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Methodenartikel

Bildgebung des Liquor-Cerebrospinalis-Transports mittels kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie via intraventrikuläre Infusion bei Nagetieren

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DOI:

10.3791/72175

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28. August 2026

 ,  , 
1Department of Electrical, Computer, and Systems Engineering, Case Western Reserve University, 2Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve University, 3Department of Radiology, Case Western Reserve University, 4Department of Physiology and Biophysics, Case Western Reserve University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieser Artikel stellt ein Protokoll zur intraventrikulären Kanülierung und Tracer-Infusion vor, das speziell für dynamische kontrastverstärkte MRT-Studien (DCE-MRI) an Nagetieren entwickelt wurde. Das Protokoll ermöglicht eine kontinuierliche Tracer-Zufuhr während der Bildaufnahme und erlaubt so die Ganzhirn-Darstellung des Tracer-Transports und dessen Clearance aus dem Gehirn innerhalb einer einzigen, ununterbrochenen Untersuchungssitzung.

Zusammenfassung

Die intraventrikuläre (ICV) Kanülierung ermöglicht die direkte Applikation exogener Tracer oder therapeutischer Substanzen in das Seitenventrikel, den Ursprung der Liquorzirkulationsbahn. Die infundierten Moleküle werden durch die Flüssigkeitsströmung des Liquors (CSF) durch die Ventrikelräume in den Subarachnoidalraum transportiert und gelangen anschließend über den perivaskulären Raum in das Hirnparenchym. Herkömmliche ICV-Kanülierungsmethoden verwenden jedoch typischerweise ferromagnetische Kanülen, die mit MRT-Untersuchungen unverträglich sind und daher eine Infusion außerhalb des Scanners sowie die Entfernung der Kanüle vor der Bildgebung erforderlich machen. Die für den Tiertransport und die Bildgebungseinrichtung benötigte Zeit führt häufig zum Verlust der initialen, und möglicherweise kritischsten, Phase des Tracertransports. Hier beschreiben wir ein MRT-kompatibles ICV-Kanülierungs- und Infusionsprotokoll für Nagetiere, das eine kontinuierliche, während der dynamischen MRT-Aufnahme erfolgende Tracerapplikation im Scanner ermöglicht. Die Infusionsleitung besteht vollständig aus nichtmagnetischen Materialien, wodurch eine unterbrechungsfreie Bildaufnahme innerhalb einer einzigen Sitzung möglich ist. Dieser Ansatz eignet sich besonders gut für dynamische kontrastverstärkte MRT-Studien zur Untersuchung der Liquordynamik, des glymphatischen Transports, des Abtransports gelöster Substanzen sowie der intrathekalen Arzneimittelabgabe.

Einleitung

Das Gehirn ist eines der metabolisch aktivsten und dynamischsten Organe des Körpers und erzeugt kontinuierlich Abfallprodukte, die effizient entfernt werden müssen, um eine normale neuronale Funktion aufrechtzuerhalten1. Die Anreicherung metabolischer Abfallstoffe ist ein Kennzeichen der Neurodegeneration und des altersbedingten Gehirnabbaus2. Das glymphatische System spielt eine zentrale Rolle bei diesem Clearance-Prozess, indem es die Beseitigung metabolischer Nebenprodukte und toxischer Abfälle durch massenhafte Liquor-Zerebrospinalis-(CSF-)Strömung sowie den Austausch von CSF mit interstitieller Flüssigkeit (ISF) ermöglicht3,4,5, ein Vorgang, der durch die auf den astrozytären Endfüßchen lokalisierten Aquaporin-4-(AQP4-)Wasserkanäle unterstützt wird6. Ein erhebliches Verständnis der CSF-Dynamik wurde durch die Untersuchung des Transports verschiedener CSF-Tracer gewonnen. Die dynamisch kontrastverstärkte MRT (DCE-MRT) mit gadoliniumbasierten Kontrastmitteln (GBCAs) eignet sich besonders gut zur ganzheitlichen Beurteilung des Tracertransports im Gehirn7,8. Die klinische Relevanz dieses Ansatzes wurde durch translationsmedizinische Studien am Menschen belegt. Die intrathekale Gabe von GBCAs, gefolgt von seriellen MRT-Untersuchungen, wurde verwendet, um die CSF-Dynamik im menschlichen Gehirn zu bewerten9. Spätere Arbeiten zeigten einen gehirnweiten Tracertransport, dem eine nächtliche Clearance folgte10. Dieser Ansatz wurde kürzlich angewandt, um einen beeinträchtigten periarteriellen Tracertransport bei Probanden mit reduzierter intrakranieller Druck-Volumen-Reservekapazität sowie bei Patienten mit idiopathischem Normaldruck-Hydrozephalus aufzuzeigen11. Diese Studien etablieren die DCE-MRT des CSF-Tracertransports als klinisch übertragbaren Ansatz und motivieren die Entwicklung strenger, reproduzierbarer präklinischer Methoden zur mechanistischen Erforschung der Regulation der CSF-Dynamik und der Abfallbeseitigung.

Die Kanülierung der Zisterna magna (ICM) wird häufig in glymphatischen Studien zur Tracerapplikation verwendet.12. Allerdings werden nur etwa 20 % der applizierten GBCA über diese Route werden in das Hirnparenchym transportiert, wobei der Großteil direkt in das Rückenmark oder die Lymphbahnen abfließt8Dieser Ansatz birgt zudem das Risiko einer Schädigung des Kleinhirns oder des Hirnstamms, und die Fixierung der Kanüle für Langzeitstudien bleibt technisch anspruchsvoll. Die intraventrikuläre (ICV) Kanülierung hat sich als robuste Alternative etabliert.13,14,15Eine aktuelle Studie zeigte ihre Reproduzierbarkeit und wesentliche Vorteile bei der Applikation fluoreszierender Tracer, einschließlich einer stabilen Kanülenfixierung, die eine freie Bewegung der Tiere ermöglicht und wiederholte Tracer-Injektionen in Längsschnittstudien unterstützt.13.

Trotz dieser Vorteile sind bestehende Protokolle zur intrazerebroventrikulären Kanülierung nicht direkt mit MRT-Studien kompatibel16. Da die intrazerebroventrikuläre Kanülierung eine Durchdringung des Gehirnparenchyms erfordert, werden üblicherweise ferromagnetische Kanülen verwendet, die starke Suszeptibilitätsartefakte in MRT-Bildern verursachen. Folglich muss die Tracer-Infusion außerhalb des Scanners erfolgen, wobei die Kanüle vor der Übertragung des Tieres zur Bildgebung entfernt wird. Ein typischer Arbeitsablauf beinhaltet die Aufnahme einer Basislinienaufnahme, das Entfernen des Tieres zur Kanülierung und Tracer-Infusion sowie anschließendes erneutes Positionieren des Tieres für nachfolgende dynamische Aufnahmen. Dieser unterbrochene Arbeitsablauf schließt eine kontinuierliche, auf die Basislinie bezogene Datenaufnahme aus und führt zu Fehlausrichtungen durch das erneute Positionieren, die eine vokselbasierte kinetische Analyse verfälschen können. Noch wichtiger ist, dass aufgrund der Tatsache, dass die frühe Aufnahmephase typischerweise der dynamischste, aber zugleich flüchtigste Abschnitt der Tracer-Kinetik ist, der Tiertransfer und die Scanner-Vorbereitung während dieses Zeitfensters zum Verlust der informativsten Daten führen.

Hier stellen wir ein Protokoll vor, das diese Einschränkungen überwindet, indem eine MRT-kompatible ICV-Infusionsleitung mit einer Kontrastmittelapplikationsmöglichkeit im Scanner integriert wird, wodurch eine kontinuierliche, dynamische MRT-Aufnahme bei Nagetieren ermöglicht wird. Dieser Ansatz erlaubt eine quantitative, ganzhirnweite Abbildung des Transportverhaltens von CSF-Tracern innerhalb einer einzigen, ununterbrochenen Bildgebungssitzung. Dieses Protokoll eignet sich besonders gut zur Untersuchung der ganzhirnweiten CSF-Dynamik, des glymphatischen Transports und der Kinetik der Löslichkeitsbeseitigung. Obwohl es hier für erwachsene Ratten beschrieben ist, kann das Protokoll mit entsprechenden Anpassungen der Kanülierungskoordinaten und Infusionsparameter auch für Mäuse verwendet werden15.

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Protokoll

Das unten beschriebene Protokoll wurde von dem Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) der Case Western Reserve University (A-3145-01-2023-0015) genehmigt, gemäß dem Guide for the Care and Use of Laboratory Animals und der Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals. Die verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Tabelle der Materialien aufgelistet.

1. Vorbereitung der Infusionsleitung

  1. Schneiden Sie ein 30-mm-Stück einer Kupferkanüle und ein 2-m-Stück Polyethylen-(PE-)Schlauch mit einer Zahnscschere ab.
  2. Weiten Sie unter dem Mikroskop vorsichtig ein Ende des PE-Schlauchs mit einer 30-G-Nadel und führen Sie die Kupferkanüle in das erweiterte Ende ein. Sichern Sie die Verbindung mit Cyanacrylat-Kleber. Verbinden Sie das gegenüberliegende Ende des PE-Schlauchs mit einer 30-G-Nadel.
    HINWEIS: Kupfer ist sehr duktil; achten Sie darauf, den Lumen beim Schneiden nicht einzuknicken. Vermeiden Sie beim Zusammenbau eine Verformung der Kanüle oder ein Durchstechen des Schlauchs. Die Länge des PE-Schlauchs sollte es ermöglichen, die Spritzenpumpe außerhalb des Streufeldes des Scanners zu platzieren.
  3. Füllen Sie die Kanüle-Schlauch-Anordnung mit entgaster Tracerlösung und verbinden Sie sie mit einer 50-µL-Hamilton-Spritze. Wickeln Sie die Spritzenspitze mit Polytetrafluorethylen-(PTFE-)Gewindedichtband um, um Leckagen zu verhindern. Gehen Sie vorsichtig vor, um beim Befüllen keine Luftblasen einzuschließen.
  4. Befestigen Sie die Hamilton-Spritze an der Spritzenpumpe und ziehen Sie weitere 30 µL Tracerlösung in die Spritze auf.

2. Kanülierungsverfahren

  1. Wiegen Sie die Ratte und betäuben Sie sie mit einer intraperitonealen Injektion von Ketamin (90 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg). Überprüfen Sie die ausreichende Narkosetiefe anhand der Zehenquetschreflex. Bei Bedarf eine Drittel der Initialdosis ergänzen und vor Fortfahren erneut überprüfen.
  2. Rasieren Sie den Kopf und den Hals, entfernen Sie loses Haar und desinfizieren Sie die freigelegte Haut mit 70 % Ethanol-Tupfern.
  3. Sichern Sie die Ratte im stereotaktischen Rahmen und legen Sie eine Heizplatte, die mit saugfähigem Papier bedeckt ist, unter das Tier. Tragen Sie Augensalbe auf beide Augen auf, um eine Hornhauttrockenheit zu verhindern.
  4. Stellen Sie die Nasenklemme so ein, dass der Schädel ausgerichtet ist. Führen Sie einen medianen Schnitt durch und ziehen Sie die Haut mit vier Hämorrhagieklemmen zurück, um Bregma und Lambda freizulegen. Tragen Sie 3 % Wasserstoffperoxid auf den Schädel auf, um verbliebenes Periost zu entfernen und die Sichtbarkeit der Orientierungspunkte zu verbessern.
    ANMERKUNG: Eine genaue Ausrichtung des Schädels ist entscheidend für eine reproduzierbare Kanülenplatzierung. Als praktische Qualitätskontrolle vergleichen Sie die mediolateralen (ML) und dorsoventralen (DV) Koordinaten an Bregma und Lambda: Wenn der Schädel korrekt ausgerichtet ist, sollte der Unterschied zwischen den beiden Orientierungspunkten in keiner der Achsen ML oder DV 0,2 mm überschreiten.
  5. Befestigen Sie den elektrischen Bohrer mit einem feinen Bohrer im stereotaktischen Arm und stellen Sie sicher, dass der Arm fest verriegelt ist.
  6. Positionieren Sie den Bohrer an Bregma, bewegen Sie ihn dann 0,7 mm nach posterior und 1,4 mm nach lateral rechts. Senken Sie den Bohrer ab, bis er die Schädeloberfläche berührt, und notieren Sie die DV-Koordinate.
  7. Unter mikroskopischer Beobachtung führen Sie den Bohrer in 0,1-mm-Schritten voran. Stoppen Sie unverzüglich beim Durchbruch des Schädels (die typische Schädeldicke bei erwachsenen Ratten beträgt 0,3–0,4 mm).
  8. Ersetzen Sie den Bohrer durch die vorbeladene Kanüle am stereotaktischen Arm. Fördern Sie die Infusionspumpe kurzzeitig, bis Flüssigkeit gerade aus der Kanülenspitze austritt, um einen ungehinderten Flüssigkeitsweg zu bestätigen.
  9. Stellen Sie sicher, dass die Kanüle senkrecht zur Schädeloberfläche montiert ist, und richten Sie sie über das Bohrloch aus. Führen Sie die Kanüle mit 0,1 mm/s auf eine endgültige Zieltiefe von 3,5 mm unterhalb der Dura-Oberfläche.
  10. Geben Sie einen Tropfen Gewebekleber an die Schnittstelle zwischen Kanüle und Schädel. Nach dem Aushärten schließen Sie den Hautschnitt mit Nähten und biegen Sie die Kupferkanüle vorsichtig parallel zur Schädeloberfläche, um Kontakt mit der MRT-Spule zu vermeiden.

3. MRT-Setup und dynamische Aufnahme

  1. Platzieren Sie die Volumen-Sendespule im Isocentrum des Scanners.
  2. Überführen Sie das Tier in Rückenlage in eine MRT-kompatible Halterung. Schließen Sie das System zur physiologischen Überwachung an, einschließlich Atemsensor und rektalem Temperaturfühler. Schalten Sie das zirkulierende Warmwasserbad ein, um die Körpertemperatur bei ~37 °C.
  3. Während der gesamten Scansitzung eine angemessene Anästhesie durch Zusatz von Isofluran aufrechterhalten über Schnauzenkappe. Stellen Sie die Isoflurankonzentration zwischen 0,25 % und 1,0 % ein, um eine Atemfrequenz von 50–70 Atemzügen/min aufrechtzuerhalten.
    HINWEIS: Eine vor der Kanülierung verabreichte Ketamin-Xylazin-Anästhesie bewirkt während der ersten Übertragung in die MRT-Halterung eine anhaltende Sedierung. Führen Sie Isofluran schrittweise ein und überwachen Sie kontinuierlich die Atemfrequenz während der Untersuchung.
    ACHTUNG: Isofluran ist ein flüchtiges Agens, das eine Inhalationsgefahr darstellt; verwenden Sie eine aktive Absaugung und minimieren Sie die Exposition des Personals.
  4. Platzieren Sie die Infusionspumpe außerhalb des Streufeldes des Magneten und stellen Sie die Infusionsrate ein auf 1 µL/min und die Infusionsdauer auf 20 min, was einem Gesamtinfusionsvolumen von entspricht 20 µLOrdnen Sie die Infusionsleitung sorgfältig entlang der Halterung an und sichern Sie sie, um Zugbelastung und Verschiebung zu vermeiden.
    ACHTUNG: Ferromagnetische Gegenstände können in der Nähe eines MRT-Scanners zu gefährlichen Projektilen werden. Alle MRT-inkompatiblen Geräte außerhalb des Streufeldes aufbewahren.
  5. Bringen Sie die Oberflächenarrayspule direkt über dem dorsalen Schädel auf, zentriert zum Gehirn. Legen Sie ein kleines Stück saugfähiges Papier zwischen die Spule und die Schnittstelle, um Wundsekret aufzunehmen.
  6. Schieben Sie die Liege in den Magneten, bis sich das Gehirn im Isocenter befindet. Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung und die Anschlüsse der physiologischen Überwachung weiterhin ungehindert verlaufen.
  7. Führen Sie die anfängliche Scanner-Einrichtung durch und nehmen Sie anatomische Bilder auf, um die erfolgreiche Kanülenplatzierung zu bestätigen.
  8. Nach Erhalt der Basislinienbilder die Infusionspumpe und die dynamische Aufnahme gleichzeitig starten und die Aufnahme insgesamt 3 h lang fortsetzen (siehe Tabelle 1 für Aufnahmedetails).

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Ergebnisse

Die chirurgische Arbeitsstation ist so konfiguriert, dass die Bohrung präzise positioniert werden kann, um das Seitenventrikel anzusteuern (0,7 mm posterior und 1,4 mm lateral zum Bregma; Abbildung 1A,D). Die Infusionsleitung besteht aus einer 30-mm-Kupferkanüle, einem 2-m-Stück PE-Schlauch und einer 30-G-Nadel, die mit einer Hamilton-Spritze verbunden ist (Abbildung 1B). Die verlängerte Schlauchlänge ermöglicht es, die Spritzenpumpe außerhalb d...

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Diskussion

Das hier beschriebene Protokoll kombiniert eine intrazerebroventrikuläre Kanülierung mit einer Infusion während der Bildaufnahme und der dynamischen MRT-Aufnahme, wodurch eine quantitative Ganzhirnbewertung des Transportverhaltens von Kontrastmitteln im Liquor innerhalb einer einzigen Untersuchungssitzung ermöglicht wird. Die Vorzüge sowie Einschränkungen der intrazerebroventrikulären (ICV) Infusion lassen sich am besten im Vergleich zur Infusion in den Zisterna-magna-Raum (ICM) beurteilen. Die ICM-Infusion umgeht eine t...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health unter den Fördernummern R01NS124206 und RF1AG094791 unterstützt. Der Inhalt liegt allein in der Verantwortung der Autoren und stellt nicht zwangsläufig die offizielle Meinung der National Institutes of Health dar. Abbildung 4 wurde mit BioRender.com erstellt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
30 G × 1 in. Einweg-Hypodermikanadel mit KunststoffhubExel26439
50 µL, gastight Spritze, Luer-Spitze (LT)Hamilton80901
Anatomische schmale PinzetteFine Science Tools11003-12
Künstliches CSFTOCRIS3525
Attane Isofluran 1000 mg/gScanVet55226
Kupfer-Kapillarrohr, 0,32 mm Außendurchmesser × 0,16 mm InnendurchmesserNippon Tokushukan Mfg. Co., Ltd.C1220-11-109
Kupfer-ClipIEUYOFEBA 1801
WattestäbchenPuritan868-WCS
Dotarem (Gadoterat-Meglumin) Injektionslösung, 0,5 mmol/mLGuerbetNDC 67684-2001-1
BohrmaschineForedomModel SR
BohrerFine Science Tools19007-05
BohrerhalterStoelting51630
Dumont-medizinische PinzetteFine Science Tools11252-00, 11253-20
AugensalbeRugbyNDC 0536
E-Z Anesthesia EZ-7000 Classic SystemE-Z SystemsEZ-7000
Graefe-PinzetteFine Science Tools11052-10,11152-10
HeizplatteBraintree Scientific5381
Kit für Hochtemperatur-KauterFine Science Tools18010-00
Ketaminol Vet 100 mg/mL (Ketamin)Intervet International BV511519
KWIK-SIL Silikonkleber, geringe Toxizität, KitWorld Precision InstrumentsKWIK-SIL
Nadel 5/8 in., Einweg, steril, 26 GBD305115
Polyethylen-Schlauch, 0,61 mm Außendurchmesser × 0,28 mm InnendurchmesserScandidactSKU252
Rompin Vet 20 mg/mL (Xylazin)KVP Pharma + Veterinär Produkte GmbH148999
SkalpellklingenFine Science Tools10023-00
SchereFine Science Tools91460-11, 14007-14
SpachtelFine Science Tools10090-13
Stereotaktischer HalterStoelting51600U
Chirurgischer NadelhalterAgnTho’s12502-12
SpritzenpumpeNew era pump systemNE-4000
Xylocain 20 mg/mL (Lidocain)AstraZeneca158543

Referenzen

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