Die vorliegende Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Genehmigung wurde vom Ethikkomitee des Binhai County People's Hospital erteilt (Genehmigungsnummer: 2024-BHKYLL-055).
Methodik
Patienten
Wir rekrutierten retrospektiv 1.999 Erwachsene, bei denen zwischen Januar 2020 und August 2024 an zwei Zentren – dem Binhai County People's Hospital und dem Huai'an Second People's Hospital – eine akute Cholangitis diagnostiziert wurde. Von diesen Patienten wurden 1.561 auf allgemeinen Stationen behandelt und 438 auf die Intensivstation aufgenommen. Das Studienprotokoll wurde vom Ethikkomitee des Binhai County People's Hospital genehmigt (Genehmigungsnummer 2024-BHKYLL-055). Bei jedem Teilnehmer oder einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter wurde eine schriftliche informierte Einwilligung eingeholt.
Die Patienten waren berechtigt, wenn (1) bei ihnen eine ärztlich bestätigte Diagnose einer akuten Cholangitis vorlag, (2) sie 18 Jahre oder älter waren und (3) vollständige Krankenakten und Nachsorge-Daten für das relevante Ergebnis vorlagen.
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie (1) ein gleichzeitig bestehendes Malignom aufwiesen, das voraussichtlich die Überlebenszeit erheblich beeinträchtigen würde, (2) nicht in der Lage waren, eine informierte Einwilligung abzugeben, oder (3) beim Follow-up verloren gingen.
Klinische Datenerhebung und Nachuntersuchung
Die klinischen Merkmale und Laborbefunde wurden retrospektiv aus den Krankenakten des Binhai County People's Hospital und des Huai'an Second People's Hospital extrahiert. Zu den demografischen und anamnestischen Variablen gehörten Geschlecht, Alter, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, Hepatitis, Zirrhose, Hyperlipidämie und Schlaganfall. Die ersten nach der Aufnahme auf die allgemeine Station oder auf die Intensivstation verfügbaren Laborwerte umfassten die Leukozytenzahl (WBC), Thrombozytenzahl (PLT), Hämoglobin (Hb), Albumin, Natrium, Kalium, Chlorid, Laktat (Lac), Gesamtbilirubin (TBil), Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Kreatinin (CR) und Harnstoffstickstoff (BUN). Erfasste therapeutische Maßnahmen umfassten die Platzierung eines biliären Stents, die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) und die perkutane Drainage. Die Einschätzung des Schweregrads der Erkrankung beinhaltete den SOFA-Score, APS III sowie die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung. Blutproben wurden mit standardisierten automatisierten Laborverfahren bearbeitet. Patienten, die lebend entlassen wurden, wurden bei Bedarf mittels ambulanter Vorstellung oder telefonischer Kontaktaufnahme weiterbetreut. Der Sepsiszustand wurde während des gesamten Krankenhausaufenthalts gemäß den Sepsis-3-Kriterien bewertet; die Sepsisgruppe umfasste daher sowohl Patienten mit Sepsis bei Aufnahme als auch solche, bei denen sich eine Sepsis später entwickelte. Da der genaue Zeitpunkt des Sepsisbeginns nicht bekannt war und die Dauer des Krankenhausaufenthalts im endgültigen Modell für die Sepsis auf der allgemeinen Station berücksichtigt wurde, konnte für dieses Modell kein einheitlicher prospektiver Vorhersagezeitpunkt zum Zeitpunkt der Aufnahme festgelegt werden. Es sollte daher als retrospektives Modell zur Risikostratifizierung während des Krankenhausaufenthalts interpretiert werden.
Ergebnis
Die Studie bewertete drei verwandte, aber unterschiedliche Vorhersageaufgaben. Das primäre Ergebnis war der Sepsiszustand während des Krankenhausaufenthalts bei Patienten auf allgemeinen Stationen mit akuter Cholangitis, wie mittels der Sepsis-3-Kriterien bestimmt. Die sekundären Ergebnisse waren die Gesamtmortalität im Krankenhaus in der Kohorte der allgemeinen Station, definiert als Tod vor der Entlassung, sowie die Gesamtmortalität innerhalb von 28 Tagen in der Intensivkohorte, definiert als Tod innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme auf die Intensivstation.
Statistische Analyse
Die Verteilung jeder stetigen Variablen wurde mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests überprüft. Normalverteilte Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben und mittels des t-Tests für unabhängige Stichproben verglichen; dabei wurde der Welch-t-Test verwendet, wenn die Annahme der Varianzhomogenität nicht erfüllt war. Nicht normalverteilte Variablen wurden als Median und Interquartilabstand (IQR) dargestellt und mittels des Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben und entsprechend mittels Chi-Quadrat- oder Fishers exaktem Test verglichen. Alle Tests waren zweiseitig, und ein P < 0,05 galt als statistisch signifikant.
Die Patienten wurden je nach Vorliegen oder Nichtvorliegen einer Sepsis stratifiziert. Bei der Allgemeinstation-Kohorte wurde eine multivariable logistische Regression verwendet, um Faktoren zu identifizieren, die mit einer Sepsis assoziiert sind; die Ergebnisse werden als Odds Ratios (ORs) mit 95 % Konfidenzintervallen (CIs) angegeben. Kaplan-Meier-Kurven und Log-Rank-Tests wurden verwendet, um das Überleben im Krankenhaus bei der Allgemeinstation-Kohorte und das 28-Tage-Überleben bei der ICU-Kohorte zwischen Patienten mit und ohne Sepsis zu vergleichen. Cox-Regressionen mit proportionalen Hazards wurden separat für die beiden Kohorten berechnet, und die Ergebnisse werden als Hazard Ratios (HRs) mit 95 % CIs angegeben.
Es wurden vier sukzessive angepasste Cox-Modelle erstellt. Modell 1 war unadjustiert. Modell 2 wurde um Alter und Geschlecht adjustiert. Modell 3 wurde zusätzlich um Hypertonie, Diabetes, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Nierenschaden adjustiert. Bei der Allgemeinstationskohorte wurde Modell 4 weiter um Leukozyten (WBC), Hämoglobin (Hb), Thrombozyten (PLT), Albumin, Kreatinin (CR), Harnstoff (BUN), AST, ALT, Natrium, Kalium, Chlorid und Laktat (Lac) adjustiert. Bei der ICU-Kohorte enthielt Modell 4 zusätzlich APS III und SOFA, da diese Schweregrade-Scores nur für auf der Intensivstation behandelte Patienten verfügbar waren.
Für jede Vorhersageaufgabe wurde ein fester Zufallsstartwert von 500 verwendet, um den entsprechenden Datensatz mit vollständigen Fällen im Verhältnis 7:3 in Trainings- und interne Validierungsstichproben aufzuteilen. Alle Verfahren zur Merkmalsauswahl wurden ausschließlich in der Trainingsstichprobe durchgeführt; die interne Validierungsstichprobe wurde nicht für die Auswahl der Prädiktoren herangezogen. Innerhalb der Trainingsstichprobe kamen die LASSO-Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung und der Boruta-Algorithmus zum Einsatz, um Kandidaten-Prädiktoren zu identifizieren. Bei LASSO wurden Prädiktoren mit von null verschiedenen Koeffizienten bei lambda.min beibehalten. Boruta wurde unabhängig voneinander für bis zu 5.000 Iterationen ausgeführt. Die resultierenden Kandidaten-Prädiktoren wurden einheitlich verwendet, um für jede Aufgabe vier Modelle zu entwickeln: LR, RF, SVM und XGBoost. Binäre klinische Variablen wurden als 0 oder 1 codiert. Vor dem Anpassen von LR, RF oder XGBoost wurde keine manuelle Normalisierung oder Transformation vorgenommen. Die Skalierung für LASSO und SVM erfolgte gemäß den Standardeinstellungen der jeweiligen Software-Implementierungen, und die aus der Trainingsstichprobe abgeleiteten Vorverarbeitungsparameter wurden unverändert auf die interne Validierungsstichprobe angewendet. Weder Oversampling, noch Undersampling, noch die Technik des synthetischen Minderheiten-Oversamplings (SMOTE) oder manuell festgelegte Klassengewichtungen kamen zum Einsatz. Das leistungsstärkste Modell wurde als das Modell definiert, das unter den vier vorab festgelegten Implementierungen die höchste Gesamtleistung in der internen Validierung erzielte, und nicht als vollständig optimierte Version jedes einzelnen Algorithmus. Die an der Trainingsstichprobe angepassten Modelle wurden anschließend an der internen Validierungsstichprobe evaluiert. Der komplette Arbeitsablauf ist in Supplementary Figure 1 dargestellt, und Einzelheiten zur Implementierung finden sich in Supplementary Table 1.
Die Modellleistung wurde anhand der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC), Sensitivität, Spezifität, Rückrufquote, F1-Score und Genauigkeit bewertet. Die AUC fasst die Diskriminierung über alle möglichen Klassifizierungsschwellenwerte zusammen, wobei 0,5 keiner Diskriminierung und 1,0 einer perfekten Diskriminierung entspricht. Am ausgewählten Schwellenwert wurden die richtig positiven (TP) und richtig negativen (TN) Fälle korrekt als positive bzw. negative Fälle klassifiziert, während falsch positive (FP) und falsch negative (FN) Fälle inkorrekt klassifiziert wurden. Die Sensitivität, die bei binärer Klassifizierung der Rückrufquote entspricht, wurde berechnet als TP/(TP + FN); die Spezifität als TN/(TN + FP); die Präzision als TP/(TP + FP); der F1-Score als 2 × Präzision × Rückrufquote/(Präzision + Rückrufquote); und die Genauigkeit als (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Die positiven Klassen waren Sepsis (kodiert als 1) für das Sepsis-Vorhersagemodell auf der Allgemeinstation, In-Hospital-Tod (kodiert als 1) für das In-Hospital-Mortalitätsmodell auf der Allgemeinstation und Tod innerhalb von 28 Tagen (kodiert als 1) für das 28-Tage-Mortalitätsmodell auf der Intensivstation. Die entsprechenden negativen Klassen waren das Fehlen einer Sepsis, lebendige Entlassung und Überleben nach 28 Tagen (alle kodiert als 0).
Vier überwachte maschinelle Lernalgorithmen wurden ausgewählt, um komplementäre Strategien für strukturierte klinische Daten darzustellen. LR diente als interpretierbares Referenzmodell für additive lineare Zusammenhänge. RF repräsentierte ein auf Bagging basierendes Ensemble, das in der Lage ist, nichtlineare Beziehungen und Wechselwirkungen abzubilden und dabei die Varianz zu reduzieren. SVM repräsentierte einen margenbasierten Klassifikator, der nichtlineare Entscheidungsgrenzen in moderat großen Datensätzen berücksichtigen kann. XGBoost repräsentierte einen regularisierten Boosting-Algorithmus, der in der Lage ist, Wechselwirkungen höherer Ordnung und nichtlineare Muster zu erfassen. Alle Algorithmen verwendeten denselben Satz an Prädiktor-Kandidaten und wurden für jede Vorhersageaufgabe in denselben Trainings- und internen Validierungs-Kohorten evaluiert.
Die SHAP-Analyse wurde für das leistungsstärkste Modell jedes Ergebnisses durchgeführt, um die globale Merkmalswichtigkeit zu quantifizieren und individuelle Vorhersagen zu erklären. Die Entwicklung der Nomogramme folgte ergebnisspezifischen Verfahren. Für das Ergebnis Sepsis auf der Allgemeinstation wurden Kandidatenprädiktoren in ein multivariates logistisches Regressionsmodell eingegeben, und Variablen, die statistisch signifikant bei P < 0,05 blieben, wurden in das endgültige Nomogramm integriert. Bei den beiden Sterblichkeitsendpunkten basierte die Aufnahme der Prädiktoren auf den globalen SHAP-Ergebnissen zur Merkmalswichtigkeit der jeweils leistungsstärksten Modelle, ohne zusätzliche, auf p-Werten basierende Ausschlusskriterien.
Während der retrospektiven Datensammlung wurden Datensätze, denen klinische, laborbezogene oder Ergebnisdaten fehlten, die für die jeweilige Analyse erforderlich waren, vor der Aufnahme in den endgültigen Datensatz für die Analyse ausgeschlossen. Ein detailliertes Screening-Protokoll vor der Dateneingabe wurde nicht geführt; daher konnten die Anzahl der aufgrund fehlender Daten ausgeschlossenen Datensätze sowie die ursprünglichen Mustern des Fehlens auf Variablenebene nicht rekonstruiert werden. Der finalisierte Kollektiv der allgemeinen Station (n = 1.561) und der Intensivstation (n = 438) enthielt keine fehlenden Werte für die in den entsprechenden Analysen verwendeten Variablen (0 % fehlend), und es wurde keine statistische Imputation durchgeführt. Alle 1.561 Patienten der allgemeinen Station wurden in die Analysen zu Sepsis und In-Hospital-Sterblichkeit einbezogen, und alle 438 ICU-Patienten wurden in die Analyse der 28-Tage-Sterblichkeit einbezogen. Die Variablenkomplettheit auf Ebene der finalisierten Datensätze ist in Supplementary Table 2 angegeben.
Die Analysen mittels maschinellem Lernen wurden mit der Plattform für Analysen mittels maschinellem Lernen durchgeführt. Konventionelle statistische Analysen wurden mithilfe einer Open-Source-Umgebung für statistisches Rechnen und statistischer Software durchgeführt. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, und ein P < 0,05 galt als statistisch signifikant.