICU beinhaltete den Acute-Physiology-Score III (APS III), Hämoglobin (Hb), Alaninaminotransferase (ALT), Laktat (Lac), Gesamtbilirubin (TBil), Albumin, Sepsisstatus und Nierenschädigung und erreichte eine AUC von 0,840. Das Nomogramm zur Vorhersage der intra-hospitalen Mortalität auf allgemeinen Stationen beinhaltete Albumin, Nierenschädigung, Sepsisstatus, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), TBil und Aspartat-Aminotransferase (AST) und erreichte eine AUC von 0,904. Die intern validierten Modelle zeigten eine vorläufige Diskriminierungsfähigkeit für die ausgabespezifische Risikostratifizierung. Eine prospektive, multizentrische externe Validierung ist vor einer klinischen Implementierung erforderlich.
Einleitung
Akute Cholangitis ist eine potenziell lebensbedrohliche Infektion der Gallenwege, die durch eine Obstruktion der Gallenwege und eine bakterielle Proliferation verursacht wird1. Erstmals 1877 von Charcot als „Leberfieber“ beschrieben, zeigt sich das klassische Krankheitsbild als Charcot-Trias: Fieber, Schmerzen im rechten oberen Bauchquadranten und Gelbsucht. Bei schwerer Erkrankung kann sich die Reynolds-Pentade manifestieren, die Hypotonie und veränderten Bewusstseinszustand hinzufügt2. Zu den häufigen Ursachen zählen Choledocholithiasis, Gallengangsstenosen, biliäre Tumoren und parasitäre Obstruktionen; die Choledocholithiasis ist für etwa die Hälfte der Fälle verantwortlich1. Die Obstruktion der Gallenwege führt zu einer Stase der Galle und erhöhtem intraduktalem Druck, wodurch die epitheliale Barriere der Gallenwege beeinträchtigt wird, bakterielle Translokation begünstigt und Entzündungen ausgelöst werden3. Die Gesamtmortalität liegt zwischen etwa 2,7 % und 10 %, kann bei schwerer Erkrankung jedoch bis zu 50 % erreichen4. Bei schwerer akuter Cholangitis können Bakterien und Endotoxine in die Blutbahn gelangen und systemische Entzündungen sowie eine Sepsis auslösen.
Sepsis ist gekennzeichnet durch eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, die durch eine dysregulierte Wirtsreaktion auf eine Infektion verursacht wird und zu einem Multiorganversagen fortschreiten kann5. Weltweit wird geschätzt, dass jährlich etwa 48,9 Millionen Sepsis-Fälle auftreten, und sepsisbedingte Todesfälle machen ungefähr 19,7 % aller Todesfälle aus6. Trotz Fortschritten in der Notfall- und Intensivmedizin bleibt die Letalität der Sepsis erheblich7. Die Tokyo-Leitlinien 2018 (TG18) werden häufig zur Diagnose und Schweregradeinteilung einer akuten Cholangitis verwendet2. Allerdings bleibt die Identifizierung einer begleitenden Sepsis und die Vorhersage ungünstiger Verläufe weiterhin herausfordernd14. Verbesserte Ansätze zur Risikostratifizierung könnten daher dabei helfen, Patienten zu identifizieren, die einer genaueren Beurteilung bedürfen.
Frühere Studien haben hämatologische Parameter sowie Messgrößen der Leber- und Nierenfunktion als mögliche Marker für Schweregrad und Prognose der akuten Cholangitis identifiziert8. Der Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Score wird häufig zur Quantifizierung von Organfunktionsstörungen verwendet und besitzt prognostischen Wert bei Sepsis9. Der Acute Physiology Score III (APS III), die Komponente der akuten Physiologie im APACHE-III-Score, fasst physiologische Auffälligkeiten zusammen und trägt zur Abschätzung des Sterblichkeitsrisikos bei auf der Intensivstation behandelten Patienten bei10. Begleiterkrankungen wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus und chronische Lebererkrankungen können das Risiko für ungünstige Verläufe weiter erhöhen11. Dennoch bleibt die Evidenz bezüglich prognosespezifischer Vorhersagemodelle für Sepsis und Mortalität bei akuter Cholangitis begrenzt.
Maschinelles Lernen wurde zunehmend auf strukturierte klinische Daten angewandt, um komplexe Muster zu erkennen und die Risikoeinschätzung zu unterstützen12,13. Entsprechend entwickelten und intern validierten wir interpretierbare Modelle des maschinellen Lernens für drei unterschiedliche Aufgaben: die Vorhersage von Sepsis auf Normalstationen, die Vorhersage der intra-hospitalen Mortalität auf Normalstationen sowie die Vorhersage der 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation. Wir verglichen LR, RF, SVM und XGBoost und verwendeten SHAP, um die Wichtigkeit der Merkmale zu quantifizieren und individuelle Vorhersagen zu erklären. Ziel war es, die spezifische Vorhersagegenauigkeit für verschiedene Endpunkte sowie die Interpretierbarkeit der Modelle zu bewerten, nicht jedoch ein System zur klinischen Entscheidungsfindung einzurichten. Bevor diese Modelle für den routinemäßigen klinischen Einsatz in Betracht gezogen werden können, ist eine prospektive, multizentrische externe Validierung erforderlich.
Protokoll
Die vorliegende Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Genehmigung wurde vom Ethikkomitee des Binhai County People's Hospital erteilt (Genehmigungsnummer: 2024-BHKYLL-055).
Methodik
Patienten
Wir rekrutierten retrospektiv 1.999 Erwachsene, bei denen zwischen Januar 2020 und August 2024 an zwei Zentren – dem Binhai County People's Hospital und dem Huai'an Second People's Hospital – eine akute Cholangitis diagnostiziert wurde. Von diesen Patienten wurden 1.561 auf allgemeinen Stationen behandelt und 438 auf die Intensivstation aufgenommen. Das Studienprotokoll wurde vom Ethikkomitee des Binhai County People's Hospital genehmigt (Genehmigungsnummer 2024-BHKYLL-055). Bei jedem Teilnehmer oder einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter wurde eine schriftliche informierte Einwilligung eingeholt.
Die Patienten waren berechtigt, wenn (1) bei ihnen eine ärztlich bestätigte Diagnose einer akuten Cholangitis vorlag, (2) sie 18 Jahre oder älter waren und (3) vollständige Krankenakten und Nachsorge-Daten für das relevante Ergebnis vorlagen.
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie (1) ein gleichzeitig bestehendes Malignom aufwiesen, das voraussichtlich die Überlebenszeit erheblich beeinträchtigen würde, (2) nicht in der Lage waren, eine informierte Einwilligung abzugeben, oder (3) beim Follow-up verloren gingen.
Klinische Datenerhebung und Nachuntersuchung
Die klinischen Merkmale und Laborbefunde wurden retrospektiv aus den Krankenakten des Binhai County People's Hospital und des Huai'an Second People's Hospital extrahiert. Zu den demografischen und anamnestischen Variablen gehörten Geschlecht, Alter, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, Hepatitis, Zirrhose, Hyperlipidämie und Schlaganfall. Die ersten nach der Aufnahme auf die allgemeine Station oder auf die Intensivstation verfügbaren Laborwerte umfassten die Leukozytenzahl (WBC), Thrombozytenzahl (PLT), Hämoglobin (Hb), Albumin, Natrium, Kalium, Chlorid, Laktat (Lac), Gesamtbilirubin (TBil), Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Kreatinin (CR) und Harnstoffstickstoff (BUN). Erfasste therapeutische Maßnahmen umfassten die Platzierung eines biliären Stents, die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) und die perkutane Drainage. Die Einschätzung des Schweregrads der Erkrankung beinhaltete den SOFA-Score, APS III sowie die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung. Blutproben wurden mit standardisierten automatisierten Laborverfahren bearbeitet. Patienten, die lebend entlassen wurden, wurden bei Bedarf mittels ambulanter Vorstellung oder telefonischer Kontaktaufnahme weiterbetreut. Der Sepsiszustand wurde während des gesamten Krankenhausaufenthalts gemäß den Sepsis-3-Kriterien bewertet; die Sepsisgruppe umfasste daher sowohl Patienten mit Sepsis bei Aufnahme als auch solche, bei denen sich eine Sepsis später entwickelte. Da der genaue Zeitpunkt des Sepsisbeginns nicht bekannt war und die Dauer des Krankenhausaufenthalts im endgültigen Modell für die Sepsis auf der allgemeinen Station berücksichtigt wurde, konnte für dieses Modell kein einheitlicher prospektiver Vorhersagezeitpunkt zum Zeitpunkt der Aufnahme festgelegt werden. Es sollte daher als retrospektives Modell zur Risikostratifizierung während des Krankenhausaufenthalts interpretiert werden.
Ergebnis
Die Studie bewertete drei verwandte, aber unterschiedliche Vorhersageaufgaben. Das primäre Ergebnis war der Sepsiszustand während des Krankenhausaufenthalts bei Patienten auf allgemeinen Stationen mit akuter Cholangitis, wie mittels der Sepsis-3-Kriterien bestimmt. Die sekundären Ergebnisse waren die Gesamtmortalität im Krankenhaus in der Kohorte der allgemeinen Station, definiert als Tod vor der Entlassung, sowie die Gesamtmortalität innerhalb von 28 Tagen in der Intensivkohorte, definiert als Tod innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme auf die Intensivstation.
Statistische Analyse
Die Verteilung jeder stetigen Variablen wurde mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests überprüft. Normalverteilte Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben und mittels des t-Tests für unabhängige Stichproben verglichen; dabei wurde der Welch-t-Test verwendet, wenn die Annahme der Varianzhomogenität nicht erfüllt war. Nicht normalverteilte Variablen wurden als Median und Interquartilabstand (IQR) dargestellt und mittels des Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben und entsprechend mittels Chi-Quadrat- oder Fishers exaktem Test verglichen. Alle Tests waren zweiseitig, und ein P < 0,05 galt als statistisch signifikant.
Die Patienten wurden je nach Vorliegen oder Nichtvorliegen einer Sepsis stratifiziert. Bei der Allgemeinstation-Kohorte wurde eine multivariable logistische Regression verwendet, um Faktoren zu identifizieren, die mit einer Sepsis assoziiert sind; die Ergebnisse werden als Odds Ratios (ORs) mit 95 % Konfidenzintervallen (CIs) angegeben. Kaplan-Meier-Kurven und Log-Rank-Tests wurden verwendet, um das Überleben im Krankenhaus bei der Allgemeinstation-Kohorte und das 28-Tage-Überleben bei der ICU-Kohorte zwischen Patienten mit und ohne Sepsis zu vergleichen. Cox-Regressionen mit proportionalen Hazards wurden separat für die beiden Kohorten berechnet, und die Ergebnisse werden als Hazard Ratios (HRs) mit 95 % CIs angegeben.
Es wurden vier sukzessive angepasste Cox-Modelle erstellt. Modell 1 war unadjustiert. Modell 2 wurde um Alter und Geschlecht adjustiert. Modell 3 wurde zusätzlich um Hypertonie, Diabetes, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Nierenschaden adjustiert. Bei der Allgemeinstationskohorte wurde Modell 4 weiter um Leukozyten (WBC), Hämoglobin (Hb), Thrombozyten (PLT), Albumin, Kreatinin (CR), Harnstoff (BUN), AST, ALT, Natrium, Kalium, Chlorid und Laktat (Lac) adjustiert. Bei der ICU-Kohorte enthielt Modell 4 zusätzlich APS III und SOFA, da diese Schweregrade-Scores nur für auf der Intensivstation behandelte Patienten verfügbar waren.
Für jede Vorhersageaufgabe wurde ein fester Zufallsstartwert von 500 verwendet, um den entsprechenden Datensatz mit vollständigen Fällen im Verhältnis 7:3 in Trainings- und interne Validierungsstichproben aufzuteilen. Alle Verfahren zur Merkmalsauswahl wurden ausschließlich in der Trainingsstichprobe durchgeführt; die interne Validierungsstichprobe wurde nicht für die Auswahl der Prädiktoren herangezogen. Innerhalb der Trainingsstichprobe kamen die LASSO-Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung und der Boruta-Algorithmus zum Einsatz, um Kandidaten-Prädiktoren zu identifizieren. Bei LASSO wurden Prädiktoren mit von null verschiedenen Koeffizienten bei lambda.min beibehalten. Boruta wurde unabhängig voneinander für bis zu 5.000 Iterationen ausgeführt. Die resultierenden Kandidaten-Prädiktoren wurden einheitlich verwendet, um für jede Aufgabe vier Modelle zu entwickeln: LR, RF, SVM und XGBoost. Binäre klinische Variablen wurden als 0 oder 1 codiert. Vor dem Anpassen von LR, RF oder XGBoost wurde keine manuelle Normalisierung oder Transformation vorgenommen. Die Skalierung für LASSO und SVM erfolgte gemäß den Standardeinstellungen der jeweiligen Software-Implementierungen, und die aus der Trainingsstichprobe abgeleiteten Vorverarbeitungsparameter wurden unverändert auf die interne Validierungsstichprobe angewendet. Weder Oversampling, noch Undersampling, noch die Technik des synthetischen Minderheiten-Oversamplings (SMOTE) oder manuell festgelegte Klassengewichtungen kamen zum Einsatz. Das leistungsstärkste Modell wurde als das Modell definiert, das unter den vier vorab festgelegten Implementierungen die höchste Gesamtleistung in der internen Validierung erzielte, und nicht als vollständig optimierte Version jedes einzelnen Algorithmus. Die an der Trainingsstichprobe angepassten Modelle wurden anschließend an der internen Validierungsstichprobe evaluiert. Der komplette Arbeitsablauf ist in Supplementary Figure 1 dargestellt, und Einzelheiten zur Implementierung finden sich in Supplementary Table 1.
Die Modellleistung wurde anhand der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC), Sensitivität, Spezifität, Rückrufquote, F1-Score und Genauigkeit bewertet. Die AUC fasst die Diskriminierung über alle möglichen Klassifizierungsschwellenwerte zusammen, wobei 0,5 keiner Diskriminierung und 1,0 einer perfekten Diskriminierung entspricht. Am ausgewählten Schwellenwert wurden die richtig positiven (TP) und richtig negativen (TN) Fälle korrekt als positive bzw. negative Fälle klassifiziert, während falsch positive (FP) und falsch negative (FN) Fälle inkorrekt klassifiziert wurden. Die Sensitivität, die bei binärer Klassifizierung der Rückrufquote entspricht, wurde berechnet als TP/(TP + FN); die Spezifität als TN/(TN + FP); die Präzision als TP/(TP + FP); der F1-Score als 2 × Präzision × Rückrufquote/(Präzision + Rückrufquote); und die Genauigkeit als (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Die positiven Klassen waren Sepsis (kodiert als 1) für das Sepsis-Vorhersagemodell auf der Allgemeinstation, In-Hospital-Tod (kodiert als 1) für das In-Hospital-Mortalitätsmodell auf der Allgemeinstation und Tod innerhalb von 28 Tagen (kodiert als 1) für das 28-Tage-Mortalitätsmodell auf der Intensivstation. Die entsprechenden negativen Klassen waren das Fehlen einer Sepsis, lebendige Entlassung und Überleben nach 28 Tagen (alle kodiert als 0).
Vier überwachte maschinelle Lernalgorithmen wurden ausgewählt, um komplementäre Strategien für strukturierte klinische Daten darzustellen. LR diente als interpretierbares Referenzmodell für additive lineare Zusammenhänge. RF repräsentierte ein auf Bagging basierendes Ensemble, das in der Lage ist, nichtlineare Beziehungen und Wechselwirkungen abzubilden und dabei die Varianz zu reduzieren. SVM repräsentierte einen margenbasierten Klassifikator, der nichtlineare Entscheidungsgrenzen in moderat großen Datensätzen berücksichtigen kann. XGBoost repräsentierte einen regularisierten Boosting-Algorithmus, der in der Lage ist, Wechselwirkungen höherer Ordnung und nichtlineare Muster zu erfassen. Alle Algorithmen verwendeten denselben Satz an Prädiktor-Kandidaten und wurden für jede Vorhersageaufgabe in denselben Trainings- und internen Validierungs-Kohorten evaluiert.
Die SHAP-Analyse wurde für das leistungsstärkste Modell jedes Ergebnisses durchgeführt, um die globale Merkmalswichtigkeit zu quantifizieren und individuelle Vorhersagen zu erklären. Die Entwicklung der Nomogramme folgte ergebnisspezifischen Verfahren. Für das Ergebnis Sepsis auf der Allgemeinstation wurden Kandidatenprädiktoren in ein multivariates logistisches Regressionsmodell eingegeben, und Variablen, die statistisch signifikant bei P < 0,05 blieben, wurden in das endgültige Nomogramm integriert. Bei den beiden Sterblichkeitsendpunkten basierte die Aufnahme der Prädiktoren auf den globalen SHAP-Ergebnissen zur Merkmalswichtigkeit der jeweils leistungsstärksten Modelle, ohne zusätzliche, auf p-Werten basierende Ausschlusskriterien.
Während der retrospektiven Datensammlung wurden Datensätze, denen klinische, laborbezogene oder Ergebnisdaten fehlten, die für die jeweilige Analyse erforderlich waren, vor der Aufnahme in den endgültigen Datensatz für die Analyse ausgeschlossen. Ein detailliertes Screening-Protokoll vor der Dateneingabe wurde nicht geführt; daher konnten die Anzahl der aufgrund fehlender Daten ausgeschlossenen Datensätze sowie die ursprünglichen Mustern des Fehlens auf Variablenebene nicht rekonstruiert werden. Der finalisierte Kollektiv der allgemeinen Station (n = 1.561) und der Intensivstation (n = 438) enthielt keine fehlenden Werte für die in den entsprechenden Analysen verwendeten Variablen (0 % fehlend), und es wurde keine statistische Imputation durchgeführt. Alle 1.561 Patienten der allgemeinen Station wurden in die Analysen zu Sepsis und In-Hospital-Sterblichkeit einbezogen, und alle 438 ICU-Patienten wurden in die Analyse der 28-Tage-Sterblichkeit einbezogen. Die Variablenkomplettheit auf Ebene der finalisierten Datensätze ist in Supplementary Table 2 angegeben.
Die Analysen mittels maschinellem Lernen wurden mit der Plattform für Analysen mittels maschinellem Lernen durchgeführt. Konventionelle statistische Analysen wurden mithilfe einer Open-Source-Umgebung für statistisches Rechnen und statistischer Software durchgeführt. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, und ein P < 0,05 galt als statistisch signifikant.
Ergebnisse
Grundlegende Merkmale der Studienkohorten
Die Studie umfasste 1.999 Patienten, die wegen einer akuten Cholangitis hospitalisiert wurden: 1.561 in der Allgemeinstation-Gruppe und 438 in der Intensivpflege-Gruppe. In der Allgemeinstation-Gruppe entwickelten 544 Patienten eine Sepsis oder hatten bereits eine, während 1.017 keine Sepsis aufwiesen; in der Intensivpflege-Gruppe hatten 299 Patienten eine Sepsis, 139 nicht. Die basalen Charakteristika, aufgeschlüsselt nach Sepsis-Status, sind in Tabelle 1 dargestellt. In der Allgemeinstation-Gruppe waren Patienten mit Sepsis älter und wiesen höhere Werte für Kalium, AST, CR und BUN auf als Patienten ohne Sepsis (alle P < 0,05), während Hb, PLT und Albumin niedriger waren (alle P < 0,05). Diabetes, Herzinsuffizienz, Hyperlipidämie, Nierenschädigung und längere Krankenhausaufenthalte traten bei Patienten mit Sepsis häufiger oder stärker auf (alle P < 0,05); Schlaganfall, Hypertonie und Hepatitis unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant. In der Intensivpflege-Gruppe hatten Patienten mit Sepsis höhere Werte für Kalium, TBil, AST, CR und BUN sowie niedrigere Albuminwerte als Patienten ohne Sepsis (alle P < 0,05). Nierenschädigung und längere Intensivstation-Aufenthalte waren ebenfalls mit dem Vorliegen einer Sepsis assoziiert (P < 0,05), während die anderen untersuchten Komorbiditäten sich nicht signifikant unterschieden. SOFA- und APS-III-Scores waren bei Intensivpatienten mit Sepsis höher als bei denen ohne Sepsis (beide P < 0,05).
Merkmalsauswahl für die Sepsisvorhersage auf Allgemeinstationen
Der Datensatz der Allgemeinstation wurde in einen Trainingskohorte mit 1.092 Patienten und eine interne Validierungskohorte mit 469 Patienten unterteilt. Für das Ergebnis Sepsis umfasste die Trainingskohorte 380 Patienten mit Sepsis und 712 ohne Sepsis, und die interne Validierungskohorte umfasste 164 Patienten mit Sepsis und 305 ohne Sepsis. Für die Intra-Hospital-Mortalität auf der Allgemeinstation umfasste die Trainingskohorte 56 Todesfälle und 1.036 Überlebende, und die interne Validierungskohorte umfasste 24 Todesfälle und 445 Überlebende. Die ICU-Trainingskohorte umfasste 306 Patienten (76 Todesfälle innerhalb von 28 Tagen und 230 Überlebende), und die interne Validierungskohorte umfasste 132 Patienten (33 Todesfälle und 99 Überlebende nach 28 Tagen). Für die Vorhersage von Sepsis auf der Allgemeinstation wurden zunächst 27 Variablen berücksichtigt. Boruta klassifizierte die Variablen als bestätigt wichtig, vorläufig oder abgelehnt (Abbildung 1A). Elf Variablen wurden als wichtig eingestuft: Albumin, Nierenschaden, Krankenhausverweildauer, CR, WBC, PLT, Herzinsuffizienz, Alter und Hb. Die LASSO-Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung behielt 19 Kandidatenmerkmale bei (Abbildungen 1B,C). Anschließend wurden die Ergebnisse der Merkmalsauswahl und die klinische Relevanz gemeinsam betrachtet, was zu 11 Kandidatenprädiktoren führte: BUN, CR, WBC, PLT, Alter, Herzinsuffizienz, Albumin, Nierenschaden, Krankenhausverweildauer, Hb und Zirrhose.
Modellvergleich und SHAP-Interpretation zur Sepsisvorhersage auf allgemeinen Stationen
LR, RF, SVM und XGBoost wurden für die Aufgabe der Sepsisvorhersage auf der Allgemeinstation mithilfe derselben Trainings- und internen Validierungskohorten verglichen (Abbildung 2). Die AUCs der Trainingskohorte betrugen 0,893 für LR, 0,853 für RF, 0,718 für SVM und 0,767 für XGBoost; die entsprechenden AUCs der internen Validierung lagen bei 0,826, 0,787, 0,647 bzw. 0,737 (Abbildung 2A,B). LR erzielte die höchste AUC bei der internen Validierung und die beste Gesamtleistung unter den vier bewerteten Modellen und wurde daher für die weitere Interpretation ausgewählt. Detaillierte Leistungskennzahlen sind in Zusatz-Tabelle 3 angegeben. Innerhalb des bewerteten Schwellenwahrscheinlichkeitsbereichs zeigte die Entscheidungskurvenanalyse einen größeren Nettovorteil für LR (Abbildung 2D), und das Kalibrierungsdiagramm zeigte eine Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und beobachteten Sepsiswahrscheinlichkeiten (Abbildung 2E). Diese Ergebnisse basieren auf der internen Validierung und belegen noch nicht die Eignung für den routinemäßigen klinischen Einsatz.
Die SHAP-Analyse wurde verwendet, um das ausgewählte LR-Modell zu interpretieren. Abbildung 2C,F zeigen die globalen Prädiktorbeiträge, wobei die Prädiktoren nach ihrem Gesamteinfluss auf die Modelleinschätzungen geordnet sind. In absteigender Reihenfolge der Wichtigkeit waren die Prädiktoren BUN, CR, WBC, PLT, Alter, Herzinsuffizienz, Albumin, Nierenschaden, Krankenhausverweildauer, Hb und Zirrhose. Abbildung 2G zeigt ein Kraftdiagramm auf Patientenebene. Rote Merkmale erhöhten die geschätzte Wahrscheinlichkeit für Sepsis, während blaue Merkmale sie verringerten. Der Term f(x) stellt die Modellausgabe für das Individuum im Vergleich zur Baseline-Erwartung dar.
Konstruktion des Sepsis-Nomogramms für die Allgemeinstation
Die nach der Merkmalsauswahl verbliebenen Prädiktoren wurden in ein multivariates logistisches Regressionsmodell eingegeben (Tabelle 2). Variablen, die bei P < 0,05 signifikant blieben, wurden in das endgültige Nomogramm integriert (Abbildung 3A): Nierenschaden, Herzinsuffizienz, Leukozyten, Thrombozyten, Albumin und Krankenhausverweildauer. Das Nomogramm ergab eine AUC von 0,791 (Abbildung 3B), und das Kalibrierungsdiagramm zeigte eine Übereinstimmung zwischen den vorhergesagten und beobachteten Sepsiswahrscheinlichkeiten (Abbildung 3C).
Zusammenhang zwischen Sepsis und Überlebensergebnissen
Kaplan-Meier-Kurven wurden verwendet, um die Überlebensraten in Abhängigkeit vom Sepsisstatus zu vergleichen (Abbildung 4). In der ICU-Kohorte wiesen Patienten mit Sepsis eine schlechtere 28-Tage-Überlebensrate auf als Patienten ohne Sepsis (Abbildung 4A; Log-Rank P < 0,001). In der Kohorte der allgemeinen Station hatten Patienten mit Sepsis eine schlechtere Überlebensrate während des Krankenhausaufenthalts als Patienten ohne Sepsis (Abbildung 4B; Log-Rank P < 0,001).
Vier sukzessive angepasste Cox-Proportional-Unter hazards-Modelle wurden verwendet, um die Assoziation zwischen Sepsis und Mortalität zu bewerten (Tabelle 3). In der Allgemeinstation-Kohorte war die Sepsis im nicht angepassten Modell mit der Intra-Hospital-Mortalität assoziiert (Modell 1: HR, 4,48; 95 % CI, 2,53–7,95; P < 0,001). Die Assoziation blieb nach Anpassung für Alter und Geschlecht bestehen (Modell 2: HR, 4,11; 95 % CI, 2,31–7,32; P < 0,001), zusätzliche Komorbiditäten (Modell 3: HR, 3,51; 95 % CI, 1,94–6,35; P < 0,001) und Laborvariablen (Modell 4: HR, 2,18; 95 % CI, 1,15–4,15; P = 0,018). In der ICU-Kohorte war die Sepsis in Modell 1 (HR, 5,94; 95 % CI, 3,00–11,76; P < 0,001), Modell 2 (HR, 5,89; 95 % CI, 2,98–11,67; P < 0,001), Modell 3 (HR, 4,81; 95 % CI, 2,41–9,61; P < 0,001) und Modell 4 (HR, 4,54; 95 % CI, 2,22–9,29; P < 0,001) mit der 28-Tage-Mortalität assoziiert. Diese Befunde stimmten mit den Kaplan-Meier-Analysen überein.
Merkmalsauswahl für die Sterblichkeitsmodelle
Boruta und LASSO wurden zur Auswahl von Prädiktoren für die Sterblichkeit auf allgemeinen Stationen während des Krankenhausaufenthalts sowie für die 28-Tage-Sterblichkeit auf der Intensivstation verwendet (Abbildung 5). Für die 28-Tage-Sterblichkeit auf der Intensivstation identifizierte Boruta 10 wichtige Variablen, darunter APS III, TBil, PLT, ALT, Sepsisstatus und Hb (Abbildung 5A). LASSO mit 10-facher Kreuzvalidierung behielt 15 Kandidatenmerkmale bei (Abbildungen 5B,C). Unter Berücksichtigung beider Merkmalsauswahlverfahren und der klinischen Relevanz wurden acht Prädiktoren beibehalten: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, Sepsisstatus, Nierenschaden und Albumin. Für die Sterblichkeit auf allgemeinen Stationen während des Krankenhausaufenthalts wurden sechs Prädiktoren beibehalten: Albumin, Nierenschaden, Sepsisstatus, BUN, TBil und AST (Abbildungen 5D–F).
Modellvergleich und SHAP-Interpretation für die Sterblichkeitsoutcomes
LR, RF, SVM und XGBoost wurden hinsichtlich der 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation unter Verwendung der entsprechenden Trainings- und internen Validierungs-Kohorten verglichen (Abbildung 6). Die AUCs der Trainingskohorte betrugen 0,831 für LR, 0,883 für RF, 0,481 für SVM und 0,862 für XGBoost; die entsprechenden AUCs der internen Validierung lagen bei 0,773, 0,810, 0,322 bzw. 0,805 (Abbildungen 6A,B). Basierend auf der AUC der Validierung und den gesamten Leistungskennzahlen wurde RF als bestes Modell ausgewählt. Detaillierte Ergebnisse sind in Zusätzliche Tabelle 4 enthalten. Innerhalb des untersuchten Schwellenwahrscheinlichkeitsbereichs zeigte die Entscheidungskurvenanalyse einen möglichen Nettonutzen für RF an (Abbildung 6D), während die Kalibrierung nur eine mäßige Übereinstimmung zwischen den vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten der 28-Tage-Mortalität aufwies (Abbildung 6E). Globale SHAP-Analysen stufen die Prädiktoren wie folgt ein: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, Albumin, Sepsiszustand und Nierenschaden (Abbildungen 6C,F). Abbildung 6G zeigt eine repräsentative Erklärung auf Ebene eines einzelnen Patienten.
Für die Sterblichkeit auf allgemeinen Stationen während des Krankenhausaufenthalts betrugen die AUCs im Trainingskohorten-Datensatz 0,951 für LR, 0,873 für RF, 0,641 für SVM und 0,902 für XGBoost; die entsprechenden AUCs der internen Validierung lagen bei 0,900, 0,829, 0,564 bzw. 0,871 (Abbildungen 7A,B). LR erzielte die höchste AUC bei der internen Validierung und wurde daher als leistungsstärkstes Modell ausgewählt. Detaillierte Ergebnisse sind in Ergänzende Tabelle 4 enthalten. Innerhalb des bewerteten Schwellenwahrscheinlichkeitsbereichs zeigte die Entscheidungskurven-Analyse einen möglichen Nettovorteil für LR (Abbildung 7D), und die Kalibrierung ergab eine moderate Übereinstimmung zwischen den vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten der Krankenhaussterblichkeit (Abbildung 7E). Globale SHAP-Analysen bewerteten die Vorhersagekraft der Prädiktoren in folgender Reihenfolge: Albumin, Nierenschaden, Sepsiszustand, BUN, TBil und AST (Abbildungen 7C,F). Abbildung 7G zeigt eine repräsentative erklärungsorientierte Analyse auf Patientenebene.
Konstruktion der Nomogramme für die 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation und die Mortalität im Krankenhaus auf der Normalstation
Separate Nomogramme wurden unter Verwendung von Prädiktoren erstellt, die gemäß der globalen SHAP-Feature-Bedeutung in den leistungsstärksten Sterblichkeitsmodellen priorisiert wurden (Abbildung 8). Das Nomogramm für die 28-Tage-Sterblichkeit auf der Intensivstation enthielt APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, Albumin, Sepsisstatus und Nierenschädigung ein (Abbildung 8A). Es ergab eine AUC von 0,840 (Abbildung 8B), und die Kalibrierung zeigte eine Übereinstimmung zwischen den vorhergesagten und beobachteten 28-Tage-Sterblichkeitswahrscheinlichkeiten innerhalb der Studienkohorte (Abbildung 8C). Das Nomogramm für die Sterblichkeit im Krankenhaus auf der Normalstation enthielt Albumin, Nierenschädigung, Sepsisstatus, BUN, TBil und AST ein (Abbildung 8D). Es ergab eine AUC von 0,904 (Abbildung 8E), und die Kalibrierung zeigte eine Übereinstimmung zwischen den vorhergesagten und beobachteten Sterblichkeitswahrscheinlichkeiten im Krankenhaus innerhalb der Studienkohorte (Abbildung 8F). Da diese Schätzungen ausschließlich aus der internen Validierung stammten, sollten sie als vorläufig angesehen und in unabhängigen externen Kohorten bestätigt werden.
Beurteilung der Modellkomplexität im Verhältnis zu Ergebnisereignissen
Die Modellkomplexität wurde bewertet, indem die Anzahl der Outcome-Ereignisse in jedem Trainingskollektiv mit der Anzahl der Prädiktoren im entsprechenden endgültigen Nomogramm verglichen wurde. Das Sepsis-Vorhersagemodell für die Allgemeinstation umfasste 380 Sepsis-Ereignisse und sechs Prädiktoren (63,3 Ereignisse pro Prädiktor). Das Modell zur Vorhersage der In-Hospital-Sterblichkeit auf der Allgemeinstation umfasste 56 Todesfälle und sechs Prädiktoren (9,3 Ereignisse pro Prädiktor); das Modell für die 28-Tage-Sterblichkeit auf der Intensivstation umfasste 76 Todesfälle und acht Prädiktoren (9,5 Ereignisse pro Prädiktor). Die Ereignisunterstützung war somit für das Sepsis-Modell beträchtlich, für die beiden Sterblichkeitsmodelle jedoch begrenzter, wobei diese beiden Modelle nahe an der allgemein zitierten Daumenregel von etwa 10 Ereignissen pro Prädiktor lagen.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Alle anonymisierten, auf Patientenebene erhobenen Daten, die in dieser Studie verwendet wurden, sind öffentlich zugänglich in den ergänzenden Dateien, die diesem Artikel beigefügt sind. Ergänzende Tabelle 5 enthält die Daten der Allgemeinstation-Kohorte, und Ergänzende Tabelle 6 enthält die Daten der Intensivstation-Kohorte. Vor der Einreichung wurden alle direkten personenbezogenen Identifikationsmerkmale sowie sonstige potenziell identifizierbaren Informationen entfernt.
Abbildung 1: Merkmalsauswahl für das Sepsis-Vorhersagemodell auf der Allgemeinstation bei Patienten mit akuter Cholangitis. (A) Boruta-Merkmalsauswahlanalyse; (B,C) LASSO-Koeffizientenpfad- und 10-fache Kreuzvalidierungsanalysen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2: Vergleich und Interpretation von Machine-Learning-Modellen zur Vorhersage von Sepsis auf allgemeinen Stationen bei Patienten mit akuter Cholangitis. (A,B) ROC-Kurven der in Betracht gezogenen Machine-Learning-Modelle in den Trainings- und internen Validierungskohorten; (C,F) globale SHAP-Analysen der Beiträge der Prädiktoren; (D) Entscheidungskurven-Analyse; (E) Kalibrierungskurven; (G) individuelle SHAP-Erklärung für einen repräsentativen Patienten. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 3: Erstellung und Bewertung des Nomogramms zur Vorhersage von Sepsis auf Allgemeinstationen. (A) Nomogramm; (B) ROC-Kurve; (C) Kalibrierungskurve. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4: Kaplan-Meier-Überlebenskurven für Patienten mit akuter Cholangitis, aufgeteilt nach Sepsiszustand. (A) Vergleich der 28-Tage-Überlebensrate zwischen Patienten mit und ohne Sepsis in der ICU-Kohorte; (B) Vergleich der Überlebensraten während des Krankenhausaufenthalts zwischen Patienten mit und ohne Sepsis in der Allgemeinstation-Kohorte. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 5: Merkmalsauswahl für die Modelle zur 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation und zur stationären Mortalität auf der Allgemeinstation. (A) Boruta-Merkmalsauswahlanalyse für die 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation; (B,C) LASSO-Koeffizientenpfad- und 10-fache Kreuzvalidierungsanalysen für die 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation; (D) Boruta-Merkmalsauswahlanalyse für die stationäre Mortalität auf der Allgemeinstation; (E,F) LASSO-Koeffizientenpfad- und 10-fache Kreuzvalidierungsanalysen für die stationäre Mortalität auf der Allgemeinstation. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 6: Vergleich und Interpretation von Machine-Learning-Modellen zur Vorhersage der 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation bei Patienten mit akuter Cholangitis. (A,B) ROC-Kurven für die in Betracht gezogenen Machine-Learning-Modelle in den Trainings- und internen Validierungskohorten; (C,F) globale SHAP-Analysen der Beiträge der Prädiktoren; (D) Entscheidungskurvenanalyse; (E) Kalibrierungskurven; (G) individuelle SHAP-Erklärung für einen repräsentativen Patienten. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 7: Vergleich und Interpretation von Machine-Learning-Modellen zur Vorhersage der Sterblichkeit auf der Allgemeinstation bei Patienten mit akuter Cholangitis. (A,B) ROC-Kurven für die in Betracht gezogenen Machine-Learning-Modelle in den Trainings- und internen Validierungskohorten; (C,F) globale SHAP-Analysen der Beiträge der Prädiktoren; (D) Entscheidungskurven-Analyse; (E) Kalibrierungskurven; (G) individuelle SHAP-Erklärung für einen repräsentativen Patienten. Klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 8: Erstellung und Evaluierung der Nomogramme für die 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation und die stationäre Mortalität auf der Allgemeinstation. (A–C) Nomogramm, ROC-Kurve und Kalibrationskurve für die 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation; (D–F) Nomogramm, ROC-Kurve und Kalibrationskurve für die stationäre Mortalität auf der Allgemeinstation. Klicken Sie bitte hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Tabelle 1: Baselineeigenschaften der eingeschlossenen Patienten. Klinische und laborchemische Merkmale werden getrennt für die Allgemeinstation und die Intensivstation dargestellt und zwischen Patienten mit und ohne Sepsis verglichen. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Tabelle 2: Multifaktorielle Analyse der Sepsis bei Patienten mit Cholangitis. Abkürzungen: WBC: weiße Blutkörperchen; PLT: Thrombozyten. Zahlen, die p-Werte kleiner als 0,05 anzeigen, sind fett gedruckt. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Tabelle 3: Die Beziehung zwischen Sepsis und der Prognose von Patienten mit Cholangitis. Modell 1 war unadjustiert. Modell 2 wurde um Alter und Geschlecht adjustiert. Modell 3 wurde zusätzlich um Hypertonie, Diabetes, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Nierenschädigung adjustiert. Für die Allgemeinstation-Kohorte wurde Modell 4 zusätzlich um Leukozytenzahl (WBC), Hb, Thrombozytenzahl (PLT), Albumin, Kreatinin (CR), Harnstoff (BUN), AST, ALT, Natrium, Kalium, Chlorid und Laktat (Lac) adjustiert. Für die Intensivstation-Kohorte wurde Modell 4 zusätzlich um APS III, SOFA, Leukozytenzahl (WBC), Hb, Thrombozytenzahl (PLT), Albumin, Kreatinin (CR), Harnstoff (BUN), AST, ALT, Natrium, Kalium, Chlorid und Laktat (Lac) adjustiert. HR, Hazard-Ratio; CI, Konfidenzintervall; APS III, Akute-Physiologie-und-Chronische-Gesundheitseinschätzung III; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; WBC, Leukozytenzahl; Hb, Hämoglobin; PLT, Thrombozytenzahl; CR, Kreatinin; BUN, Blut-Harnstoff-Stickstoff; AST, Aspartat-Aminotransferase; ALT, Alanin-Aminotransferase; Lac, Laktat. Fett gedruckte Werte zeigen statistische Signifikanz bei P < 0,05 an. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Abbildung 1, Zusatzmaterial: Gesamtablauf der Studie und des maschinellen Lernens. Patienten mit akuter Cholangitis wurden in Kollektive für die Allgemeinstation und die Intensivstation (ICU) aufgeteilt, und drei Vorhersageaufgaben wurden definiert: Sepsis auf der Allgemeinstation, Krankenhaussterblichkeit auf der Allgemeinstation und 28-Tage-Sterblichkeit auf der Intensivstation. Für jede Aufgabe wurden die Daten im Verhältnis 7:3 in Trainings- und interne Validierungskollektive aufgeteilt, bevor die Merkmalsauswahl erfolgte. LASSO und Boruta wurden ausschließlich im Trainingskollektiv durchgeführt, danach wurden LR, RF, SVM und XGBoost entwickelt und verglichen. Das leistungsstärkste Modell wurde basierend auf der Leistung in der internen Validierung ausgewählt und mittels SHAP interpretiert. Für das Nomogramm zur Sepsis auf der Allgemeinstation wurden Variablen verwendet, die in der multivariablen logistischen Regression beibehalten wurden, während die Sterblichkeitsnomogramme die Vorhersagefaktoren nutzten, die nach der globalen SHAP-Merkmalswichtigkeit priorisiert wurden.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatz-Tabelle 1: Detaillierte computergestützte Implementierung, Vorverarbeitungsverfahren, Einstellungen zur Merkmalsauswahl und Parameter von maschinellen Lernmodellen. Abkürzungen: AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; FN, falsch negativ; FP, falsch positiv; ICU, Intensivstation; LASSO, Least Absolute Shrinkage and Selection Operator; LR, logistische Regression; RF, Random Forest; SHAP, Shapley Additive Explanations; SMOTE, Synthetic Minority Oversampling Technique; SVM, Support Vector Machine; TN, wahr negativ; TP, wahr positiv; XGBoost, Extreme Gradient Boosting. Hinweis: Die Analysen mittels maschinellem Lernen wurden ursprünglich über eine cloudbasierte Plattform durchgeführt. Da die Plattform anschließend aktualisiert wurde, waren die genauen historischen Build-Nummern der Backend-Pakete nicht mehr zugänglich; daher konnten die aktuellen Python-Paketversionen nicht rückwirkend als diejenigen Versionen angegeben werden, die bei den ursprünglichen Analysen verwendet wurden. Die oben angegebenen Algorithmuswerte stellen dokumentierte voreingestellte Parametereinstellungen dar, keine auf spezifische Ergebnisse zugeschnittene Hyperparameter-Optimierung.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Tabelle 2: Datenvervollständigung auf Variablenebene in den finalisierten Datensätzen für Allgemeinstation und Intensivstation. Die finalisierten Datensätze enthielten keine fehlenden Werte für die in den entsprechenden Analysen berücksichtigten Variablen, und es wurde keine statistische Imputation durchgeführt. Datensätze mit fehlenden erforderlichen Angaben wurden während der retrospektiven Datenbankerstellung ausgeschlossen; die genaue Anzahl der Ausschlüsse vor der Dateneingabe sowie die ursprünglichen Muster der Datenlücken wurden nicht gespeichert.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Erweiterte Tabelle 3: Leistung der in Betracht gezogenen maschinellen Lernmodelle zur Vorhersage von Sepsis auf allgemeinen Stationen bei Patienten mit akuter Cholangitis. Bewertung der Wirksamkeit von Modellen des maschinellen Lernens bei der Vorhersage von Sepsis bei Patienten mit akuter Cholangitis.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatz-Tabelle 4: Leistung der in Betracht gezogenen maschinellen Lernmodelle zur Vorhersage des Krankenhaussterbefalls auf einer allgemeinen Station und des 28-Tage-Sterbefalls auf der Intensivstation bei Patienten mit akuter Cholangitis. Die Leistung von LR, RF, SVM und XGBoost wird für die Trainings- und interne Validierungskohorten anhand von AUC, Sensitivität, Spezifität, Recall, F1-Score und Genauigkeit zusammengefasst.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Erweiterte Tabelle 5: Anonymisierte individuelle Patientendaten für die Allgemeinstation-Kohorte. Der Datensatz enthält die klinischen und laborbasierten Variablen, die in den Analysen zur Sepsis und zur In-Hospital-Sterblichkeit verwendet wurden.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatz-Tabelle 6: Anonymisierte individuelle Patientendaten für die Intensivstation-Kohorte. Der Datensatz enthält die klinischen und laborbasierten Variablen, die zur Analyse der 28-Tage-Mortalität verwendet wurden.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
Akute Cholangitis ist eine potenziell lebensbedrohliche Infektion der Gallenwege. Obwohl milde Erkrankungsfälle häufig gut auf eine Behandlung ansprechen, kann die berichtete Sterblichkeit bei schweren Verlaufsformen 50 % erreichen1,5. Die Sterblichkeit kann bei Entwicklung eines septischen Schocks bis zu 40 % betragen14. Sepsis weist darauf hin, dass die Infektion nicht mehr auf die Gallenwege beschränkt ist, und kann sich rasch zu einer systemischen Entzündungsreaktion mit Multiorganversagen entwickeln. Die Identifizierung von Faktoren, die mit Sepsis und ungünstigen Krankheitsverläufen assoziiert sind, ist daher von großer Bedeutung, insbesondere bei Patienten, die intensivmedizinische Behandlung benötigen.
Unter den 1.999 in diese Studie eingeschlossenen Patienten hatten 843 (42,17 %) eine Sepsis oder entwickelten eine. Der Anteil betrug 34,85 % in der Allgemeinstation-Kohorte und 68,3 % in der Intensivpflege-Kohorte; der höhere Anteil auf der Intensivstation spiegelt wahrscheinlich eine schwerere Grundkrankheit wider. Patienten mit Sepsis waren tendenziell älter, was mit früheren Befunden übereinstimmt und möglicherweise auf altersbedingte physiologische Einschränkungen, eine beeinträchtigte Immunfunktion sowie eine höhere Belastung durch Komorbiditäten zurückzuführen ist.15 Liu et al.16 entwickelten ein logistisches Regressions-Nomogramm für die Sepsis bei akuter Cholangitis unter Verwendung von Alter, Dauer der Beatmungsunterstützung, Diabetes, Gerinnungsstörung und systolischem Blutdruck; die berichteten AUC-Werte lagen bei 0,700 in der Trainingskohorte und 0,647 in der Validierungskohorte. In dieser Studie erreichte die logistische Regression (LR) AUC-Werte von 0,893 in der Trainingskohorte und 0,826 in der internen Validierungskohorte. Ein sparsameres Nomogramm für die Sepsis auf der Allgemeinstation wurde anschließend unter Verwendung von Nierenschädigung, Herzinsuffizienz, Leukozytenzahl (WBC), Thrombozytenzahl (PLT), Albumin und Verweildauer im Krankenhaus erstellt und ergab eine AUC von 0,791. Obwohl die AUC bei interner Validierung für unser leistungsstärkstes Machine-Learning-Modell numerisch höher war als die des zuvor veröffentlichten Nomogramms, ist der Vergleich indirekt, da sich die Populationen, Prädiktoren, Datenquellen und Validierungsverfahren unterschieden. Eine unabhängige externe Validierung ist erforderlich, bevor die vergleichende Leistungsfähigkeit und die Generalisierbarkeit beurteilt werden können.
Die Sepsis blieb auch nach sequenzieller Anpassung mit der Mortalität assoziiert, was ihre prognostische Relevanz bei akuter Cholangitis unterstreicht. Als Sepsis wird eine lebensbedrohliche Organdysfunktion definiert, die durch eine dysregulierte Wirtsreaktion auf eine Infektion verursacht wird17. Endotheliale, entzündliche, oxidative und Gerinnungsstörungen können zur Organdysfunktion und ungünstigen Outcome-Entwicklung beitragen18,19. Das ICU-28-Tage-Mortalitäts-Nomogramm beinhaltete APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, Albumin, Sepsisstatus und Nierenschädigung und ergab eine AUC von 0,840. Das Nomogramm für die In-hospital-Mortalität auf der Allgemeinstation beinhaltete Albumin, Nierenschädigung, Sepsisstatus, BUN, TBil und AST und ergab eine AUC von 0,904. Schneider et al. berichteten über eine mittlere kreuzvalidierte AUC von 0,915 für das Mortalitätsrisiko-Modell bei akuter Cholangitis. Dieser Wert ist numerisch vergleichbar mit dem des Nomogramms für die Allgemeinstation, jedoch ist ein direkter Vergleich nicht angebracht, da die Modelle in unterschiedlichen Kohorten entwickelt und evaluiert wurden.
APS III ist die akute physiologische Komponente von APACHE III und fasst das Ausmaß der physiologischen Störung bei schwerkranken Patienten zusammen10. APS III und SOFA wurden zur prognostischen Beurteilung bei kritischer Krankheit und Sepsis evaluiert20,21,22. TG18 unterstützt die Diagnose und die frühe Einschätzung der Schweregrads akuter Cholangitis anhand klinischer und laborchemischer Befunde, einschließlich Fieber, Leukozytenzahl, Bilirubin und Albumin. Allerdings können Kriterien des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) zusätzliche Informationen liefern, wenn Patienten mit akuter Cholangitis auf eine Sepsis untersucht werden14. Ein niedriger Hb-Wert war ebenfalls mit einer erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit akuter Cholangitis assoziiert23. Laktat ist ein klinisch wichtiger Marker für eine gestörte Gewebedurchblutung und Organfunktionsstörung; bei Sepsis können erhöhte Konzentrationen auf eine verminderte Sauerstoffbereitstellung, einen veränderten Metabolismus und eine reduzierte Clearance hinweisen24,25.
Erhöhte Bilirubin- und Aminotransferasekonzentrationen wurden bereits früher mit einer erhöhten Frühmortalität bei akuter Cholangitis in Verbindung gebracht26. Eine biliäre Obstruktion führt zu Cholestase und erhöhtem intraduktalem Druck. Ein Rückfluss von Bilirubin in die Zirkulation spiegelt eine gestörte biliäre Ausscheidung wider, während erhöhte Aminotransferasen auf eine hepatocelluläre Schädigung hinweisen können, die durch toxische Wirkungen von Gallensäuren, Entzündungen oder sekundäre hepatische Ischämie verursacht wird.
Frühere Risikomodelle für Sepsis oder Mortalität bei akuter Cholangitis stützten sich manchmal auf begrenzte Prädiktor- oder Variablensätze, die möglicherweise nicht leicht verfügbar sind, wie beispielsweise Ergebnisse mikrobiologischer Kulturen16,27. Die ereignisspezifischen Modelle nutzten hauptsächlich routinemäßig erfasste klinische und laborchemische Variablen; allerdings unterschied sich der Zeitpunkt und die Verfügbarkeit dieser Variablen je nach Setting. Der APS III war nur auf der Intensivstation verfügbar, und die Dauer des Krankenhausaufenthalts stand zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht zur Verfügung. Daher muss der praktische Nutzen dieser Modelle prospektiv zu klar definierten Vorhersagezeitpunkten evaluiert werden. Nierenschäden bleiben klinisch relevant, da sie unabhängig mit der Gesamtmortalität bei akuter Cholangitis assoziiert sind28.
Wir verwendeten einen mehrstufigen Modellierungsansatz anstelle der alleinigen Verwendung eines einzelnen Algorithmus. LASSO und Boruta dienten als komplementäre Methoden zur Merkmalsauswahl: LASSO verringert die Dimensionalität und Kollinearität durch Koeffizientenschrumpfung, während Boruta darauf ausgelegt ist, alle relevanten Prädiktoren zu identifizieren, einschließlich Variablen, die in nichtlinearen Beziehungen oder Wechselwirkungen involviert sind. Anschließend wurden LR, RF, SVM und XGBoost mit denselben Kandidatenprädiktoren und derselben Aufteilung in Trainings- und interne Validierungsstichprobe erstellt. Bei der Modellauswahl lag der Schwerpunkt auf der Leistung in der internen Validierung und nicht allein auf der Trainingsleistung, was Überanpassung möglicherweise verringern, aber nicht vollständig ausschließen kann. Kalibrierungsanalysen und Entscheidungskurvenanalysen wurden ebenfalls verwendet, um die Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und beobachteten Risiken zu bewerten sowie den potenziellen Nettovorteil über verschiedene Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg zu prüfen.
Für die Vorhersage von Sepsis auf Allgemeinstationen erreichte die logistische Regression (LR) die höchste AUC bei der internen Validierung, was darauf hindeutet, dass komplexere nichtlineare Algorithmen in diesem Datensatz keinen zusätzlichen prädiktiven Wert boten. Dieser Befund schließt nichtlineare Zusammenhänge nicht aus, da die Leistung von Algorithmen von der Stichprobengröße, der Verteilung der Prädiktoren, den Hyperparameter-Einstellungen und den Merkmalen der Kohorte abhängt. SHAP wurde auf das leistungsstärkste Modell für jede Aufgabe angewandt, um die globale Merkmalswichtigkeit zu quantifizieren und schichtweise Erklärungen auf Patientenebene zu liefern. Der Rahmen bestand aus drei modellspezifischen Ansätzen je nach Zielgröße und Setting: einem Modell zur Sepsisvorhersage auf Allgemeinstationen, einem Modell zur Vorhersage der In-hospital-Sterblichkeit auf Allgemeinstationen und einem Modell zur Vorhersage der 28-Tage-Sterblichkeit auf der Intensivstation (ICU). Das Sepsis-Nomogramm behielt Variablen bei, die in der multivariablen logistischen Regression signifikant waren, während die Sterblichkeits-Nomogramme Prädiktoren verwendeten, die anhand der globalen SHAP-Merkmalswichtigkeit priorisiert wurden, ohne zusätzliche, auf p-Werten basierende Ausschlusskriterien. Dieser Ansatz ermöglichte es, dass die Prädiktorensätze die in jedem Setting verfügbaren Informationen widerspiegelten, und verhinderte die Anwendung von intensivmedizinisch spezifischen Maßen wie APS III bei Patienten auf Allgemeinstationen. Dennoch handelt es sich bei diesen intern validierten Modellen um Forschungsinstrumente zur Risikostratifizierung, die nicht als kausale Modelle oder Ersatz für klinische Beurteilung interpretiert werden sollten.
Die drei Modelle beziehen sich auf unterschiedliche Settings, Ergebnisse und Bewertungszeitpunkte. Das Modell zur Vorhersage von Sepsis auf der Allgemeinstation berücksichtigt Nierenschädigung, Herzinsuffizienz, Leukozyten, Thrombozyten, Albumin und die Dauer des Krankenhausaufenthalts. Da die Aufenthaltsdauer bei Aufnahme nicht bekannt ist und der genaue Zeitpunkt des Sepsisbeginns nicht dokumentiert wurde, sollte dieses Modell eher als retrospektives Risikostratifizierungsmodell während des Krankenhausaufenthalts und nicht als Vorhersagewerkzeug bei Aufnahme verstanden werden. Das Modell zur Vorhersage der intra-hospitalen Mortalität auf der Allgemeinstation berücksichtigt Albumin, Nierenschädigung, Sepsisstatus, BUN, TBil und AST und kann erst berechnet werden, sobald diese Variablen während des Krankenhausaufenthalts vorliegen. Das Modell zur Vorhersage der 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation berücksichtigt APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, Albumin, Sepsisstatus und Nierenschädigung und kann nach der Aufnahme auf die Intensivstation bewertet werden, sobald die erforderlichen Informationen verfügbar sind. Nomogramme wandeln Prädiktorwerte in geschätzte Ergebniswahrscheinlichkeiten um, während SHAP die Beiträge einzelner Variablen erklärt. Derzeit sollten diese intern validierten Modelle als Forschungsinstrumente betrachtet werden, die kontinuierliche Risikoschätzungen liefern, anstatt feste Therapieempfehlungen abzugeben. Sie sollen die Sepsis-3-Kriterien, die auf TG18 basierende Bewertung und die klinische Beurteilung ergänzen und bedürfen einer prospektiven, multizentrischen externen Validierung, bevor sie routinemäßig eingesetzt werden können.
Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens könnte ihr retrospektives Design Selektionsbias, Bias durch fehlende Daten, Messvariabilität und verbleibende Störgrößen verursacht haben. Die Klassifizierung von Sepsis basierte auf vorhandenen Krankenakten, und Unsicherheiten bezüglich des Erkrankungsbeginns könnten zu Fehlklassifizierungen geführt haben. Aufzeichnungen mit unvollständigen erforderlichen Daten wurden vor der Erstellung der Analyse-Datenbank ausgeschlossen, jedoch wurde kein detailliertes Screening-Protokoll vor der Dateneingabe aufbewahrt. Daher konnten wir diese Ausschlüsse nicht quantifizieren oder die ursprünglichen Muster fehlender Daten zwischen den Kohorten der allgemeinen Station und der Intensivstation vergleichen. Obwohl die endgültigen Datensätze keine fehlenden Werte enthielten, könnte die Auswahl vollständiger Fälle einen Bias eingeführt haben, falls der Umfang der Datenvollständigkeit mit der Schwere der Erkrankung oder den Ergebnissen assoziiert war. Laboruntersuchungen wurden nicht notwendigerweise zu einheitlichen Zeitpunkten in Bezug auf die Aufnahme, den Sepsisbeginn oder die Therapie durchgeführt, und Maßnahmen wie antimikrobielle Therapie, biliäre Drainage und Organunterstützung könnten sowohl die Laborwerte als auch die Letalität beeinflusst haben. Die Letalität im Krankenhaus könnte ebenfalls durch Entlassungs- oder Überweisungspraktiken beeinflusst worden sein, während die Erfassung der 28-Tage-Letalität von der Vollständigkeit der Nachbeobachtung abhing. Die Anpassung an gemessene Kovariaten konnte nicht gemessene oder zeitlich variable Störgrößen nicht ausschließen; folglich sollten die berichteten Assoziationen nicht als kausal interpretiert werden.
Zweitens wurde die Modellleistung zwar anhand von Patienten aus zwei Einrichtungen evaluiert, jedoch nur unter Verwendung einer zufälligen internen Validierungsaufteilung. Die berichtete Leistung könnte daher optimistisch sein, und die Übertragbarkeit auf andere Einrichtungen und Populationen bleibt ungewiss. Eine prospektive multizentrische Validierung anhand zeitlich und geografisch unabhängiger Kohorten ist erforderlich. Außerdem stand der genaue Zeitpunkt des Sepsisbeginns nicht zur Verfügung, wodurch eine Unterscheidung zwischen bei Aufnahme bereits vorliegender Sepsis und während des Krankenhausaufenthalts neu aufgetretener Sepsis nicht möglich war und eine Berechnung der Aufenthaltsdauer vor und nach Sepsiseintritt ausgeschlossen wurde. Da die Dauer des Krankenhausaufenthalts als Prädiktor berücksichtigt wurde, sollte das Modell zur Sepsisvorhersage auf der Normalstation als retrospektives Risikostratifizierungsmodell innerhalb des Krankenhausaufenthalts interpretiert werden, nicht jedoch als Modell zur Einschätzung des Risikos zum Zeitpunkt der Aufnahme oder als prospektives Zeit-bis-Ereignis-Modell.
Drittens sind LR, RF, SVM und XGBoost etablierte Algorithmen, und diese Studie führte keine neuartige Architektur oder Optimierungsstrategie ein. Sie wurden gezielt ausgewählt, um komplementäre lineare, marginenbasierte, Bagging- und Boosting-Strategien abzubilden, die für strukturierte klinische Daten geeignet sind. Die Beschränkung der Analyse auf diese Algorithmen könnte dennoch die Erkennung anderer nichtlinearer Muster oder Wechselwirkungen eingeschränkt haben. Zukünftige Studien könnten interpretierbare Boosting-Methoden, Stacking-Ensembles oder andere Algorithmen evaluieren, wobei Verbesserungen anhand der externen Diskriminierung, Kalibrierung und des Nettogewinns und nicht allein am AUC beurteilt werden sollten.
Viertens wurden für die untersuchten Algorithmen vorgegebene Standard-Hyperparameter verwendet, und es wurde keine systematische Optimierung der Hyperparameter durchgeführt. Die beobachteten Unterschiede spiegeln daher Vergleiche zwischen diesen voreingestellten Implementierungen wider und stellen möglicherweise nicht die jeweils bestmögliche Leistungsfähigkeit der einzelnen Algorithmen dar. Zukünftige Studien sollten eine geschachtelte Kreuzvalidierung mit einer Gitter-, Zufalls- oder bayesschen Hyperparameteroptimierung kombinieren und Verbesserungen durch externe Validierung bestätigen.
Fünftens wurden zwar Feature-Auswahl und interne Validierung verwendet, um die Modellkomplexität zu reduzieren, aber die Modelle für die Allgemeinstation und die Intensivstation umfassten lediglich 9,3 bzw. 9,5 Trainingsereignisse pro Prädiktor. Diese Verhältnisse liegen nahe an der allgemein zitierten Untergrenze für die Regressionsmodellierung; daher können Überanpassung, instabile Schätzungen und ungenaue Validierungsleistung nicht ausgeschlossen werden. Größere unabhängige Kohorten mit mehr Todesfällen sind erforderlich.
Schließlich verbessert SHAP die Interpretierbarkeit der angepassten Modellvorhersagen, kann jedoch keine kausalen Beziehungen zwischen Prädiktoren und Ergebnissen herstellen. Die vorgeschlagenen Modelle sollten daher als intern validierte Risikostratifizierungswerkzeuge und nicht als klinische Entscheidungssysteme betrachtet werden. Ihre klinische Nützlichkeit und Übertragbarkeit erfordern eine Evaluation in prospektiven, unabhängigen Kohorten.
Zusammenfassend war Sepsis bei Patienten mit akuter Cholangitis mit einer schlechteren Überlebensrate während des Krankenhausaufenthalts in der Allgemeinstation-Kohorte und einer schlechteren 28-Tage-Überlebensrate in der Intensivpflege-Kohorte assoziiert. Es wurden drei ergebnis- und setting-spezifische Modelle entwickelt: ein Sepsis-Vorhersagemodell für Allgemeinstationen, ein Modell zur Vorhersage der intra-hospitalen Mortalität auf Allgemeinstationen und ein Modell zur Vorhersage der 28-Tage-Mortalität auf der Intensivstation. Diese Modelle zeigten während der internen Validierung eine diskriminierende Leistungsfähigkeit, und SHAP trug zur Charakterisierung der Beiträge einzelner Prädiktoren zu den Modellschätzungen bei. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Todesfällen, des retrospektiven Studiendesigns und des Fehlens einer externen Validierung bleiben die Ergebnisse jedoch vorläufig und potenziell anfällig für Überanpassung. Bevor eine routinemäßige klinische Anwendung erfolgen kann, ist eine prospektive, multizentrische externe Validierung erforderlich.
Offenlegungen
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen oder nichtfinanziellen Interessen haben. ChatGPT (OpenAI) wurde während der Überarbeitung des Manuskripts zur Unterstützung bei der Sprachbearbeitung, Grammatik, Klarheit und Organisation verwendet. Es wurde nicht dazu genutzt, Studiendaten zu generieren oder zu analysieren, oder um unabhängig wissenschaftliche Schlussfolgerungen zu ziehen. Alle inhalte, die mit Hilfe von KI erstellt wurden, wurden von den Autoren kritisch überprüft und verifiziert, die die vollständige Verantwortung für die Genauigkeit, Integrität und Originalität des Manuskripts übernehmen. Einverständnis zur Teilnahme: Von allen Teilnehmern oder deren gesetzlich bevollmächtigten Vertretern wurde schriftlich informierte Einwilligung eingeholt.
Danksagungen
Vielen Dank an alle Mitarbeiter an dieser Arbeit für ihre Datenanalyse und das Verfassen des Textes. Förderung: Diese Arbeit wurde unterstützt durch das Kooperative Innovationsforschungsprojekt 2024 des Jiangsu Medical College zwischen Hochschule und lokaler Regierung (202491011,202491007). Changzhou Science and Technology Bureau (CJ20239026, CJ20244028).
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Boruta (R-Paket) | [version/CRAN] | Algorithmus zur Merkmalsauswahl, der innerhalb der Trainingskohorte angewendet wird | |
| glmnet / LASSO (R-Paket) | [version/CRAN] | LASSO-Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung zur Merkmalsauswahl | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | Open-Source-Umgebung für statistische Berechnungen |
| SHAP-Implementierung | [version] | Shapley Additive Explanations zur Modellinterpretation | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | Statistiksoftware für konventionelle Analysen |
| XGBoost-Implementierung | [version] | Extreme Gradient Boosting-Modell | |
| Xsmart-Analyseplattform | [version] | Plattform für maschinelles Lernen zur Analyse |
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