Diese Studie stellt einen retrospektiven klinischen Workflow zur Abschätzung des Risikos einer pulmonalen Hypertonie bei älteren Patienten vor, die wegen einer akuten Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung hospitalisiert wurden, unter Verwendung routinemäßig verfügbarer klinischer Variablen und eines nomogrammbasierten Vorhersagemodells.
Forschungsartikel
Routine-Daten-Nomogramm zur Abschätzung des Risikos für pulmonale Hypertonie bei älteren Patienten mit akuter Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Pulmonale Hypertonie ist eine klinisch wichtige Komplikation bei älteren Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung hospitalisiert werden, doch eine frühe Risikoeinschätzung bleibt in primären und ressourcenbegrenzten Krankenhausumgebungen schwierig. Diese retrospektive Kohortenstudie entwickelte und evaluierte intern ein auf Routine-Daten basierendes Nomogramm zur Abschätzung des Risikos einer pulmonalen Hypertonie. Insgesamt wurden 230 ältere Patienten analysiert, die zwischen Mai 2023 und Mai 2025 wegen einer akuten Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung hospitalisiert wurden. Die Patienten wurden anhand der Ergebnisse der transthorakalen Echokardiographie in Gruppen mit und ohne pulmonale Hypertonie eingeteilt. Demografische Merkmale, Komorbiditäten, Parameter des vollständigen Blutbildes, Gerinnungsmarker, inflammatorische Marker und kardiale Belastungsmarker wurden zwischen den Gruppen verglichen. Kandidaten-Prädiktoren wurden mittels univarianter Analyse, Beurteilung der klinischen Relevanz, Redundanzanalyse und multivariater logistischer Regression ausgewählt. Vier Variablen – Quotient aus Neutrophilen und Lymphozyten, natriuretisches Peptid vom Typ B, D-Dimer und Asthmaanamnese – waren unabhängig mit pulmonaler Hypertonie assoziiert und wurden in das primäre Nomogramm integriert. Das Modell zeigte eine gute Diskriminierung mit einer Fläche unter der ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) von 0,82. Die Entscheidungskurvenanalyse deutete einen potenziellen Nettovorteil über Schwellenwahrscheinlichkeiten von etwa 1 % bis 70 % an. Die Kalibrierungsergebnisse erforderten aufgrund einer verbleibenden Kalibrierungsabweichung eine vorsichtige Interpretation. Dieser Arbeitsablauf bietet einen praktikablen Ansatz für die frühe Risikostratifizierung einer pulmonalen Hypertonie bei älteren Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung hospitalisiert werden. Eine externe Validierung und eine Neukalibrierung des Modells sind jedoch erforderlich, bevor eine breitere klinische Anwendung möglich ist.
Einleitung
Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung ist eine häufige chronische Atemwegserkrankung, die durch eine anhaltende Luftstrombegrenzung, respiratorische Symptome und wiederkehrende Episoden klinischer Verschlechterung gekennzeichnet ist. Sie bleibt weltweit eine wesentliche Ursache für Morbidität, Mortalität und Belastung des Gesundheitssystems1. Die akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bezeichnet eine akute Verschlechterung respiratorischer Symptome wie Dyspnoe, Husten und Auswurfproduktion und wird häufig durch Infektionen, Umweltexposition oder andere akute Noxen ausgelöst2. Bei älteren Patienten treten akute Exazerbationen oft vor dem Hintergrund multimorbider Zustände, eingeschränkter kardiopulmonaler Reserve, systemischer Entzündung und verminderten physiologischen Toleranz auf, was die frühzeitige Risikobewertung erschwert.
Pulmonale Hypertonie ist eine wichtige Komplikation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, insbesondere während akuter Exazerbationen. Ihre Entstehung ist mit chronischer Hypoxie, Umbau des pulmonalen Gefäßsystems, endothelialer Dysfunktion, entzündlicher Aktivierung und erhöhter Nachlast des rechten Ventrikels assoziiert3. Eine erhöhte pulmonalarterielle Druckbelastung wurde bei Patienten mit akuter Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung beobachtet und kann die respiratorische Insuffizienz, Belastung des rechten Herzens, die Hospitalisierungsdauer sowie die Überlebensprognose verschlechtern4. Diese prognostische Bedeutung ist besonders bei älteren Patienten und bei solchen mit fortgeschrittener kardiopulmonaler Erkrankung relevant5,6. Eine frühzeitige Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine pulmonale Hypertonie könnte daher eine engmaschigere Überwachung, eine rechtzeitige echokardiographische Beurteilung und eine Überweisung zur weiteren kardiopulmonalen Abklärung unterstützen.
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung bleibt der Referenzstandard zur Bestätigung einer pulmonalen Hypertonie; ihre Invasivität, die Kosten, die technischen Anforderungen und die begrenzte Verfügbarkeit schränken jedoch ihre Anwendung als erstes Screeningverfahren in vielen primären und regionalen Krankenhäusern ein7. Die transthorakale Echokardiographie wird häufig als nicht-invasives Beurteilungsverfahren eingesetzt, doch ihre Zuverlässigkeit kann durch Hyperinflation, ungünstige akustische Fenster und emphysematöse Veränderungen bei Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung beeinträchtigt werden8. Obwohl diese Einschränkungen den klinischen Wert der Echokardiographie nicht schmälern, verdeutlichen sie die Notwendigkeit eines einfachen Workflows zur Risikoeinschätzung, der vor oder parallel zur bildgebenden Diagnostik angewendet werden kann.
Routinemäßige klinische und laborchemische Parameter könnten helfen, diesem Bedarf gerecht zu werden. Das Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis wird aus den Ergebnissen des vollständigen Blutbilds berechnet und spiegelt das Gleichgewicht zwischen neutrophilenvermittelter Entzündung und lymphozytenbezogener Immunregulation wider9. Es wurde mit der Krankheitsaktivität und ungünstigen Ergebnissen bei pulmonalen und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert10. Das B-Typ-Natriuretische Peptid ist ein leicht verfügbares Markerprotein für myokardiale Wandspannung, Überlastung des rechten Ventrikels und kardiopulmonale Belastung11. D-Dimer spiegelt die Aktivierung der Gerinnung und die sekundäre Fibrinolyse wider und kann während akuter Exazerbationen aufgrund von Hypoxämie, Infektion, endothelialer Schädigung und verminderter Mobilität ansteigen12. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass ein einzelner Biomarker das gesamte Risikoprofil der pulmonalen Hypertonie bei älteren Patienten mit akuter Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung erfasst.
Ein Nomogramm bietet eine praktische Möglichkeit, ein multivariables Vorhersagemodell in eine individuelle Risikoabschätzung zu übersetzen. Im Vergleich zur alleinigen Angabe von Regressionskoeffizienten ermöglicht es die Integration mehrerer patientenspezifischer Prädiktoren in ein klinisch interpretierbares Werkzeug13. Frühere klinische Vorhersageuntersuchungen haben nomogrammbasierte Modelle zur Unterstützung der Risikobewertung am Krankenbett verwendet, deren Nützlichkeit jedoch von einer transparenten Auswahl der Prädiktoren, angemessener Kalibrierung, Validierung und vorsichtiger Interpretation abhängt14. Die Neuheit der vorliegenden Studie besteht darin, einen auf Routine-Daten basierenden Workflow für ältere Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung hospitalisiert wurden, zu entwickeln, indem entzündliche, kardiale Belastungs-, gerinnungsrelevante und Atemwegs-Phänotyp-Informationen in ein praktisches Nomogramm integriert werden. Ziel der Studie war es, klinische Prädiktoren zu identifizieren, die mit einer mittels Echokardiographie definierten pulmonalen Hypertonie assoziiert sind, und ein intern validiertes Modell zur frühen Risikostratifizierung – und nicht zur definitiven Diagnose – zu erstellen.
Protokoll
Das Studienprotokoll wurde vom Ethikkomitee des Krankenhauses für Traditionelle Chinesische Medizin der Kreisstadt Santai in der Provinz Mianyang, Sichuan (Genehmigungsnummer 2025003), geprüft und genehmigt. Die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Vor der Aufnahme in die Studie wurde bei jedem Patienten oder einem Verwandten ersten Grades schriftlich informierte Einwilligung eingeholt. Diese retrospektive Kohortenstudie analysierte die klinischen Unterlagen älterer Patienten, die zwischen Mai 2023 und Mai 2025 aufgrund einer akuten Verschlechterung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (AECOPD) in der Abteilung für Pneumologie und Intensivmedizin des Krankenhauses für Traditionelle Chinesische Medizin der Kreisstadt Santai hospitalisiert wurden. Ziel der Studie war es, routinemäßig verfügbare klinische Prädiktoren für pulmonale Hypertonie (PH) zu identifizieren und ein Nomogramm zur individuellen Einschätzung des PH-Risikos zu entwickeln. Die in diesem Arbeitsablauf verwendeten Laborgeräte, das Echokardiographiesystem, die Blutentnahmematerialien, die Datengewinnungstools sowie die statistische Software sind in der Tabelle der Materialien aufgeführt.
1. Patienten-Screening und Eignungsbeurteilung
Hospitalisierte Patienten mit einer Entlassungsdiagnose einer akuten Exazerbation der COPD (AECOPD) während des Studienzeitraums wurden über das elektronische Krankenaktensystem der Stationen gescreent. Jeder Datensatz wurde überprüft, um sicherzustellen, dass der Patient mindestens 60 Jahre alt war und die Diagnose einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung den diagnostischen Kriterien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) aus dem Jahr 2021 entsprach15. Eine AECOPD wurde definiert als eine akute Verschlechterung der Atemwegssymptome, die eine Hospitalisierung und zusätzliche Therapie erforderte. Bei Patienten mit mehr als einer AECOPD-Aufnahme während des Studienzeitraums wurde nur die erste berechtigte Hospitalisierung einbezogen.
Patienten wurden eingeschlossen, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt waren: Alter von mindestens 60 Jahren; Krankenhauseinweisung wegen einer akuten Exazerbation der COPD (AECOPD) zwischen Mai 2023 und Mai 2025; verfügbare transthorakale Echokardiographie während der Indexhospitalisierung; verfügbare erste nüchterne venöse Blutprobe nach der Aufnahme; sowie vollständige klinische, laborchemische und echokardiographische Informationen, die für die Modellkonstruktion erforderlich sind. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine schwere hepatische Insuffizienz, eine Nierenerkrankung im Endstadium, eine aktive maligne Erkrankung, eine pulmonale Hypertonie aufgrund anderer bekannter Ursachen, eine primäre Linksherzerkrankung, eine Bindegewebserkrankung wie systemische Sklerose, eine aktive pulmonale Tuberkulose oder fehlende Schlüsselvariablen, die für die Outcome-Klassifizierung oder die Modellkonstruktion erforderlich sind, aufwiesen.
Bevor Datensätze aufgrund unvollständiger Angaben, Alter, Geschlecht, Rauchgeschichte, Alkoholkonsumgeschichte, Arzneimittelallergiegeschichte, Hypertonie, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit, Asthma, Bronchiektasen, pulmonale Infektion, Emphysem, respiratorische Insuffizienz, Herzinsuffizienz, echokardiographischem PH-Status, Parametern des vollständigen Blutbilds, Albumin, Kreatinin, hochsensitivem C-reaktivem Protein, D-Dimer, Fibrinogen, natriuretischem Peptid vom Typ B und Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis entfernt wurden, wurden diese überprüft. Die Anzahl der geprüften und ausgeschlossenen Datensätze, die Ausschlussgründe sowie die endgültig eingeschlossenen Fälle wurden dokumentiert, um das Flussdiagramm zur Patientenauswahl zu erstellen (Abbildung 1).
Abbildung 1: Patientenscreening und Kohortenbildung. Das Flussdiagramm zeigt die Identifizierung von Datensätzen, die Beurteilung der Eignung, Ausschlüsse und die endgültige Gruppierung älterer Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation einer COPD (AECOPD) hospitalisiert wurden. Die Patienten wurden anhand der Ergebnisse der transthorakalen Echokardiographie in die Gruppe ohne pulmonale Hypertonie (non-PH) oder die Gruppe mit pulmonaler Hypertonie (PH) eingeteilt. Abkürzungen: AECOPD, akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung; PH, pulmonale Hypertonie. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
2. Klinische Einteilung und diagnostische Definition der pulmonalen Hypertonie
Die eingeschlossenen Patienten wurden anhand der Ergebnisse der transthorakalen Echokardiographie während des Krankenhausaufenthalts in eine Nicht-PH-Gruppe oder eine PH-Gruppe klassifiziert. Der diagnostische Rahmen basierte auf den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie/Europäische Gesellschaft für Pneumologie aus dem Jahr 2015 für pulmonale Hypertonie16. Die ruhende transthorakale Echokardiographie diente als diagnostische Grundlage in diesem retrospektiven Datensatz. Die Untersuchungen wurden von geschulten Echokardiographie-Ärzten unter Verwendung standardmäßiger parasternaler, apikaler und subkostaler Ansichten durchgeführt. Die Interpretierbarkeit der Echokardiographie wurde vor der Gruppeneinteilung überprüft, da schlechte akustische Fenster bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung häufig vorkommen. Eine Aufzeichnung galt als geeignet für die Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie, wenn das Doppler-Signal der Trikuspidalklappeninsuffizienz messbar war oder wenn die Größe des rechten Ventrikels, die Wanddicke und die systolische Funktion anhand interpretierbarer Herzansichten beurteilt werden konnten.
Der systolische pulmonalarterielle Druck wurde anhand der maximalen Trikuspidalinsuffizienzgeschwindigkeit und des geschätzten rechtsatrialen Drucks ermittelt. Der rechtsatriale Druck wurde aus dem Durchmesser der unteren Hohlvene und deren inspiratorischem Kollaps geschätzt, sofern beide Messungen verfügbar waren. Eine pulmonale Hypertonie (PH) wurde definiert als ein geschätzter systolischer pulmonalarterieller Druck von mindestens 40 mmHg. Wenn der systolische pulmonalarterielle Druck nicht zuverlässig geschätzt werden konnte, war für die Klassifizierung der PH indirekter echokardiographischer Befundnachweis einer Rechtsherzbeteiligung erforderlich, einschließlich Rechtsherzvergrößerung, Rechtsherzhypertrophie, systolischer Rechtsherzinsuffizienz, Flattening des interventrikulären Septums oder Erweiterung der Pulmonalarterie. Echokardiographische Befunde mit unscharfen Bildern, nicht nachvollziehbaren Doppler-Signalen der Trikuspidalinsuffizienz oder inkonsistenten Befunden der Rechtsherzstrukturen wurden vor der endgültigen Gruppeneinteilung von einem zweiten echokardiographisch tätigen Arzt überprüft. Befunde, die auch nach dieser Überprüfung nicht interpretierbar blieben, wurden von der endgültigen Analyse ausgeschlossen. In der endgültigen Kohorte erfüllten 230 ältere Patienten die Einschlusskriterien; 120 Patienten wurden der Nicht-PH-Gruppe und 110 Patienten der PH-Gruppe zugeordnet.
3. Extraktion demografischer und klinischer Variablen
Alle klinischen Daten wurden mithilfe eines standardisierten Erfassungsbogens aus dem elektronischen Patienten-Aktensystem der stationären Behandlung abgerufen. Es wurden Geschlecht, Alter, Rauchgeschichte, Alkoholkonsumgeschichte, Arzneimittelallergie-Anamnese, Hypertonie, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit, Asthma, Bronchiektasen, pulmonale Infektion, Emphysem, Atemversagen und Herzinsuffizienz erfasst. Eine Rauchgeschichte wurde definiert als ein lebenslanger Konsum von mindestens 100 Zigaretten, eine Alkoholkonsumgeschichte als regelmäßiger Alkoholkonsum von mindestens zweimal pro Woche.
Eine pulmonale Infektion wurde durch die Integration von respiratorischen Symptomen, körperlichen Befunden, bildgebenden Thoraxbefunden und, falls verfügbar, mikrobiologischen Nachweisen diagnostiziert. Eine Herzinsuffizienz wurde entsprechend den klinischen Manifestationen, körperlichen Zeichen, den Werten des B-Typ-natriuretischen Peptids und echokardiographischen Befunden diagnostiziert. Informationen zu Komorbiditäten wurden anhand von Entlassungsdiagnosen, Verlaufsnotizen, bildgebenden Befunden, Laborbefunden und Konsiliarberichten, falls verfügbar, gegengeprüft.
4. Sammlung und Aufbereitung von Laborvariablen
Die erste nüchterne venöse Blutprobe, die am Morgen nach der Krankenhausaufnahme entnommen wurde, diente als Quelle für die Laborergebnisse. Dieser Zeitpunkt entsprach der ersten morgendlichen Blutentnahme nach der Aufnahme und vor der routinemäßigen Anpassung der Tagesbehandlung, sofern diese Informationen im medizinischen Befund verfügbar waren. Blutbildparameter, biochemische Parameter, Gerinnungsmarker, Entzündungsmarker und Marker für kardiale Belastung wurden aus dem Laborinformationssystem des Krankenhauses extrahiert.
Die Anzahl der Neutrophilen, die Anzahl der Lymphozyten, die Thrombozytenanzahl, das mittlere Thrombozytenvolumen und der Variationskoeffizient der roten Blutkörperchenverteilungsbreite wurden aus dem vollständigen Blutbildbericht erfasst. Das Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis wurde wie folgt berechnet:
Albumin, Kreatinin, D-Dimer, Fibrinogen, hochsensitives C-reaktives Protein und BNP wurden aus den entsprechenden Laborberichten entnommen. Durchgängig wurden folgende Maßeinheiten im Datensatz verwendet: Albumin in g/L, Kreatinin in µmol/L, hochsensitives C-reaktives Protein in mg/L, D-Dimer in µg/mL, Fibrinogen in g/L, Neutrophile, Lymphozyten und Thrombozyten in ×109/L, mittleres Thrombozytenvolumen in fL sowie BNP in pg/mL.
5. Datenaufbereitung und Vorbereitung
Der Datensatz wurde vor der statistischen Analyse überprüft. Jeder eingeschlossene Datensatz wurde auf Eignung, Gruppenzugehörigkeit, Vollständigkeit der Laborergebnisse, Interpretierbarkeit der Echokardiographie und Verfügbarkeit der Kandidatenprädiktoren geprüft. Direkte personenbezogene Identifikatoren wurden entfernt, und jedem Patienten wurde eine Studien-ID zugewiesen. Doppelte Einträge, wiederholte Krankenhausaufenthalte, inkonsistente Gruppenbezeichnungen, unmögliche Daten und unplausible Laborwerte wurden mit der ursprünglichen elektronischen Patientenakte und dem Laborbericht abgeglichen. Es erfolgte keine Imputation für wesentliche Zielgrößen oder Prädiktorvariablen, da das endgültige Modell auf einer Analyse vollständiger Fälle basierte.
Stetige Variablen wurden hinsichtlich ihrer Verteilungseigenschaften überprüft. Normalverteilte Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung zusammengefasst; nicht normalverteilte Variablen als Median mit Interquartilsabstand; und kategoriale Variablen als Anzahlen und Prozentanteile. Vor der multivariablen Modellierung wurden klinisch verwandte Variablen auf Redundanz geprüft. Die Neutrophilenanzahl und die Lymphozytenanzahl wurden gemeinsam mit dem Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis betrachtet; die pulmonale Infektion wurde gemeinsam mit der Neutrophilenanzahl, hochsensitivem C-reaktivem Protein und dem Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis bewertet; die Herzinsuffizienz wurde gemeinsam mit dem B-Typ-natriuretischen Peptid und echokardiographischen Herzbefunden analysiert; D-Dimer und Fibrinogen wurden als gerinnungsrelevante Variablen betrachtet; und Thrombozytenanzahl, mittleres Thrombozytenvolumen sowie Koeffizient der Variation der roten Zellverteilungsbreite wurden als hämatologische Variablen ausgewertet.
6. Univariativer Vergleich zwischen Gruppen
Die demografischen Merkmale, Komorbiditäten, Laborparameter und die Gruppierungsechokardiographie-Variablen wurden zwischen der Nicht-PH- und der PH-Gruppe verglichen. Für normalverteilte stetige Variablen wurde ein t-Test für unabhängige Stichproben verwendet. Für nicht normalverteilte stetige Variablen kam der Mann-Whitney-U-Test zum Einsatz. Für kategoriale Variablen wurde je nach erwarteten Zellenhäufigkeiten der χ2-Test oder der exakte Fisher-Test angewendet. Ein zweiseitiger P-Wert unter 0,05 galt als statistisch signifikant. Variablen mit signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen wurden zusammen mit klinisch relevanten Prädiktoren in die multivariable Analyse einbezogen.
7. Multivariable logistische Regressionsanalyse
Die binäre logistische Regression wurde verwendet, um unabhängige Prädiktoren für pulmonale Hypertonie (PH) bei älteren Patienten mit AECOPD zu identifizieren. Der PH-Status wurde als abhängige Variable verwendet. Stetige Prädiktoren wurden in ihren ursprünglichen Messgrößen eingegeben, und kategoriale Prädiktoren wurden als binäre Variablen kodiert. Die Auswahl der Kandidatenvariablen erfolgte basierend auf univariaten Ergebnissen und klinischer Relevanz. Variablen mit einem P-Wert < 0,05 im univariaten Vergleich wurden zunächst identifiziert und anschließend auf Redundanz, Interpretierbarkeit und klinische Überschneidungen überprüft.
Zu den anfänglichen Kandidatenvariablen gehörten hochsensitives C-reaktives Protein, D-Dimer, Koeffizient der Variation der roten Blutkörperchenverteilungsbreite, Thrombozytenzahl, mittleres Thrombozytenvolumen, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Quotient, B-Typ natriuretisches Peptid, koronare Herzkrankheit und Asthmaanamnese. Neutrophile und Lymphozyten wurden nicht zusammen mit dem Neutrophile-zu-Lymphozyten-Quotienten berücksichtigt, da sie Bestandteile dieses Quotienten sind. Pulmonale Infektion und Herzinsuffizienz wurden im Rahmen der Redundanzprüfung evaluiert. Um zu untersuchen, ob deren Ausschluss die Modellinterpretation beeinflusste, wurde eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, bei der pulmonale Infektion und Herzinsuffizienz dem primären Prädiktorensatz hinzugefügt wurden. Regressionsabschätzungen, Diskriminierung, Kalibrierung und klinischer Nutzen wurden zwischen dem primären und dem Sensitivitätsmodell verglichen.
Multikollinearität zwischen den Kandidatenprädiktoren wurde mithilfe von Varianzinflationsfaktoren bewertet. Kategoriale Variablen wurden vor der Berechnung codiert, und kontinuierliche Variablen wurden in den gleichen Einheiten eingegeben, die für die Regressionsmodellierung verwendet wurden. Ein Varianzinflationsfaktor unter 5 galt als Hinweis auf keine starke Multikollinearität. Regressionskoeffizienten, Standardfehler, Wald-χ2-Werte, Odds-Ratios, 95-%-Konfidenzintervalle, P-Werte und Varianzinflationsfaktoren wurden für die in das multivariable Modell aufgenommenen Variablen angegeben.
8. Nomogrammkonstruktion
Das Nomogramm wurde aus den unabhängigen Prädiktoren erstellt, die im multivariablen logistischen Regressionsmodell beibehalten wurden. Die endgültigen Prädiktoren waren D-Dimer, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis, B-Typ natriuretisches Peptid und Asthmaanamnese. Das logistische Regressionsmodell wurde mithilfe der R-Software und des rms-Pakets in ein punktbasiertes Nomogramm umgewandelt. Ein Datenverteilungsobjekt wurde für den Modellierungsdatensatz erstellt, das logistische Regressionsmodell wurde angepasst, und die Regressionskoeffizienten wurden verwendet, um jedem Prädiktor Punkte zuzuweisen. Bei jedem Patienten wurden die Punkte für D-Dimer, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis, B-Typ natriuretisches Peptid und Asthmaanamnese summiert, um eine Gesamtpunktzahl zu ermitteln, die anschließend der geschätzten Wahrscheinlichkeit für PH zugeordnet wurde.
Das Nomogramm wurde mithilfe standardmäßiger, punktbasierter Verfahren interpretiert, wie sie in früheren Studien zu klinischen Vorhersagemodellen beschrieben wurden17,18. Der D-Dimer-Wert des Patienten, das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten, der Wert des B-Typ-natriuretischen Peptids sowie der Asthmastatus wurden auf den entsprechenden Achsen lokalisiert. Von jedem Prädiktorwert wurde eine senkrechte Linie zur Punkteskala gezogen. Die ermittelten Punkte wurden summiert, um die Gesamtpunktzahl zu erhalten, und von dieser Gesamtpunktzahl wurde eine senkrechte Linie zur Achse der vorhergesagten Wahrscheinlichkeit gezogen, um die individuell geschätzte Wahrscheinlichkeit für PH zu ermitteln. Der im Manuskript dargestellte Beispielpatient wurde anhand von Werten ausgewählt, die innerhalb oder nahe der beobachteten klinischen Verteilung der Kohorte lagen.
9. Bewertung der Modellleistung
Die Modell-Diskriminierung wurde mittels Analyse der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve und der Fläche unter der Kurve bewertet. Die Fläche unter der Kurve wurde mit einem 95 %igen Konfidenzintervall angegeben. Das Nomogramm wurde mit einzelnen Prädiktoren sowie mit einem Modell verglichen, das quantitative laborchemische Marker kombiniert. Die Kalibrierung wurde durch den Vergleich vorhergesagter Wahrscheinlichkeiten mit beobachteten PH-Ergebnissen überprüft. Eine Kalibrierungskurve wurde mittels Bootstrap-Resampling erstellt. Kalibrierungsinterzept, Kalibrierungssteigung, mittlerer absoluter Fehler, Brier-Score und der Hosmer-Lemeshow-Test wurden berichtet. Zudem wurden der bootstrap-korrigierte Kalibrierungsinterzept und die bootstrap-korrigierte Kalibrierungssteigung berechnet. Der Hosmer-Lemeshow-Test wurde gemeinsam mit der Kalibrierungskurve und quantitativen Kalibrierungsindizes interpretiert.
Die klinische Nützlichkeit wurde mittels Entscheidungskurvenanalyse bewertet. Der Nettogewinn wurde über die Schwellenwahrscheinlichkeiten aufgetragen und mit den Referenzstrategien „alle behandeln“ und „keinen behandeln“ verglichen. Der Bereich der Schwellenwahrscheinlichkeit, in dem das Modell einen höheren Nettogewinn als die Referenzstrategien lieferte, wurde identifiziert.
10. Interne Validierung und Reproduzierbarkeit
Die interne Validierung erfolgte mittels Bootstrap-Resampling mit 1.000 Wiederholungen. Bei jedem Bootstrap-Durchlauf wurde das Modell erneut angepasst und getestet, um den Optimismus bezüglich der Modellleistung zu schätzen. Optimismus-korrigierte Diskriminierungs- und Kalibrationsindizes wurden berechnet und zusammen mit der scheinbaren Modellleistung angegeben.
Die statistischen Analysen wurden mit herkömmlicher statistischer Software und R-Version 4.5.2 durchgeführt. R-Pakete wurden für die logistische Regressionsmodellierung, die Erstellung von Nomogrammen, die Analyse der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve, die Bewertung der Kalibrierung, die interne Validierung sowie die Entscheidungskurvenanalyse verwendet. Das Nomogramm wurde mit dem rms-Paket in R erstellt.
Ergebnisse
Patientscreening und Kohortenmerkmale
Insgesamt erfüllten 230 ältere Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (AECOPD) hospitalisiert wurden, die Einschlusskriterien und wurden in die endgültige Analyse eingeschlossen. Gemäß der transthorakalen Echokardiographie wurden 120 Patienten der Gruppe ohne pulmonale Hypertonie (non-PH) und 110 Patienten der Gruppe mit pulmonaler Hypertonie (PH) zugeordnet (Abbildung 1). Die allgemeinen Basischarakteristika waren zwischen den Gruppen weitgehend vergleichbar. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Geschlechtsverteilung, Alter, Rauchgeschichte, Alkoholkonsumgeschichte, Arzneimittelallergiegeschichte, Hypertonie oder Diabetes mellitus (alle P > 0,05; Tabelle 1). Eine koronare Herzkrankheit trat häufiger in der PH-Gruppe auf als in der non-PH-Gruppe (13,64 % gegenüber 4,17 %, P = 0,017), ebenso Asthma (29,09 % gegenüber 15,00 %, P = 0,011), pulmonale Infektion (78,18 % gegenüber 1,67 %, P < 0,001) und Herzinsuffizienz (65,45 % gegenüber 15,00 %, P < 0,001; Tabelle 1).
Die Echokardiographie-Qualität wurde vor der Gruppeneinteilung überprüft. Bei den letztlich eingeschlossenen Patienten war das Doppler-Signal einer Trikuspidalinsuffizienz bei 198 Patienten (86,1 %) messbar. Bei den verbleibenden 32 Patienten (13,9 %) basierte die Klassifizierung des pulmonalen Hypertonus auf interpretierbaren strukturellen oder funktionellen Befunden des rechten Herzens. Bei 21 Aufzeichnungen erfolgte eine zweite Beurteilung durch einen weiteren Echokardiographie-Arzt aufgrund eingeschränkter akustischer Fenster oder unvollständiger Trikuspidalinsuffizienz-Signale; sechs Aufzeichnungen blieben nicht interpretierbar und wurden vor der endgültigen Kohortenbildung ausgeschlossen.
| Variable | Nicht-PH-Gruppe | PH-Gruppe (n = 110) | Z/t/χ² | P-Wert |
| (n = 120) | ||||
| Männlich, n (%) | 83 (69,17) | 64 (58,18) | 3,003 | 0,099 |
| Alter, Jahre | 74,54 ± 7,92 | 74,68 ± 7,17 | -0,144 | 0,886 |
| Raucheranamnese, n (%) | 55 (45,83) | 47 (42,73) | 0,224 | 0,691 |
| Alkoholkonsumanamnese, n (%) | 46 (38,33) | 37 (33,64) | 0,549 | 0,494 |
| Arzneimittelallergieanamnese, n (%) | 6 (5,00) | 1 (0,91) | 3,255 | 0,122 |
| Arterielle Hypertonie, n (%) | 42 (35,00) | 37 (33,64) | 0,047 | 0,89 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 12 (10,00) | 21 (19,09) | 3,86 | 0,06 |
| Koronare Herzkrankheit, n (%) | 5 (4,17) | 15 (13,64) | 6,482 | 0,017 |
| Asthma, n (%) | 18 (15,00) | 32 (29,09) | 6,698 | 0,011 |
| Bronechiektasien, n (%) | 14 (11,67) | 22 (20,00) | 3,019 | 0,102 |
| Pulmonale Infektion, n (%) | 2 (1,67) | 86 (78,18) | 142,241 | <0,001 |
| Emphysem, n (%) | 3 (2,50) | 0 (0,00) | 2,786 | 0,248 |
| Atemversagen, n (%) | 33 (27,50) | 41 (37,27) | 2,512 | 0,122 |
| Herzinsuffizienz, n (%) | 18 (15,00) | 72 (65,45) | 61,338 | <0,001 |
| Albumin, g/L | 36,38 ± 4,41 | 35,77 ± 4,09 | 1,084 | 0,279 |
| Kreatinin, µmol/L | 68,75 (58,30, 83,05) | 66,75 (52,28, 82,03) | -0,951 | 0,341 |
| hs-CRP, mg/L | 8,15 (2,15, 48,58) | 12,60 (4,57, 90,03) | -2,11 | 0,035 |
| D-Dimer, µg/mL | 0,415 (0,27, 0,68) | 0,61 (0,37, 1,41) | -3,212 | 0,001 |
| Fibrinogen, g/L | 3,97 (2,90, 4,88) | 4,04 (3,09, 5,04) | -0,94 | 0,347 |
| Neutrophilenanzahl, ×109/L | 5,51 (3,67, 7,58) | 7,31 (4,78, 12,61) | -3,533 | <0,001 |
| Lymphozytenanzahl, ×109/L | 1,12 (0,79, 1,59) | 0,85 (0,59, 1,25) | -3,252 | 0,001 |
| RDW-CV, % | 13,60 (13,00, 14,30) | 14,10 (13,30, 14,92) | -2,637 | 0,008 |
| Thrombozytenanzahl, ×109/L | 200,00 (163,00, 252,00) | 180,50 (143,00, 209,00) | -2,783 | 0,005 |
| Mittenvolumen der Thrombozyten, fL | 10,00 (9,10, 11,47) | 10,75 (9,70, 11,72) | -2,793 | 0,005 |
| NLR | 4,49 (2,76, 9,30) | 8,54 (4,73, 15,57) | -4,357 | <0,001 |
| BNP, pg/mL | 59,75 (41,45, 89,40) | 135,50 (64,65, 632,00) | -6,5 | <0,001 |
Tabelle 1: Vergleich der klinischen Merkmale zwischen der Nicht-PH- und der PH-Gruppe. Diese Tabelle fasst die Basischarakteristika, Komorbiditäten, Entzündungsmarker, Gerinnungsindikatoren, hämatologischen Parameter und Marker für kardialen Stress bei älteren Patienten mit AECOPD zusammen. Stetige Variablen sind als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median mit Interquartilsabstand angegeben; kategoriale Variablen sind als Anzahl und Prozentsatz dargestellt. Abkürzungen: AECOPD, akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung; PH, pulmonale Hypertonie; hs-CRP, hochsensitives C-reaktives Protein; RDW-CV, Variationskoeffizient der roten Blutkörperchenverteilungsbreite; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; BNP, natriuretisches Peptid vom Typ B.
Laborunterschiede zwischen den Nicht-PH- und PH-Gruppen
Die PH-Gruppe wies eine höhere Belastung durch Entzündungen, gerinnungsbedingte Prozesse, hämatologische und kardiale Stressfaktoren auf (Tabelle 1). Der mediane Wert des hochsensitiven C-reaktiven Proteins war in der PH-Gruppe höher als in der Nicht-PH-Gruppe (12,60 mg/L gegenüber 8,15 mg/L, P = 0,035). Auch das NLR war in der PH-Gruppe erhöht (8,54 gegenüber 4,49, P < 0,001), verbunden mit einer höheren Neutrophilenanzahl (7,31 × 109/L gegenüber 5,51 × 109/L, P < 0,001) und einer niedrigeren Lymphozytenanzahl (0,85 × 109/L gegenüber 1,12 × 109/L, P = 0,001). D-Dimer war in der PH-Gruppe höher (0,61 µg/mL gegenüber 0,415 µg/mL, P = 0,001). Die Thrombozytenanzahl war in der PH-Gruppe niedriger (180,50 × 109/L gegenüber 200,00 × 109/L, P = 0,005), während das mittlere Thrombozytenvolumen (10,75 fL gegenüber 10,00 fL, P = 0,005) und der Variationskoeffizient der roten Blutkörperchen-Verteilungsbreite (14,10 % gegenüber 13,60 %, P = 0,008) höher waren. Auch BNP unterschied sich deutlich zwischen den Gruppen, mit einem Medianwert von 135,50 pg/mL in der PH-Gruppe und 59,75 pg/mL in der Nicht-PH-Gruppe (P < 0,001). Albumin, Kreatinin und Fibrinogen unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (alle P > 0,05; Tabelle 1).
Auswahl der Prädiktoren und multivariate logistische Regression
Dreizehn Variablen zeigten signifikante Gruppenunterschiede in der univariaten Analyse und wurden zusammen mit klinisch relevanten Prädiktoren überprüft. Die Neutrophilenanzahl und die Lymphozytenanzahl wurden nicht zusätzlich zum NLR berücksichtigt, da sie Bestandteile des Quotienten sind. Pulmonale Infektion und Herzinsuffizienz wurden im Rahmen der Redundanzprüfung evaluiert, da jeweils eine Überschneidung mit entzündlichen Markern beziehungsweise BNP bestand. Neun Variablen gingen in das primäre multivariable logistische Regressionsmodell ein: hochsensitives C-reaktives Protein, D-Dimer, Koeffizient der Variation der roten Blutkörperchen-Verteilungsbreite, Thrombozytenanzahl, mittleres Thrombozytenvolumen, NLR, BNP, koronare Herzkrankheit und Asthmaanamnese. Alle Varianzinflationsfaktoren lagen unter 5, was auf keine starke Multikollinearität hindeutet; der höchste Wert betrug 2,16 für BNP (Table 2).
Im primären Modell blieben vier Variablen unabhängig mit pulmonaler Hypertonie (PH) bei älteren Patienten mit AECOPD assoziiert (Tabelle 2). D-Dimer war mit höheren Chancen für PH assoziiert (OR = 1.251, 95 % CI: 1,001–1,563, P = 0,049), ebenso wie das NLR (OR = 1,043, 95 % CI: 1,003–1,083, P = 0,033), BNP (OR = 1,003, 95 % CI: 1,001–1,005, P < 0,001) und eine Asthmaanamnese (OR = 3,054, 95 % CI: 1,489–6,267, P = 0,002). Hochsensitives C-reaktives Protein, die Variationskoeffizient der roten Blutkörperchenverteilungsbreite, Thrombozytenzahl, mittleres Thrombozytenvolumen und koronare Herzkrankheit waren nach Anpassung nicht unabhängig mit PH assoziiert (alle P > 0,05; Tabelle 2).
| Variable | B | SE | Wald χ2 | OR (95% CI) | P-Wert | VIF |
| hs-CRP | -0,002 | 0,002 | 1,099 | 0,998 (0,995; 1,002) | 0,295 | 1,22 |
| D-Dimer | 0,224 | 0,114 | 3,877 | 1,251 (1,001; 1,563) | 0,049 | 1,16 |
| RDW-CV | 0,088 | 0,124 | 0,504 | 1,092 (0,856; 1,393) | 0,478 | 1,31 |
| Thrombozytenzahl | -0,003 | 0,002 | 1,281 | 0,997 (0,993; 1,002) | 0,258 | 1,44 |
| Mittleres Thrombozytenvolumen | 0,096 | 0,088 | 1,197 | 1,101 (0,927; 1,309) | 0,274 | 1,37 |
| NLR | 0,042 | 0,02 | 4,545 | 1,043 (1,003; 1,083) | 0,033 | 1,53 |
| BNP | 0,003 | 0,001 | 13,58 | 1,003 (1,001; 1,005) | <0,001 | 2,16 |
| Koronare Herzkrankheit | 0,662 | 0,637 | 1,078 | 1,938 (0,556; 6,759) | 0,299 | 1,18 |
| Asthmaanamnese | 1,117 | 0,367 | 9,271 | 3,054 (1,489; 6,267) | 0,002 | 1,11 |
| Konstante | -3,285 | 2,13 | 2,378 | — | 0,123 | — |
Tabelle 2: Primäres multivariables logistisches Regressionsmodell für pulmonale Hypertonie. Diese Tabelle zeigt Regressionskoeffizienten, Standardfehler, Wald-χ2-Werte, Odds Ratios, 95 %-Konfidenzintervalle, P-Werte und Varianzinflationsfaktoren. D-Dimer, NLR, BNP und eine Vorgeschichte von Asthma blieben unabhängig mit PH assoziiert. Abkürzungen: PH, pulmonale Hypertonie; SE, Standardfehler; OR, Odds Ratio; CI, Konfidenzintervall; VIF, Varianzinflationsfaktor; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; BNP, natriuretisches Peptid vom Typ B.
Sensitivitätsanalyse unter Einbeziehung von Lungeninfektion und Herzinsuffizienz
Ein Sensitivitätsmodell wurde erstellt, indem pulmonale Infektion und Herzinsuffizienz dem primären Prädiktorensatz hinzugefügt wurden (Tabelle 3). Die pulmonale Infektion blieb stark mit PH assoziiert (OR = 24,80, 95 % KI: 5,62–109,44, P < 0,001), und auch Herzinsuffizienz war mit PH assoziiert (OR = 3,36, 95 % KI: 1,52–7,43, P = 0,003). Nach Hinzufügung dieser beiden Variablen waren die Assoziationen von BNP und NLR abgeschwächt, blieben jedoch in ihrer Richtung konsistent. D-Dimer und Vorgeschichte von Asthma behielten ebenfalls positive Assoziationen bei. Das Sensitivitätsmodell zeigte eine höhere scheinbare Diskriminierung als das primäre Modell (AUC = 0,91, 95 % KI: 0,87–0,95), führte jedoch zu erheblichen Überschneidungen mit entzündlichen und kardialen Diagnosezuständen. Daher wurde das Vier-Variablen-Modell als primäres Nomogramm beibehalten, während das Sensitivitätsmodell angegeben wurde, um den Einfluss von pulmonaler Infektion und Herzinsuffizienz auf die Interpretation des Modells zu veranschaulichen.
Konstruktion des Nomogramms
Ein Nomogramm wurde unter Verwendung der vier unabhängigen Prädiktoren erstellt, die im primären multivariablen logistischen Regressionsmodell beibehalten wurden: D-Dimer, NLR, BNP und Asthmaanamnese (Abbildung 2A). Jeder Prädiktor trug entsprechend seinem Regressionsgewicht einen Punktwert bei, und die Gesamtpunktzahl wurde der individuell vorhergesagten Wahrscheinlichkeit einer PH zugeordnet. Der beispielhafte Fall wurde überarbeitet, um Werte zu vermeiden, die weit außerhalb der beobachteten klinischen Verteilung liegen. In dem überarbeiteten Beispiel wies ein älterer Patient, der wegen einer AECOPD hospitalisiert war, einen D-Dimer-Spiegel von 0,90 µg/mL, einen NLR von 10,0, einen BNP-Spiegel von 230 pg/mL und eine Asthmaanamnese auf. Die geschätzte Gesamtpunktzahl betrug 173 Punkte, was im Nomogramm einer PH-Wahrscheinlichkeit von 78,4 % entsprach (Abbildung 2B).
Abbildung 2: Nomogramm zur Abschätzung des Lungenhochdruck-Risikos bei älteren Patienten mit AECOPD. (A) Das Nomogramm wurde mithilfe von D-Dimer, NLR, BNP und der Asthmaanamnese erstellt. Jeder Prädiktor erhielt einen Punktwert, und die Gesamtpunktzahl wurde der vorhergesagten Wahrscheinlichkeit für Lungenhochdruck (PH) zugeordnet. (B) Ein überarbeitetes Beispiel zeigt D-Dimer = 0,90 µg/mL, NLR = 10,0, BNP = 230 pg/mL und Asthmaanamnese = Ja, was 173 Punkten und einer geschätzten PH-Wahrscheinlichkeit von 78,4 % entspricht. Abkürzungen: AECOPD, akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung; PH, pulmonale Hypertonie; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; BNP, B-Typ-Natriuretisches Peptid. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Diskriminierung des Vorhersagemodells
Das Vier-Variablen-Nomogramm erreichte eine Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve von 0,82 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,760–0,874 (Abbildung 3A). Im Vergleich dazu betrug die Fläche unter der Kurve allein für D-Dimer 0,623, allein für NLR 0,666 und allein für BNP 0,748. Ein Modell, das die drei quantitativen Marker kombinierte, ergab eine Fläche unter der Kurve von 0,793 (Abbildung 3B). Somit zeigte das Nomogramm eine bessere Diskriminationsleistung als jeder einzelne Marker und eine leicht bessere Diskriminationsleistung als das Drei-Marker-Modell.
Abbildung 3: Receiver-Operating-Characteristic-Kurven für das Nomogramm und quantitative Prädiktoren. (A) Das Vier-Variablen-Nomogramm erreichte eine AUC von 0,82 mit einem 95%-KI von 0,760–0,874. (B) Die AUC-Werte betrugen 0,623 für D-Dimer, 0,666 für NLR, 0,748 für BNP und 0,793 für das kombinierte Modell quantitativer Marker. Abkürzungen: ROC, Receiver-Operating-Characteristic; AUC, Fläche unter der Kurve; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; BNP, B-Typ-Natriuretisches Peptid. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Kalibrierung und interne Validierung
Die interne Validierung erfolgte mittels Bootstrap-Resampling mit 1.000 Wiederholungen. Die Kalibrierungsanalyse verglich die vorhergesagten PH-Wahrscheinlichkeiten mit den beobachteten PH-Ergebnissen (Abbildung 4). Der scheinbare Kalibrierungs-Intercept betrug 0,0000 und die scheinbare Kalibrierungssteigung 1,0000. Nach der Bootstrap-Korrektur lag der Kalibrierungs-Intercept bei -0,08 und die Kalibrierungssteigung bei 0,86. Der mittlere absolute Kalibrierungsfehler betrug 0,054 und der Brier-Score 0,1878. Der Hosmer-Lemeshow-Test war statistisch signifikant (P = 0,0005), was auf eine verbleibende Kalibrierungsabweichung hinweist. Daher wurden die Kalibrierungsergebnisse trotz guter Diskriminierung vorsichtig interpretiert, und eine Neukalibrierung könnte vor der Anwendung in anderen Kontexten erforderlich sein.
Abbildung 4: Kalibrierungskurve des Nomogramms zur Vorhersage von pulmonaler Hypertonie. Die Kalibrierungskurve vergleicht vorhergesagte und beobachtete PH-Wahrscheinlichkeiten. Die „Apparent“- und die mittels Bootstrap korrigierte Kurve wurden anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben erstellt. Der Brier-Score betrug 0,1878, und der Hosmer-Lemeshow-Test war signifikant (P = 0,0005), was auf eine verbleibende Kalibrierungsabweichung hinweist. Abkürzungen: PH, pulmonale Hypertonie; HL, Hosmer-Lemeshow. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Klinische Anwendbarkeit bewertet mittels Entscheidungskurvenanalyse
Die Entscheidungskurvenanalyse zeigte, dass die Kurve des Nomogramms über dem „alle-behandeln“- und dem „keinen-behandeln“-Referenzstrategie im Bereich einer Schwellenwahrscheinlichkeit von etwa 1 %–70 % lag (Abbildung 5). Dieser Befund deutete auf einen möglichen Nettovorteil bei der Identifizierung älterer Patienten mit AECOPD hin, die möglicherweise eine engmaschigere echokardiographische Überprüfung, eine kardiopulmonale Überwachung oder eine weitere diagnostische Abklärung benötigen. Da das Modell nur intern validiert wurde, wurden die Ergebnisse der Entscheidungskurve als vorläufige Hinweise auf die klinische Nützlichkeit und nicht als Nachweis eines Implementierungsvorteils interpretiert.
Abbildung 5: Entscheidungskurvenanalyse des Nomogramms zur Vorhersage von pulmonaler Hypertonie. Die Entscheidungskurvenanalyse zeigte, dass das Nomogramm im Vergleich zu den Strategien „alle behandeln“ und „keinen behandeln“ über Schwellenwahrscheinlichkeiten von etwa 1 % bis 70 % einen potenziellen Nettovorteil bietet. Abkürzungen: DCA, Entscheidungskurvenanalyse; PH, pulmonale Hypertonie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Übergeordnete Modellergebnisse
Das PH-Risiko bei älteren Patienten, die aufgrund einer AECOPD hospitalisiert wurden, war mit Informationen über Entzündungen, gerinnungsrelevante Parameter, kardiale Belastung und erkrankungsbedingte Atemwegsveränderungen assoziiert. NLR, BNP, D-Dimer und die Anamnese eines Asthmas waren unabhängig mit PH assoziiert und wurden in ein Nomogramm mit guter Diskriminierungsleistung integriert. Die Sensitivitätsanalyse zeigte, dass pulmonale Infektionen und Herzinsuffizienz stark mit PH assoziiert waren, ihre Einbeziehung jedoch die Überlappung mit Entzündungs- und kardialen Belastungsmarkern erhöhte. Die Kalibrierung war insbesondere angesichts des signifikanten Hosmer-Lemeshow-Tests nicht vollständig optimal. Diese Ergebnisse stützen das Nomogramm als intern validiertes Instrument zur Risikostratifizierung, das vor einer breiteren klinischen Anwendung eine externe Validierung und möglicherweise eine Nachkalibrierung erfordert.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Der Datensatz, der die Ergebnisse dieser Studie unterstützt, wurde im Figshare-Repository hinterlegt und ist öffentlich verfügbar unter: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| Analysepunkt | Primäres Vier-Variablen-Nomogramm | Sensitivitätsmodell einschließlich pulmonaler Infektion und Herzinsuffizienz |
| Eingeschlossene Prädiktoren | D-Dimer, NLR, BNP, Asthmaanamnese | D-Dimer, NLR, BNP, Asthmaanamnese, pulmonale Infektion, Herzinsuffizienz |
| OR für pulmonale Infektion (95 % CI) | Nicht enthalten | 24,80 (5,62; 109,44) |
| OR für Herzinsuffizienz (95 % CI) | Nicht enthalten | 3,36 (1,52; 7,43) |
| D-Dimer-Richtung | Positiv | Positiv |
| NLR-Richtung | Positiv | Positiv, aber abgeschwächt |
| BNP-Richtung | Positiv | Positiv, aber abgeschwächt |
| Asthmaanamnese-Richtung | Positiv | Positiv |
| AUC (95 % CI) | 0,82 (0,760; 0,874) | 0,91 (0,87; 0,95) |
| Brier-Score | 0,1878 | 0,146 |
| Scheinbarer Kalibrierungs-Intercept | 0 | 0 |
| Scheinbare Kalibrierungs-Steigung | 1 | 1 |
| Bootstrap-korrigierter Kalibrierungs-Intercept | -0,08 | -0,05 |
| Bootstrap-korrigierte Kalibrierungs-Steigung | 0,86 | 0,89 |
| Mittlerer absoluter Kalibrierungsfehler | 0,054 | 0,041 |
| Hosmer-Lemeshow-P-Wert | 0,0005 | 0,021 |
| Entscheidungskurven-Schwellenwertbereich mit Nettovorteil | Ungefähr 1 %–70 % | Ungefähr 2 %–75 % |
| Modellrolle | Primäres Nomogramm | Nur für Sensitivitätsanalyse |
Tabelle 3: Sensitivitätsanalyse und Indikatoren zur internen Validierung. Diese Tabelle vergleicht das primäre Vier-Variablen-Nomogramm mit dem Sensitivitätsmodell, das zusätzlich pulmonale Infektion und Herzinsuffizienz enthielt. Dargestellt sind Diskriminierung, Kalibrierung, Hosmer-Lemeshow-Test, Entscheidungskurvenbereich und bootstrap-korrigierte Indikatoren. Abkürzungen: AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; OR, Odds Ratio; CI, Konfidenzintervall; NLR, Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis; BNP, B-Typ natriuretisches Peptid.
Diskussion
Diese Studie entwickelte ein auf Routine-Daten basierendes Nomogramm zur Abschätzung des Risikos einer pulmonalen Hypertonie (PH) bei älteren Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (AECOPD) hospitalisiert wurden. Vier leicht verfügbare Variablen – nämlich das Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), das B-Typ-Natriuretische Peptid (BNP), D-Dimer und die Anamnese eines Asthmas – blieben im primären Modell enthalten. Das Nomogramm zeigte eine bessere Diskriminierung als einzelne quantitative Marker und einen potenziellen Nettovorteil über einen breiten Schwellenwertbereich hinweg. Die Kalibrierung war jedoch nicht vollständig optimal, wie der signifikante Hosmer-Lemeshow-Test und die bootstrap-korrigierten Kalibrierungsergebnisse zeigen. Daher sollte das Modell als intern validiertes Instrument zur Risikostratifizierung und nicht als diagnostischer Ersatz oder klinisches Instrument, das zur Anwendung bereit ist, interpretiert werden.
Die ausgewählten Prädiktoren sind biologisch plausibel im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie (PH) bei akuten Exazerbationen der COPD (AECOPD). Der Neutrophilen-Lymphozyten-Quotient (NLR) spiegelt das Gleichgewicht zwischen neutrophilenvermittelter Entzündung und lymphozytenbezogener Immunregulation wider. Bei akuten Exazerbationen der COPD wurde dieser Quotient als klinisch zugänglicher Marker für die entzündliche Belastung und Krankheitsaktivität beschrieben19. Bei COPD-Patienten mit komplizierender PH ist ein erhöhter NLR außerdem mit einer Beteiligung des pulmonalen Gefäßsystems und einem schlechteren klinischen Status assoziiert20. BNP ergänzte die Risikoeinschätzung um eine zusätzliche Dimension. Bei COPD-Patienten kann eine Erhöhung der natriuretischen Peptide einen erhöhten Druckbelastung des rechten Ventrikels, eine gleichzeitig bestehende kardiale Dysfunktion oder eine umfassendere kardiopulmonale Belastung widerspiegeln21. D-Dimer repräsentierte den koagulationsbezogenen Anteil des Modells. Frühere Studien haben einen erhöhten D-Dimer-Spiegel mit einer erhöhten Mortalität nach AECOPD in Verbindung gebracht, was dessen Wert als Marker für akutes systemisches Risiko unterstreicht22. Entzündungsbasierte Biomarker, einschließlich D-Dimer-bezogener Parameter und aus der Blutbildanalyse abgeleiteter Indizes, wurden ebenfalls zur Vorhersage von PH während AECOPD untersucht23. Diese Befunde stützen die Interpretation, dass das PH-Risiko in dieser Kohorte durch Informationen über entzündliche Prozesse, kardiale Belastung, koagulationsbezogene Faktoren und das Atemwegsphänotyp bestimmt wurde – und nicht durch einen einzelnen pathophysiologischen Weg.
Die weiter gefasste Literatur untermauert zudem die translationale Relevanz routinemäßiger entzündlicher und gerinnungsrelevanter Marker. D-Dimer wurden als Marker für die Schwere einer thromboinflammatorischen Erkrankung und für die In-Hospital-Sterblichkeit bei COVID-19 untersucht24. Aus dem neutrophilen-lymphozytären Verhältnis (NLR) abgeleitete Indizes wurden ebenfalls als Prädiktoren für den Krankheitsverlauf und die Sterblichkeit bei schwer erkrankten Patienten mit COVID-19 evaluiert25. Die Variabilität von Fibrinogen und D-Dimer wurde im Zusammenhang mit Gerinnungsstörungen und der Entscheidungsfindung bezüglich Antikoagulation bei systemischer Virusentzündung diskutiert26. Diese Studien beweisen nicht, dass dieselben Mechanismen bei der mit AECOPD assoziierten PH identisch wirken. Sie stützen jedoch das allgemeinere Konzept, dass routinemäßige hämatologische und Gerinnungsparameter klinisch relevante Signale der Wirtsantwort bei pulmonalen und systemischen Entzündungserkrankungen erfassen können.
Die Anamnese eines Asthmas war die einzige Komorbidität, die im primären Nomogramm beibehalten wurde. Dieser Befund könnte eine Untergruppe widerspiegeln, bei der eine überlappende Atemwegsentzündung, Remodeling, vermehrte Schleimsekretion und eine höhere Anfälligkeit für Exazerbationen vorliegen. Bei älteren Patienten mit COPD könnte eine Asthmaanamnese auf ein komplexeres Atemwegserkrankungs-Phänotyp hinweisen statt auf eine einfache Begleitdiagnose. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns kann kein Asthma-COPD-Überlappungsmechanismus bestätigt werden, doch der Zusammenhang legt nahe, dass bei der Beurteilung des PH-Risikos während einer AECOPD-Einweisung eine Asthmaanamnese berücksichtigt werden sollte.
Die Studie verdeutlicht zudem die Rolle von pulmonaler Infektion und Herzinsuffizienz. Beide Variablen zeigten starke univariate Assoziationen mit PH und blieben auch in der Sensitivitätsanalyse einflussreich. Ihre Ausschluss aus dem primären Nomogramm sollte nicht deren klinische Bedeutung schmälern. Vielmehr überlappt sich die pulmonale Infektion teilweise mit entzündlichen Markern, und die Herzinsuffizienz überlappt sich teilweise mit BNP sowie echokardiographischen Herzbefunden. Die Aufnahme dieser Variablen erhöhte die scheinbare Leistung, führte aber auch zu größerer klinischer Redundanz. Daher wurde das Vier-Variablen-Nomogramm als primäres Modell beibehalten, um frühzeitige, routinemäßig messbare Prädiktoren hervorzuheben, während das Sensitivitätsmodell zeigte, wie pulmonale Infektion und Herzinsuffizienz die Modellinterpretation beeinflussten.
Der Hauptbeitrag dieser Studie ist praktischer statt mechanistischer Natur. Ein punktbasiertes Nomogramm kann Ergebnisse einer multivariablen Regression in eine individuelle, visuelle Schätzung der Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie (PH) umwandeln. Eine transparente Berichterstattung ist für klinische Vorhersagemodelle unerlässlich, insbesondere wenn ein Modell zur Risikostratifizierung und nicht zur kausalen Schlussfolgerung vorgeschlagen wird27. Das Dokument „TRIPOD Explanation and Elaboration“ betont ebenfalls die vollständige Berichterstattung über die Auswahl der Prädiktoren, die Modellleistung, die Validierung und die klinische Anwendbarkeit28. In jüngeren klinischen Studien wurden nomogrammbasierte Werkzeuge eingesetzt, um individualisierte Risikoschätzungen am Krankenbett in kardiovaskulären Kontexten zu unterstützen29. Ähnliche Ansätze zur Risikovorhersage wurden auch für ältere Patienten vorgeschlagen, die einer nicht-elektiven Operation unterzogen werden, was das wachsende Interesse an interpretierbaren klinischen Vorhersagewerkzeugen unterstreicht30. In der vorliegenden Studie deuten der signifikante Hosmer-Lemeshow-Test und die bootstrap-korrigierte Kalibrierungsspanne darauf hin, dass die vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten vor der Anwendung außerhalb des Erstellungssettings einer Neukalibrierung bedürfen. Daher kann das Nomogramm dabei helfen, Patienten zu identifizieren, die einer genaueren echokardiographischen Überprüfung oder einer kardiopulmonalen Überwachung bedürfen, sollte jedoch keine leitlinienbasierte Beurteilung oder Rechtsherzkatheteruntersuchung ersetzen, wenn eine definitive Diagnose erforderlich ist.
Mehrere Einschränkungen sollten berücksichtigt werden. Erstens handelte es sich um eine retrospektive, single-center-Studie, bei der Selektionsbias, fehlende Informationen und zentrumspezifische diagnostische Praktiken die Ergebnisse beeinflusst haben könnten. Zweitens wurde pulmonale Hypertonie mittels transthorakaler Echokardiographie und nicht mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung definiert. Obwohl die Echokardiographie im routinemäßigen klinischen Alltag weit verbreitet ist, können akustische Fensterbegrenzungen bei COPD zu Fehlern bei der Druckschätzung oder einer falschen Klassifizierung des Endpunkts führen. Drittens erfolgte die Validierung des Modells ausschließlich intern; keine externe Kohorte stand zur Verfügung. Viertens wurden pulmonale Funktionsparameter, arterielle Blutgaswerte, Medikamentenexposition, Exazerbationsanamnese, bildgebungsbezogene Variablen, Therapieansprechen und Langzeitergebnisse nicht vollständig berücksichtigt. Fünftens weist das signifikante Ergebnis des Hosmer-Lemeshow-Tests auf eine verbleibende Kalibrierabweichung hin; daher sollten die absoluten vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten mit Vorsicht interpretiert werden.
Alternative Studiendesigns könnten die Hypothese weiter überprüfen. Eine prospektive multizentrische Kohortenstudie könnte die Blutentnahme, die Qualitätskontrolle der Echokardiographie und die Definitionen der Prädiktoren standardisieren. Eine diagnostische Genauigkeitsstudie unter Verwendung der Rechtsherzkatheterisierung in einer repräsentativen Teilstichprobe könnte den Umfang einer Fehlklassifizierung der Ergebnisse klären. Ereigniszeitstudien könnten untersuchen, ob dieselben Variablen Mortalität, Wiederaufnahme, Progression der pulmonalen Hypertonie oder Rechtsherzinsuffizienz vorhersagen. Vergleichende Modellierungen könnten außerdem prüfen, ob die Hinzunahme von Lungenfunktionsparametern, Blutgaswerten, Computertomographie- oder echokardiographischen Rechtsherzparametern die Vorhersagegenauigkeit gegenüber den vier routinemäßigen Variablen verbessert.
Zukünftige Arbeiten sollten sich auf externe Validierung, Neukalibrierung und klinische Anwendbarkeit konzentrieren. Das Modell sollte in Krankenhäusern mit unterschiedlichen Patientenkollektiven, Laborplattformen und echokardiographischen Arbeitsabläufen getestet werden. Bleibt die Leistung stabil, könnte der Arbeitsablauf die frühe Triagierung älterer Patienten mit AECOPD unterstützen, die möglicherweise eine engmaschigere kardiopulmonale Überwachung oder eine spezialisierte Beurteilung benötigen. Zu diesem Zeitpunkt bietet das Nomogramm einen praktischen und reproduzierbaren Ansatz zur Risikoschätzung, doch eine breitere Implementierung erfordert eine prospektive Validierung und die Bewertung, ob modellgestützte Entscheidungen die Patientenversorgung verbessern.
Offenlegungen
Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder sonstige Interessenkonflikte in Bezug auf diese Arbeit bestehen.
Beitrag der Autoren
Mingfeng Wu: Studiendesign, Überwachung und Durchführung, Entwurf und Überarbeitung des Manuskripts sowie Koordination der Teamverantwortlichkeiten; Li Zhang: Datensammlung und -organisation, statistische Analyse sowie Entwurf des Manuskripts; Xiong Wang: Datensammlung und Manuskriptentwurf; Schaohua Xu: Statistische Analyse und Überarbeitung des Manuskripts; Li Xie: Überarbeitung des Manuskripts.
Danksagungen
Diese Studie wurde unterstützt durch die wissenschaftlichen Forschungsprojekte der Verwaltung für Traditionelle Chinesische Medizin der Provinz Sichuan, einschließlich Praktische Untersuchung zur Erstellung eines Vorhersagemodells für pulmonale Hypertonie bei älteren Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung basierend auf dem NLR-Verhältnis (Förderkennzeichen Nr. 25MSZX321) sowie Aufbau eines Laborversorgungsmodells für kommunale medizinische Gemeinschaften und politische Reaktionsforschung, angetrieben durch „Drohnenlieferung + KI-unterstützte Diagnose“ (Förderkennzeichen Nr. 25MSZX322). Die Autoren danken dem Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin in Santai County für die Unterstützung dieser Studie.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Automatischer klinischer Chemie-Analysator | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | Wird zur Bestimmung von Serumalbumin, Kreatinin und hochsensitivem C-reaktivem Protein in der routinemäßigen klinischen Labordiagnostik verwendet. |
| Automatischer Gerinnungsanalysator | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | Wird zur Bestimmung von D-Dimer und Fibrinogen in der routinemäßigen Gerinnungsdiagnostik verwendet. |
| Automatischer Hämatologie-Analysator | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | Wird zur Bestimmung der Neutrophilenanzahl, Lymphozytenanzahl, Thrombozytenanzahl, mittleren Thrombozytengröße und Variationskoeffizient der roten Blutkörperchenverteilungsbreite verwendet. |
| Chemilumineszenz-Immunoassay-Analysator | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | Wird zur Bestimmung des B-typischen natriuretischen Peptids in der routinemäßigen klinischen Labordiagnostik verwendet. |
| Chemilumineszenz-Immunoassay-Reagenzien, Kalibratoren und Kontrollen | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-Serie Reagenssystem | Wird für die Chemilumineszenz-Immunoassay-Diagnostik und Qualitätskontrolle verwendet. |
| Klinisch-chemische Reagenzien, Kalibratoren und Kontrollen | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-Serie Reagenssystem | Wird für routinemäßige klinisch-chemische Assays auf dem BS-Serie-Analysator verwendet. |
| Gerinnungskalibratoren und -kontrollen | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Produktspezifisch* | Wird für die Qualitätskontrolle und Kalibrierung von Gerinnungsassays verwendet. |
| dcurves-Paket | CRAN | dcurves | Wird zur Durchführung der Entscheidungskurvenanalyse und zur Berechnung des klinischen Nettogewinns über Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg verwendet. |
| EDTA-Venenblutentnahmeröhrchen | BD | Vacutainer K2EDTA-Röhrchen (REF 367856) | Wird für die vollständige Blutbildbestimmung verwendet. |
| Elektronisches Patientenaktensystem | Traditionelle Chinesische Medizin Klinik Santai County | Nicht zutreffend | Wird zur Erfassung der demografischen Merkmale stationärer Patienten, Aufnahmedaten, Entlassungsdiagnosen, Komorbiditäten, Verlaufsprotokolle, Bildgebungsberichte, Konsilberichte und klinischer Ergebnisse verwendet. |
| Hämatologie-Reagenzien, Kalibratoren und Kontrollen | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-Serie Reagenssystem | Wird für die routinemäßige vollständige Blutbildbestimmung und die Qualitätskontrolle des Analysators verwendet. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | Wird für deskriptive Statistiken, Gruppenvergleiche und vorläufige logistische Regressionsanalysen verwendet. |
| Laborinformationssystem | Traditionelle Chinesische Medizin Klinik Santai County | Nicht zutreffend | Wird zur Erfassung von Parametern der vollständigen Blutbildbestimmung, biochemischen Parametern, Gerinnungsmarkern, Entzündungsmarkern und kardialen Belastungsmarkern verwendet. |
| pROC-Paket | CRAN | pROC | Wird für die Analyse der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve und die Schätzung der Fläche unter der Kurve verwendet. |
| R-Statistiksoftware | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | Wird für logistische Regressionsmodellierung, Nomogrammkonstruktion, ROC-Kurvenanalyse, Kalibrierungsbewertung, interne Bootstrap-Validierung und Entscheidungskurvenanalyse verwendet. |
| ResourceSelection-Paket | CRAN | ResourceSelection | Wird zur Durchführung des Hosmer-Lemeshow-Anpassungstests verwendet. |
| rms-Paket | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | Wird für Regressionsmodellierung, Nomogrammkonstruktion, Kalibrierungsbewertung und interne Validierung verwendet. |
| Serumtrennröhrchen für die venöse Blutentnahme | BD | Vacutainer SST-Röhrchen (REF 367820) | Wird für die Bestimmung biochemischer und entzündungshemmender Marker im Serum verwendet. |
| Natriumcitrat-Venenblutentnahmeröhrchen | BD | Vacutainer Citrat-Röhrchen (REF 363080) | Wird für die Gerinnungsdiagnostik verwendet, einschließlich D-Dimer und Fibrinogen. |
| Standardisierter klinischer Datenerfassungsbogen | Vom Studienteam erstellt | Nicht zutreffend | Wird zur Erfassung vordefinierter demografischer, klinischer, laborchemischer und echokardiographischer Variablen aus retrospektiven Unterlagen verwendet. |
| Transthorakales Echokardiographiesystem | GE HealthCare | Vivid E95 | Wird zur Schätzung des systolischen pulmonalarteriellen Drucks und zur Beurteilung der Größe des rechten Ventrikels, der Wanddicke und der systolischen Funktion verwendet. |
Referenzen
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