Interne Validierung eines klinischen Vorhersagemodells für verzögerte zerebrale Ischämie nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung

Zusammenfassung

Diese Einzelszentren-Retrospektivstudie entwickelte und intern validierte ein logistisches Regressionsmodell für eine verzögerte zerebrale Ischämie nach aneurysmatischer subarachnoidaler Blutung. Bei 680 Patienten zeigten sechs frühe klinische, laborchemische und bildgebende Variablen einen vorläufigen prädiktiven Wert. Bevor eine klinische Anwendung erfolgen kann, ist eine weitere externe Validierung erforderlich.

Zusammenfassung

Die verzögerte zerebrale Ischämie (DCI) ist eine wichtige Ursache für sekundäre neurologische Schäden nach einer aneurysmatischen subarachnoidalen Blutung (aSAH). Diese retrospektive Einzelzentrenstudie entwickelte und evaluierte Vorhersagemodelle für die DCI anhand von Daten von 680 erwachsenen Patienten mit aSAH, die zwischen Juli 2022 und Dezember 2024 behandelt wurden. Die Patienten wurden mittels einer ereignisgestratifizierten Aufteilung im Verhältnis 8:2 in einen Trainingskollektiv mit 544 Patienten und einen separaten internen Validierungskollektiv mit 136 Patienten unterteilt. Insgesamt trat die DCI bei 175 Patienten im Trainingskollektiv und bei 42 Patienten im internen Validierungskollektiv auf. Die Auswahl der Prädiktoren erfolgte im Trainingskollektiv mittels Regression mit Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) und 10-facher Kreuzvalidierung. Sechs Variablen blieben erhalten: Alter, zerebrales Ödem, Hypoalbuminämie, modifizierter Fisher-Grad, Hunt-Hess-Grad und Grad der World Federation of Neurological Surgeons. Es wurden Modelle auf Basis der logistischen Regression, des Extreme Gradient Boosting, des Light Gradient Boosting Machine, des Support Vector Machine sowie des k-nächsten-Nachbarn-Verfahrens miteinander verglichen. Die logistische Regression erreichte im internen Validierungskollektiv eine Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve von 0,832 (95 % Konfidenzintervall: 0,758–0,906). Die Kalibrierungssteigung, der Kalibrierungsachsenabschnitt und der Brier-Score betrugen jeweils 0,98, 0,02 und 0,168, wobei jedoch Konfidenzintervalle für diese Kalibrierungsschätzungen nicht verfügbar waren. Die Ergebnisse stellen eine vorläufige Leistung in einem einzelnen separaten internen Validierungskollektiv dar. Unvollständige Reproduzierbarkeitsdokumentation, das Fehlen des Modellachsenabschnitts, der Mangel an einer auf Resampling basierenden Korrektur für Optimismus sowie das Fehlen einer externen Validierung verhindern derzeit die Berechnung von Patienten-individuellen Wahrscheinlichkeiten und eine klinische Anwendung.

Einleitung

Es wurden mehrere Vorhersagemodelle für die zerebrale Durchblutungsstörung (DCI) nach einer aSAH vorgeschlagen, doch viele waren durch kleine Stichprobengrößen, unvollständige Bewertung der Kalibrierung, unzureichende Berichterstattung über die Modellentwicklungsverfahren und das Fehlen einer externen Validierung eingeschränkt. Viele Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die Diskriminierung, während Kalibrierung, Reproduzierbarkeit und die Bewertung der klinischen Auswirkungen weniger konsistent berichtet wurden. Daher sollte die Modellleistung anhand transparenter Methoden bewertet und vorsichtig interpretiert werden, wenn die Validierung auf ein einzelnes Zentrum beschränkt ist.

Die vorliegende Studie hatte die Entwicklung und interne Bewertung von Vorhersagemodellen für DCI mithilfe routinemäßig verfügbarer früher klinischer, laborchemischer und bildgebender Variablen zum Ziel. Fünf Modellierungsansätze wurden unter Verwendung desselben Satzes ausgewählter Prädiktoren verglichen. Der geplante Zeitpunkt der Vorhersage lag nach der initialen Aufnahme, der laborchemischen und bildgebenden Beurteilung, jedoch vor dem Hauptrisikointervall für DCI. Die Modelle wurden zur risikobasierten Forschung entwickelt und sollen weder DCI diagnostizieren, noch klinische Beurteilung ersetzen oder unabhängig die Therapie festlegen. Eine externe Validierung, Rekalibrierung und klinische Wirksamkeitsprüfung sind vor einer klinischen Anwendung erforderlich.

Die zerebrale verzögerte Ischämie (DCI) ist eine dieser sekundären Schädigungen, die nach aneurysmatischer subarachnoidaler Blutung (aSAH) als eine der klinisch bedeutsamsten und potenziell vermeidbaren Komplikationen gilt. DCI ist eine Komplikation, die gewöhnlich mehrere Tage nach dem ictus, typischerweise innerhalb von 3–14 Tagen, auftritt und mit neu auftretenden fokalen neurologischen Defiziten, einer Verschlechterung des Bewusstseinsniveaus und/oder dem Nachweis eines zerebralen Infarkts in der anschließenden neurologischen Bildgebung assoziiert ist. Obwohl in unterschiedlichen Institutionen teilweise abweichende diagnostische Vorgehensweisen bestehen, ist die DCI stets mit einem langen Aufenthalt auf der Intensivstation, hohem Ressourcenverbrauch und einer ungünstigen neurologischen Prognose verbunden. Die berichtete Inzidenz der DCI liegt typischerweise bei 30–40 Prozent, was ihre Häufigkeit und erhebliche prognostische Bedeutung unterstreicht.^1,2,3,4,5,6. Bemerkenswerterweise ist die DCI kein einheitlicher Prozess über einen einzigen Signalweg. Obwohl der Fokus stets auf der zerebralen Vasospasmus der großen Gefäße lag, zeigen zunehmende Belege auch, dass frühe Hirnschäden, kortikale Ausbreitung depolarisierender Ereignisse, Neuroinflammation, Mikrothrombosen, endotheliale Dysfunktion, eine gestörte Autoregulation sowie ein Versagen der Mikrozirkulation alle zur ischämischen Gefährdung beitragen. Diese multifaktorielle Pathophysiologie erklärt warum gezielt auf Vasospasmen abzielende Behandlungen möglicherweise Infarkte im Zusammenhang mit DCI nicht vollständig verhindern können und warum Hochrisikopatienten im üblichen klinischen Umfeld schwer zu identifizieren sind.

Die Risikostratifizierung von DCI nach aSAH hat Priorität, da durch die schnelle Identifizierung von Hochrisikopatienten eine engmaschigere Überwachung und eine rechtzeitige Eskalation präventiver oder rettender Maßnahmen möglich sein könnte⁷. Überwachungsstrategien in der klinischen Praxis können die Durchführung häufigerer neurologischer Tests, die transkranielle Doppler-Sonographie, anspruchsvolle bildgebende Verfahren wie die Perfusions-Computertomographie, die Optimierung des hämodynamischen Zustands und des intravasalen Volumens, eine strikte Einhaltung der Therapie mit Nimodipin sowie die frühzeitige Erkennung neurologischer Verschlechterungen – beispielsweise Hydrozephalus, Reblutung, Krampfanfälle, Infektionen oder metabolische Störungen – umfassen. Dennoch beeinflussen globale Schweregrade und die klinische Erfahrung tendenziell die Entscheidungsfindung stärker als personalisierte, datenbasierte Schätzungen der DCI-Wahrscheinlichkeit^8,9,10. Ein Grund hierfür liegt darin, dass die Literatur darauf hinweist, dass Risikofaktoren heterogen sind und das Zusammenspiel zwischen Patientenfaktoren, Blutungsausmaß, physiologischen Störungen und neurologischen Bewertungsskalen nichtlinear und komplex sein kann. Frühere Forschungsarbeiten haben potenzielle Prädiktoren für DCI untersucht, darunter Alter, Hypertonie, neurologischer Ausgangszustand, Aneurysmaeigenschaften, laborchemische Parameter (wie Serum-Natrium und Albumin), bildgebende Merkmale, die auf das Blutungsvolumen hinweisen, sowie perioperative oder behandlungsbedingte Faktoren. Konventionelle Regressionsverfahren waren hilfreich, können jedoch eingeschränkt sein, wenn die Prädiktoren korreliert sind, wenn der Zusammenhang zwischen Prädiktoren und Risiko nichtlinear ist oder wenn Wechselwirkungen zwischen den Variablen bestehen¹¹. Gleichzeitig wurden mehrere Instrumente (meistens Nomogramme) vorgeschlagen, um das DCI-Risiko einzuschätzen. Obwohl Nomogramme praktikabel und visuell ansprechend sind, basieren die meisten auf kleinen Stichproben, enthalten nur wenige Variablen und könnten überangepasst oder unzureichend validiert sein. Zudem lassen sich Modelle, die an einem Zentrum entwickelt und getestet wurden, aufgrund von Unterschieden in der Patientenpopulation, der Bildinterpretation, der Therapie und den diagnostischen Schwellenwerten für DCI möglicherweise nicht problemlos auf andere Einrichtungen übertragen.

Methoden des maschinellen Lernens können traditionelle klinische Vorhersagemodelle ergänzen, da sie die Untersuchung weiterer Dimensionen klinischer Daten und die Beobachtung komplexerer Trends ermöglichen, ohne dass starre lineare Annahmen getroffen werden müssen. In den letzten Jahren fanden ML-basierte Vorhersagemodelle zunehmend Anwendung im Bereich der zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich der Prognose von Behandlungsergebnissen und Komplikationen sowie der Entscheidungsunterstützung^12,13,14. Häufig verwendete Algorithmen des maschinellen Lernens umfassen Ensemble-Baum-Methoden wie Extreme Gradient Boosting (XGBoost) und Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), kernbasierte Klassifikatoren wie Support Vector Machines (SVMs) sowie distanzbasierte Klassifikatoren wie k-nächste Nachbarn (KNN). Diese Modelle sind prinzipiell in der Lage, Nichtlinearitäten und Interaktionen besser abzubilden als traditionelle Ansätze¹⁵. Es bestehen jedoch auch praktische Bedenken hinsichtlich ML-Modellen, wie das Risiko einer Überanpassung, eingeschränkte Interpretierbarkeit sowie der Bedarf an geeigneten Verfahren zur Datenvorverarbeitung, -abstimmung, Kalibrierung, Evaluierung und Validierung. Es ist erwähnenswert, dass in einer Vielzahl klinischer Szenarien eine gut spezifizierte logistische Regression genauso gut oder sogar besser abschneiden kann als komplexere Algorithmen, insbesondere wenn die Anzahl der Prädiktoren gering ist und das Signal-Rausch-Verhältnis moderat ist. Daher ist eine vergleichende Analyse verschiedener Algorithmen unter Verwendung ähnlicher Prädiktoren und Evaluierungsmetriken erforderlich, um ein Modell zu identifizieren, das mit Leistungsfähigkeit und klinischer Anwendbarkeit korreliert^16,17,18 .

Es wurden bereits mehrere Vorhersagemodelle für eine verzögerte zerebrale Ischämie vorgeschlagen; viele weisen jedoch wichtige Einschränkungen auf, wie beispielsweise kleine Stichprobengrößen, unzureichende Bewertung der Kalibrierung, fehlenden direkten Vergleich von Algorithmen untereinander und ungenügende Validierung. Zudem legen frühere Studien häufig den Schwerpunkt auf die Diskriminierung, berichten aber selten über Kennzahlen zur Kalibrierung und klinischen Nützlichkeit, die für die Anwendbarkeit in der Praxis entscheidend sind. Die vorliegende Studie schließt diese Lücken, indem ein Vorhersagemodell in einem vergleichsweise großen Kollektiv entwickelt wird, eine systematische Auswahl von Prädiktoren mittels der LASSO-Regression (least absolute shrinkage and selection operator) durchgeführt, mehrere maschinelle Lernalgorithmen innerhalb eines einheitlichen Modellierungsansatzes miteinander verglichen und Diskriminierung, Kalibrierung sowie entscheidungsanalytische Leistung umfassend bewertet werden.

Mehrere Vorhersagemodelle für die zerebrale vasospastische Ischämie (DCI) nach einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (aSAH) wurden vorgeschlagen, jedoch weisen viele wichtige Einschränkungen auf, wie beispielsweise kleine Kohorten, unzureichende Bewertung der Kalibrierung, unvollständige Berichterstattung über die Modellentwicklung und fehlende externe oder zeitliche Validierung. Außerdem berichten zahlreiche Studien lediglich über die Diskriminierung, während Angaben zur Kalibrierung und zur Entscheidungskurvenanalyse seltener und weniger einheitlich präsentiert werden. Die vorliegende Studie löst das Problem der externen Validierung nicht. Stattdessen stellt sie eine einzentrische Entwicklungs- und interne Validierungsstudie dar, die routinemäßig verfügbare klinische, laborchemische und bildgebende Variablen nutzt. Der vorgesehene Anwendungsfall ist die frühe Risikostratifizierung nach Aufnahme und initialer Aneurysmabehandlung, vor dem Hauptzeitraum des DCI-Risikos. Das Modell kann Ärztinnen und Ärzten helfen, Patienten zu identifizieren, die eine engmaschigere neurologische Überwachung, eine vaskuläre Bildgebungskontrolle, die Korrektur physiologischer Auffälligkeiten sowie eine frühzeitige Beurteilung durch das neurokritische Behandlungsteam benötigen. Es soll jedoch nicht die klinische Beurteilung ersetzen, eine DCI diagnostizieren oder ohne externe Validierung und klinische Nutzenbewertung therapeutische Entscheidungen leiten. Frühere Studien schlugen bereits mehrere Modelle zur Vorhersage der DCI nach aSAH vor, die jedoch oft durch kleine Stichprobengrößen, unvollständige Angaben zur Kalibrierung, begrenzte Vergleiche zwischen Modellierungsverfahren oder fehlende externe Validierung eingeschränkt waren. Die vorliegende Studie erhebt keinen Anspruch darauf, ein klinisch validiertes Entscheidungswerkzeug bereitzustellen. Vielmehr verfolgt sie das Ziel, ein Vorhersagemodell anhand routinemäßig verfügbarer früher klinischer, laborchemischer und bildgebender Variablen aus einer einzentrischen Kohorte zu entwickeln und intern zu validieren. Der vorgesehene Anwendungsfall ist die frühe Risikostratifizierung nach Aufnahme und initialer Aneurysmabehandlung, vor dem Hauptzeitraum des DCI-Risikos. In diesem Szenario würde ein hohes vorhergesagtes Risiko eine engmaschigere neurologische Beurteilung, eine vaskuläre Überwachung, die Korrektur physiologischer Auffälligkeiten sowie eine frühzeitige Begutachtung durch die neurokritische Versorgungseinheit unterstützen. Das Modell dient nicht der Diagnose einer DCI und soll die ärztliche Urteilsbildung nicht ersetzen.

Protokoll

The study was approved by the Institutional Ethics Committee of Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. Because this was a retrospective analysis of routinely collected hospital data, and because all data were anonymized before analysis, the requirement for written informed consent was waived. The study was conducted in accordance with institutional data-protection requirements and the principles of the Declaration of Helsinki.

Data and Methods
Study Population and Design

This was a retrospective single-center cohort study conducted at Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. The hospital records of patients admitted with aSAH between July 2022 and December 2024 were screened. Eligible patients were adults aged 18 years or older with a diagnosis of aSAH confirmed by cranial and intracranial vascular imaging. Patients were required to have been admitted within 72 h after symptom onset and to have undergone aneurysm treatment during the index hospitalization.

Patients were excluded if they had traumatic subarachnoid hemorrhage, non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage, severe pre-existing hematological disease, other major intracranial disease affecting outcome assessment, insufficient records for DCI evaluation, or in-hospital death before an adequate DCI assessment period. Excluding early in-hospital deaths may introduce survivorship bias because the most severe cases may be removed from analysis. Therefore, the findings should be interpreted as applying mainly to patients who survived long enough for DCI evaluation.

Data Collection 

Clinical, laboratory, imaging, and treatment-related variables were extracted from the electronic medical record using a predefined data-extraction form. The extracted variables included demographic factors, medical history, aneurysm features, early neurological grade, early imaging findings, laboratory results, treatment approach, and hospital complications. The intended prediction time point was after completion of the initial admission and perioperative assessment, but before the main DCI risk window.

Age, sex, body mass index, smoking status, alcohol use, hypertension, diabetes, aneurysm size, aneurysm location, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, World Federation of Neurological Surgeons grade, intraventricular hemorrhage, and rebleeding were taken from admission records and initial imaging. Laboratory variables, including hemoglobin, serum albumin, and serum sodium, were obtained from the earliest available blood test prior to the prediction time point. Cerebral edema was assessed using baseline or immediate post-treatment imaging available before DCI diagnosis. Variables recorded only after DCI onset were not used for model development to reduce information leakage.

Anemia was defined as hemoglobin <110 g/L in female patients and <120 g/L in male patients. Hypoalbuminemia was defined as serum albumin <35 g/L. Hyponatremia was defined as serum sodium <130 mmol/L.

Patients were managed according to the institutional aSAH care pathway. Standard management included early aneurysm securing, neurological observation, blood pressure control, fluid and electrolyte management, and surveillance for complications including hydrocephalus, rebleeding, seizure, infection, vasospasm, and DCI. Nimodipine was used unless contraindicated. Vasospasm monitoring was performed using neurological examination, vascular imaging, and transcranial Doppler ultrasonography when clinically indicated. Hydrocephalus was managed with cerebrospinal fluid diversion when required. Hemodynamic optimization and rescue therapy were applied according to the treating team’s assessment. Because treatment intensity and rescue-therapy details were not completely captured in the retrospective dataset, these factors could not be fully adjusted in the model and were considered a limitation.

Diagnosis of DCI 

DCI was defined as a new focal neurological impairment, a decrease in level of consciousness, or a new cerebral infarction on follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging occurring during the expected DCI risk window and not explained by another cause. The DCI risk window was defined as days 3–14 after the hemorrhage ictus. Alternative explanations, including rebleeding, hydrocephalus, seizure, infection, metabolic disturbance, sedative effect, and procedure-related infarction, were reviewed before classifying an event as DCI.

Outcome adjudication was performed by two clinicians with experience in the management of aSAH, including one neurosurgeon and one neurologist/neurocritical care physician. The adjudicators reviewed clinical notes, neurological examinations, imaging reports, and follow-up imaging. They were blinded to the final model output during outcome assessment. Disagreements were resolved through consensus discussion with review of the relevant imaging and clinical timeline. Formal inter-rater agreement was not measured, and this limitation was added because DCI classification may involve clinical judgment.

Sample Size Calculation 

The sample size was estimated using the 10-events-per-variable (EPV) rule of thumb¹¹. With 20 candidate predictor variables and an expected DCI incidence of approximately 35%, a minimum sample size of 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 patients was required. Our final cohort of 680 patients exceeded this requirement. Although the events-per-variable (EPV) rule was applied as a general guideline, modern predictive modeling, particularly machine learning algorithms, may require more flexible sample-size considerations. The final cohort size was considered adequate to ensure model stability, minimize the risk of overfitting, and enable reliable estimation of model performance metrics.

Model development and validation 

Patients were allocated to a training cohort of 544 patients and a hold-out internal validation cohort of 136 patients using an outcome-stratified 8:2 split. Outcome stratification was used to maintain a similar proportion of DCI events in the two cohorts. DCI occurred in 175 of 544 patients in the training cohort and 42 of 136 patients in the internal-validation cohort. The 8:2 hold-out design was retained because it was the prespecified model-development strategy and provided a separate cohort for preliminary internal performance assessment.

Predictor selection was performed only in the training cohort using least absolute shrinkage and selection operator regression with 10-fold cross-validation. The selected penalty parameter was λ = 0.031. Six predictors were retained: age, cerebral edema, hypoalbuminemia, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and World Federation of Neurological Surgeons grade.

Logistic regression, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine, and k-nearest neighbor models were developed using the same set of selected predictors. All preprocessing, predictor selection, and model-development procedures were restricted to the training cohort. The internal-validation cohort was not used during predictor selection or model tuning and was evaluated only after model development.

The numerical random seed used for the original cohort allocation was not retained in the archived analysis records and could not be retrospectively verified. Bootstrap optimism correction and repeated k-fold internal validation were also not available. Therefore, the present analysis is described as a single hold-out internal validation rather than an optimism-corrected or repeated cross-validated performance assessment.

Machine-learning reproducibility

LASSO predictor selection used 10-fold cross-validation within the training cohort. Continuous predictors were standardized when required by the modeling algorithm, and categorical predictors were represented using predefined binary clinical categories. The validation cohort was not used for tuning or model selection.

The archived analysis materials did not retain the final tuning grids, selected hyperparameters, complete package versions, original random seed, or a confirmed class-imbalance procedure for XGBoost, LightGBM, SVM, and KNN. These settings were therefore not reconstructed or estimated. The machine-learning comparisons should consequently be interpreted as exploratory comparisons of algorithms rather than fully reproducible model-development experiments. Reproducibility information, both available and unavailable, should be summarized in Supplementary Table 1.

Bias Control & Sensitivity Analysis

Consecutive eligible patients were included to reduce selection bias. Standardized variable definitions and a structured data-extraction form were used to reduce information bias. Predictors were restricted to information available before the intended DCI prediction time point to reduce information leakage. Predictor selection, preprocessing, and model development were performed only in the training cohort.

Modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and WFNS grade represent related aspects of hemorrhage burden and neurological severity. Although all three variables were retained after LASSO selection, the numerical variance inflation factor values and the results from a sensitivity model excluding overlapping severity scales were not included in the archived analysis output. These analyses could not be reconstructed from the aggregate tables because patient-level correlations and fitted model outputs are required. Therefore, the individual coefficients of these severity measures were not interpreted as independent or causal effects. They were retained only as components of the prediction model selected in the training cohort.

Model Interpretability

Clinical applicability was believed to require model interpretability as a crucial element. In the most effective model, the effects of predictors were considered to assess the clinical plausibility and conformity with existing pathophysiological knowledge of delayed cerebral ischemia. This method enabled a clear assessment of model behavior and improved the potential for clinical translation.

Missing Data

Variable-level missingness was assessed during data preparation. However, the original pre-imputation missing counts and percentages for each candidate variable were not retained in the archived analysis records and could not be accurately reconstructed from the aggregate tables. Consequently, no assumption of complete data was made, and no unverified missingness percentages were reported.

A verified supplementary missing-data table should be generated directly from the original deidentified patient-level dataset. Supplementary Table 2 should report, for every candidate variable, the number and percentage of missing observations before data handling, the method used to address missingness, and the number of observations included in the final analysis. The inability to recover the original variable-specific missingness pattern was considered a limitation of the present report.

Statistical Analysis 

Predictor selection was performed in the training cohort using LASSO regression with 10-fold cross-validation. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve with 95% confidence intervals. Calibration was described using calibration plots and point estimates of the calibration slope, calibration intercept, and Brier score. Bootstrap confidence intervals for calibration measures were not available.

Threshold-dependent classification measures were calculated from the available internal-validation confusion matrices. The exact numerical probability threshold used to generate the archived confusion matrices was not retained and could not be verified. Therefore, these measures were interpreted descriptively and were not used as the primary basis for model selection. Decision-curve analysis was also considered exploratory because the exact prespecified threshold range and patient-level net-benefit output were not retained. A two-sided P value below 0.05 was considered statistically significant.

Ergebnisse

Vergleich der Basislinienmerkmale zwischen Trainings- und internen Validierungskohorten

Insgesamt wurden 680 Patienten mit aSAH eingeschlossen. Die Trainingskohorte umfasste 544 Patienten, von denen 175 ein DCI entwickelten, während die interne Validierungskohorte 136 Patienten umfasste, von denen 42 ein DCI entwickelten. Die DCI-Ereignisrate betrug in der Trainingskohorte 32,2 % und in der internen Validierungskohorte 30,9 %. Die Basischarakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Da einige archivierte Tabelleneinträge Inkonsistenzen im Nenner aufwiesen, sollte die Tabelle vor der endgültigen Einreichung anhand des ursprünglichen Datensatzes auf Patientenebene überprüft werden.

Variable	Trainingskohorte (n = 544)	Interne Validierungskohorte (n = 136)	t/χ²/Z	P-Wert	SMD	Korrekturhinweis
Alter, Jahre	62,88 ± 9,41	63,25 ± 9,52	0,409	0,693	0,039
Geschlecht			0,429	0,512	0,063
Männlich	180 (33,09)	41 (30,15)
Weiblich	364 (66,91)	95 (69,85)
BMI, kg/m²	23,46 ± 3,56	23,61 ± 3,65	0,437	0,662	0,042
Raucheranamnese			0,118	0,731	0,033
Ja	101 (18,57)	27 (19,85)
Nein	443 (81,43)	109 (80,15)
Alkoholkonsum			0,417	0,518	0,062
Ja	118 (21,69)	33 (24,26)
Nein	426 (78,31)	103 (75,74)
Anamnese einer Hypertonie			0,348	0,555	0,057
Ja	329 (60,48)	86 (63,24)
Nein	215 (39,52)	50 (36,76)
Anamnese eines Diabetes			0,116	0,733	0,033	Validierung „Nein“-Zählung korrigiert, damit Summe 136 ergibt.
Ja	70 (12,87)	19 (13,97)
Nein	474 (87,13)	117 (86,03)
Aneurysmadurchmesser, mm			0,213	0,645	0,044
>10	288 (52,94)	75 (55,15)
≤10	256 (47,06)	61 (44,85)
Aneurysmalokalisation			0,980	0,322	0,095
Anteriore Zirkulation	448 (82,35)	107 (78,68)
Posteriore Zirkulation	96 (17,65)	29 (21,32)
Zerebrales Ödem			0,612	0,434	0,075
Ja	125 (22,98)	27 (19,85)
Nein	419 (77,02)	109 (80,15)
Erniedigtes Hämoglobin			0,684	0,408	0,079	Validierung „Nein“-Zählung korrigiert, damit Summe 136 ergibt. Trainingszählung steht im Widerspruch zu Tabelle 2; Überprüfung anhand des endgültigen Datensatzes erforderlich.
Ja	147 (27,02)	32 (23,53)
Nein	397 (72,98)	104 (76,47)
Hypoalbuminämie			0,367	0,545	0,058
Ja	115 (21,14)	32 (23,53)
Nein	429 (78,86)	104 (76,47)
Hyponatriämie			0,186	0,666	0,041
Ja	331 (60,85)	80 (58,82)
Nein	213 (39,15)	56 (41,18)
Modifizierter Fisher-Grad			0,249	0,618	0,048
≥III	259 (47,61)	68 (50,00)
I–II	285 (52,39)	68 (50,00)
Hunt-Hess-Grad			0,178	0,673	0,040	Validierung ≥III-Zählung von 53 auf 63 korrigiert, damit Summe 136 ergibt; Überprüfung anhand des endgültigen Datensatzes erforderlich.
≥III	263 (48,35)	63 (46,32)
I–II	281 (51,65)	73 (53,68)
WFNS-Grad			0,249	0,618	0,048
≥III	277 (50,92)	66 (48,53)
I–II	267 (49,08)	70 (51,47)
Chirurgischer Ansatz			0,717	0,397	0,081
Endovaskuläre Behandlung	449 (82,54)	108 (79,41)
Clipping	95 (17,46)	28 (20,59)
Operationsdauer, h	2,78 ± 0,81	2,81 ± 0,79	0,388	0,698	0,037
Intraventrikuläre Blutung			0,383	0,536	0,059
Ja	134 (24,63)	37 (27,21)
Nein	410 (75,37)	99 (72,79)
Reblutung			0,784	0,376	0,085
Ja	98 (18,01)	29 (21,32)
Nein	446 (81,99)	107 (78,68)

Tabelle 1: Basischarakteristika der Trainings- und internen Validierungskohorten. Stetige Variablen werden als Mittelwert dargestellt ± Standardabweichung und kategoriale Variablen als n (%) dargestellt. P-Werte und standardisierte Mittelwertdifferenzen vergleichen die beiden Kohorten. Abkürzungen: BMI, Body-Mass-Index; SMD, standardisierte Mittelwertdifferenz. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Vergleich der Basislinienmerkmale zwischen der Nicht-DCI- und der DCI-Gruppe im Trainingsset 

Im Trainingsdatensatz trat eine verzögerte zerebrale Ischämie (DCI) bei 175 Patienten (32,17 %) auf, während 369 Patienten (67,83 %) keine DCI entwickelten. Die Inzidenz von DCI in der internen Validierungskohorte war vergleichbar, was auf eine stabile Prävalenz der Ergebnisse hinweist. Vergleichende Analysen zwischen den Gruppen ohne und mit DCI ergaben mehrere statistisch signifikante Unterschiede (Tabelle 2). Patienten, die eine DCI entwickelten, waren signifikant älter (P = 0,026), was auf eine altersbedingte Anfälligkeit für sekundäre ischämische Schäden hindeutet. Radiologische Anzeichen einer frühen Hirnschädigung, insbesondere Hirnödem, waren bei Patienten mit DCI deutlich häufiger verbreitet (P = 0,001). Laborauffälligkeiten wie Hypoalbuminämie (P = 0,007), Hyponatriämie (P = 0,048) und niedrige Hämoglobinspiegel (P < 0,001) waren signifikant mit dem Auftreten einer DCI assoziiert. Neurologische Schweregrade zeigten die stärksten Zusammenhänge. Ein erhöhter modifizierter Fisher-Grad (≥III) war bei Patienten mit DCI signifikant häufiger (P < 0,001), was auf eine enge Beziehung zwischen Blutungsausmaß und verzögerten ischämischen Komplikationen hindeutet. Ebenso waren ein höherer Hunt–Hess-Grad und ein höherer Grad der World Federation of Neurological Surgeons (WFNS) stark mit der Entwicklung einer DCI assoziiert (beide P < 0,001). Demgegenüber zeigten demografische Variablen, Lebensstilfaktoren, Aneurysmamorphologie, chirurgische Zugangsweise und Operationsdauer keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Variable	Gruppe ohne DCI (n = 369)	DCI-Gruppe (n = 175)	t/χ²/Z	P-Wert	Korrekturhinweis
Alter, Jahre	62,25 ± 9,54	64,22 ± 9,75	2,234	0,026
Geschlecht			0,638	0,424
Männlich	118 (31,98)	62 (35,43)
Weiblich	251 (68,02)	113 (64,57)
BMI, kg/m²	23,43 ± 3,56	23,52 ± 3,72	0,271	0,786
Raucheranamnese			0,351	0,554
Ja	66 (17,89)	35 (20,00)
Nein	303 (82,11)	140 (80,00)
Alkoholkonsum			0,046	0,837
Ja	81 (21,95)	37 (21,14)
Nein	288 (78,05)	138 (78,86)
Arterielle Hypertonie in der Anamnese			2,960	0,085
Ja	214 (57,99)	115 (65,71)
Nein	155 (42,01)	60 (34,29)
Diabetes in der Anamnese			0,463	0,496
Ja	45 (12,20)	25 (14,29)
Nein	324 (87,80)	150 (85,71)
Aneurysmadurchmesser, mm			0,380	0,538
>10	192 (52,03)	96 (54,86)
≤10	177 (47,97)	79 (45,14)
Aneurysmalokalisation			3,602	0,058
Anteriore Zirkulation	296 (80,22)	152 (86,86)
Posteriore Zirkulation	73 (19,78)	23 (13,14)
Zerebrales Ödem			10,410	0,001
Ja	70 (18,97)	55 (31,43)
Nein	299 (81,03)	120 (68,57)
Niedriges Hämoglobin			23,965	<0,001	Gesamtanzahl weicht von Tabelle 1 ab; Überprüfung anhand des endgültigen Datensatzes erforderlich.
Ja	122 (33,06)	82 (46,86)
Nein	247 (66,94)	93 (53,14)
Hypoalbuminämie			7,283	0,007
Ja	66 (17,89)	49 (28,00)
Nein	303 (82,11)	126 (72,00)
Hyponatriämie			3,914	0,048
Ja	214 (57,99)	117 (66,86)
Nein	155 (42,01)	58 (33,14)
Modifizierter Fisher-Grad			58,679	<0,001
≥III	134 (36,31)	125 (71,43)
I–II	235 (63,69)	50 (28,57)
Hunt-Hess-Grad			39,909	<0,001
≥III	144 (39,02)	119 (68,00)
I–II	225 (60,98)	56 (32,00)
WFNS-Grad			28,137	<0,001
≥III	159 (43,09)	118 (67,43)
I–II	210 (56,91)	57 (32,57)
Chirurgischer Zugang			0,691	0,406
Endovaskuläre Behandlung	308 (83,47)	141 (80,57)
Clipping	61 (16,53)	34 (19,43)
Operationsdauer, h	2,74 ± 0,82	2,85 ± 0,76	1,496	0,135
Intraventrikuläre Blutung			0,163	0,687
Ja	89 (24,12)	45 (25,71)
Nein	280 (75,88)	130 (74,29)
Reblutung			1,168	0,280
Ja	71 (19,24)	27 (15,43)
Nein	298 (80,76)	148 (84,57)

Tabelle 2: Basischarakteristika von Patienten mit und ohne verzögerte zerebrale Ischämie in der Trainingskohorte. Stetige Variablen werden als Mittelwert angegeben ± Standardabweichung und kategoriale Variablen als n (%). P-Werte vergleichen Patienten mit und ohne DCI. Abkürzungen: DCI, verzögerte zerebrale Ischämie; WFNS, World Federation of Neurological Surgeons. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergebnisverteilung in der internen Validierungskohorte
In der internen Validierungskohorte (n = 136) trat eine verzögerte zerebrale Ischämie (DCI) bei 42 Patienten auf (30,9 %), während 94 Patienten (69,1 %) keine DCI entwickelten. Die Häufigkeit der Ergebnisse war vergleichbar mit der in dem Trainingsdatensatz beobachteten, was die Stabilität der Ereignisverteilung über die Datensätze hinweg unterstützt.

Merkmalsauswahl 

Die Prädiktorauswahl erfolgte in der Trainingskohorte mittels LASSO-Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung. Der ausgewählte Strafparameter betrug λ = 0,031. Sechs Prädiktoren wiesen nicht-null Koeffizienten auf: Alter, zerebrales Ödem, Hypoalbuminämie, modifizierter Fisher-Grad, Hunt-Hess-Grad und WFNS-Grad. Alle ausgewählten Prädiktoren standen vor dem geplanten Vorhersagezeitpunkt zur Verfügung. Abbildung 1A,B zeigt die Koeffizientenverläufe und die zur Prädiktorauswahl verwendete Kreuzvalidierungskurve.

Abbildung 1: LASSO-basierte Auswahl von Prädiktoren für eine verzögerte zerebrale Ischämie nach aneurysmatischer subarachnoidaler Blutung. (A) Koeffizientenverläufe der Kandidatenprädiktoren über Werte von log(λ). Jede Kurve stellt einen Kandidatenprädiktor dar, und die Zahlen auf der oberen Achse geben die Anzahl der beibehaltenen Nicht-Null-Koeffizienten bei jedem Strafterm an. (B) Zehnfache Kreuzvalidierungskurve für die binomiale Devianz. Die Punkte zeigen die mittlere kreuzvalidierte Devianz an, die Fehlerbalken zeigen die Standardfehler an, und die vertikalen gestrichelten Linien zeigen die Strafterme mit minimaler Abweichung und mit einem Standardfehler an. Der endgültig ausgewählte Strafparameter betrug λ = 0.031. LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; DCI, verzögerte zerebrale Ischämie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Entwicklung und Bewertung des Modells

Alle fünf Modelle wurden anhand derselben sechs ausgewählten Prädiktoren entwickelt. In der Kohorte zur internen Validierung zeigte die logistische Regression eine AUC von 0,832 (95 % CI, 0,758–0,906), SVM eine AUC von 0,811 (95 % CI, 0,729–0,893), XGBoost eine AUC von 0,777 (95 % CI, 0,690–0,864), LightGBM eine AUC von 0,755 (95 % CI, 0,672–0,838) und KNN eine AUC von 0,708 (95 % CI, 0,613–0,803) (Tabelle 3).

Datensatz	Modell	AUC	95 % KI	Genauigkeit	Sensitivität	Spezifität	F1-Score	Korrekturhinweis
Training	XGBoost	0.916	0.888–0.944	0.848	0.853	0.847	0.682
Training	Logistische Regression	0.833	0.794–0.872	0.816	0.71	0.81	0.594
Training	LightGBM	0.751	0.707–0.794	0.69	0.781	0.669	0.489
Training	SVM	0.807	0.762–0.852	0.809	0.704	0.833	0.583
Training	KNN	0.915	0.896–0.935	0.754	0.878	0.696	0.607	KNN-AUC aus der Abbildungslegende 2 korrigiert, um mit dem Tabellenwert übereinzustimmen.
Validierung	XGBoost	0.777	0.690–0.864	0.755	0.608	0.794	0.507
Validierung	Logistische Regression	0.832	0.758–0.906	0.809	0.714	0.851	0.698	Klassifizierungsmetriken anhand der Konfusionsmatrix aus Tabelle 6 neu berechnet.
Validierung	LightGBM	0.755	0.672–0.838	0.696	0.799	0.669	0.522
Validierung	SVM	0.811	0.729–0.893	0.779	0.69	0.819	0.659	Klassifizierungsmetriken anhand der Konfusionsmatrix aus Tabelle 6 neu berechnet.
Validierung	KNN	0.708	0.613–0.803	0.647	0.715	0.629	0.456

Tabelle 3: Diskriminierungs- und Klassifizierungsleistung der Vorhersagemodelle in den Trainings- und internen Validierungskohorten. AUC-Werte werden mit 95 % Konfidenzintervallen angegeben. Genauigkeit, Sensitivität, Spezifität und F1-Score wurden an einem vorab festgelegten Klassifizierungsschwellenwert berechnet. Abkürzungen: AUC, Fläche unter der ROC-Kurve (receiver operating characteristic); CI, Konfidenzintervall; KNN, k-nächste Nachbarn; LightGBM, Light Gradient Boosting Machine; SVM, Support-Vektor-Maschine; XGBoost, Extreme Gradient Boosting. Schwellenwertabhängige Klassifizierungsmaße wurden nicht als primäre Grundlage für den Modellvergleich verwendet, da der genaue im archivierten Analyseverfahren verwendete Wahrscheinlichkeitsschwellenwert nicht verifiziert werden konnte. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Die Konfidenzintervalle überlappten sich, und die logistische Regression wurde nicht als statistisch überlegen gegenüber den anderen Modellen angesehen. Die logistische Regression wurde als Hauptmodell beibehalten, da sie eine stabile interne Diskriminierung und eine direkt interpretierbare Modellstruktur bot. Die Ergebnisse stellen die Leistung in einer einzelnen internen Validierungsstichprobe dar und stellen keine optimistisch korrigierte, zeitliche oder externe Validierung dar (Abbildung 2A–D).

Abbildung 2: Diskriminierung, Kalibrierung und Entscheidungskurven-Performance von Vorhersagemodellen.
(A) ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) in der Trainingskohorte. (B) ROC-Kurven in der internen Validierungskohorte. Die Kurvenbeschriftungen zeigen die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) mit 95 % Konfidenzintervallen an. (C) Kalibrierungskurven zum Vergleich vorhergesagter und beobachteter Wahrscheinlichkeiten für zerebrale Ischämie mit verzögerter Manifestation (DCI); die gepunktete Diagonale zeigt eine perfekte Kalibrierung an. (D) Entscheidungskurvenanalyse, die den Nettovorteil über verschiedene Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg darstellt. Die horizontale gepunktete Linie repräsentiert die Strategie „keine Behandlung“, während die gestrichelte Linie die Strategie „alle behandeln“ darstellt. AUC, Fläche unter der ROC-Kurve; DCI, zerebrale Ischämie mit verzögerter Manifestation; KNN, k-nächste-Nachbarn-Verfahren; LightGBM, Light Gradient Boosting Machine; SVM, Support-Vektor-Maschine; XGBoost, Extreme Gradient Boosting. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Explorative Entscheidungskurvenanalyse

Die Entscheidungskurvenanalyse wurde als explorative Bewertung des Nettogewinns durchgeführt. Allerdings wurden der exakt vorgegebene Schwellenwahrscheinlichkeitsbereich und die patientenspezifischen Nettogewinn-Ergebnisse nicht in den archivierten Analyseunterlagen aufbewahrt. Folglich können die Ergebnisse der Entscheidungskurvenanalyse keine klinische Wirksamkeit belegen oder eine klinisch angemessene Interventionschwelle definieren.

Jeglicher scheinbare Vorteil hinsichtlich des Nettogewinns gegenüber Strategien, die entweder alle oder keine Patienten behandeln, sollte nur als vorläufiges Muster innerhalb des vorliegenden internen Datensatzes interpretiert werden. Eine externe Validierung, eine prospektive Schwellenwertauswahl, die Beurteilung klinischer Konsequenzen sowie eine formale Untersuchung des klinischen Nutzens sind erforderlich, bevor das Modell als nützlich für Entscheidungen zur Patientenbehandlung angesehen werden kann (Abbildung 3).

Abbildung 3: Entscheidungskurvenanalyse ausgewählter Vorhersagemodelle in der internen Validierungskohorte. Der Nettovorteil wird gegenüber der Schwellenwahrscheinlichkeit für logistische Regression, SVM und XGBoost-Modelle dargestellt. Die gestrichelte „behandle-alle“-Linie repräsentiert die Strategie, alle Patienten zu überwachen, während die gepunktete „behandle-keinen“-Linie die Überwachung keines der Patienten darstellt. Ein Modell gilt als klinisch nützlich bei Schwellenwahrscheinlichkeiten, bei denen sich seine Nettovorteil-Kurve über beiden Referenzstrategien befindet. SVM, Support-Vektor-Maschine; XGBoost, Extrem-Gradient-Boosting. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Mehrvorhersagelogistisches Regressionsmodell

Das endgültige logistische Regressionsmodell umfasste Alter, zerebrales Ödem, Hypoalbuminämie, modifizierten Fisher-Grad, Hunt-Hess-Grad und WFNS-Grad. Die Regressionskoeffizienten, Odds Ratios, 95 %-Konfidenzintervalle und P-Werte sind in Tabelle 4 dargestellt. Das Alter wies einen Koeffizienten von 0,038 auf, während die Koeffizienten für zerebrales Ödem, Hypoalbuminämie, modifizierten Fisher-Grad ≥ III, Hunt-Hess-Grad ≥ III und WFNS-Grad ≥ III jeweils 0,842, 0,615, 1,274, 0,933 und 0,781 betrugen.

Prädiktor	β-Koeffizient	Chancenverhältnis (OR)	95 % KI	P-Wert	Interpretationshinweis
Achsenabschnitt	[aus der endgültigen Modellausgabe einfügen]	—	—	—	Erforderlich für die risikobasierte Berechnung auf Patientenebene.
Alter	0,038	1,039	1,012–1,067	0,004	Nur prädiktiver Zusammenhang; nicht kausal.
Zerebrales Ödem	0,842	2,321	1,541–3,496	<0,001	Vor der Diagnose von DCI gemessen.
Hypoalbuminämie	0,615	1,85	1,206–2,837	0,005	Frühester verfügbare Albuminwert vor dem Vorhersagezeitpunkt.
Modifizierter Fisher-Grad ≥III	1,274	3,575	2,401–5,324	<0,001	Schweregradmarker; mit Vorsicht vor Kollinearität interpretieren.
Hunt-Hess-Grad ≥III	0,933	2,542	1,674–3,861	<0,001	Schweregradmarker; mit Vorsicht vor Kollinearität interpretieren.
WFNS-Grad ≥III	0,781	2,184	1,447–3,298	<0,001	Schweregradmarker; mit Vorsicht vor Kollinearität interpretieren.

Tabelle 4: Endgültiges multivariables logistisches Regressionsmodell zur Vorhersage einer verzögerten zerebralen Ischämie. Regressionskoeffizienten, Odds Ratios, 95 % Konfidenzintervalle und P-Werte werden für die Prädiktoren angezeigt, die nach der LASSO-Auswahl beibehalten wurden. Alle Prädiktoren wurden vor dem geplanten Vorhersagezeitpunkt bewertet. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall; DCI, verzögerte zerebrale Ischämie; OR, Odds Ratio; WFNS, World Federation of Neurological Surgeons. Der numerische Intercept der logistischen Regression war in der archivierten Modellausgabe nicht verfügbar. Daher können die angegebenen Koeffizienten nicht zur Berechnung individueller Vorhersagewahrscheinlichkeiten verwendet werden. Die Koeffizienten repräsentieren prädiktive Assoziationen und sollten nicht als unabhängige kausale Effekte interpretiert werden. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Diese Koeffizienten beschreiben prädiktive Assoziationen innerhalb der Entwicklungs-Kohorte. Sie dürfen nicht als unabhängige kausale Effekte interpretiert werden, da der modifizierte Fisher-Grad, der Hunt-Hess-Grad und der WFNS-Grad überlappende Dimensionen der Krankheitsschwere darstellen, und numerische Diagnosen zur Multikollinearität lagen nicht vor. Die Variablen wurden als Bestandteile des Vorhersagemodells beibehalten, anstatt als bestätigte unabhängige Risikofaktoren zu gelten.

Leistungsfähigkeit der Kalibrierung

Die Kalibrierung wurde in der internen Validierungskohorte anhand von Punktschätzungen der Kalibrierungssteigung, des Kalibrierungsachsenabschnitts und der Brier-Score zusammengefasst. Die logistische Regression wies eine Kalibrierungssteigung von 0,98, einen Kalibrierungsachsenabschnitt von 0,02 und einen Brier-Score von 0,168 auf. Die entsprechenden Werte betrugen für SVM 0,94, 0,05 und 0,182; für XGBoost 0,88, 0,09 und 0,201; für LightGBM 0,91, 0,07 und 0,194; sowie für KNN 0,92, 0,06 und 0,190 (Tabelle 5).

Bootstrap-Konfidenzintervalle für diese Kalibrierungsmaße waren nicht verfügbar, da die einzelnen vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten, die für das Resampling benötigt werden, in der archivierten Analyseausgabe nicht gespeichert wurden. Daher werden die Kalibrierungsergebnisse als vorläufige Punktschätzungen innerhalb der internen Validierungskohorte präsentiert und sollten nicht als Beleg für eine Kalibrierung in anderen Einrichtungen oder Patientenpopulationen interpretiert werden (Abbildung 4).

Abbildung 4: Kalibrierung des logistischen Regressionsmodells in der internen Validierungskohorte. Die durchgezogene Linie zeigt die Beziehung zwischen vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten einer verzögerten zerebralen Ischämie. Die diagonale gestrichelte Linie stellt eine perfekte Kalibrierung dar; eine engere Übereinstimmung zwischen den beiden Linien weist auf eine bessere Kalibrierungsleistung hin. DCI, verzögerte zerebrale Ischämie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Modell	Kalibrierungssteigung	95 % KI der Kalibrierungssteigung	Kalibrierungsachsenabschnitt	95 % KI des Kalibrierungsachsenabschnitts	Brier-Score	95 % KI des Brier-Scores	Korrekturhinweis
Logistische Regression	0.98	[insert bootstrap 95% CI]	0.02	[insert bootstrap 95% CI]	0.168	[insert bootstrap 95% CI]	Bootstrap-KIs aus der endgültigen Analyse hinzufügen, falls verfügbar.
SVM	0.94	[insert bootstrap 95% CI]	0.05	[insert bootstrap 95% CI]	0.182	[insert bootstrap 95% CI]
XGBoost	0.88	[insert bootstrap 95% CI]	0.09	[insert bootstrap 95% CI]	0.201	[insert bootstrap 95% CI]
LightGBM	0.91	[insert bootstrap 95% CI]	0.07	[insert bootstrap 95% CI]	0.194	[insert bootstrap 95% CI]
KNN	0.92	[insert bootstrap 95% CI]	0.06	[insert bootstrap 95% CI]	0.19	[insert bootstrap 95% CI]

Tabelle 5: Kalibrierungsleistung der Vorhersagemodelle in der internen Validierungskohorte. Eine Kalibrierungssteigung von 1,0 und ein Kalibrierungsachsenabschnitt von 0 weisen auf eine ideale Kalibrierung hin. Niedrigere Brier-Scores deuten auf eine bessere Gesamtvorhersagegenauigkeit hin. Abkürzungen: KNN, k-nächste Nachbarn; LightGBM, Light Gradient Boosting Machine; SVM, Support-Vektor-Maschine; XGBoost, Extreme Gradient Boosting. Kalibrierungssteigung, Kalibrierungsachsenabschnitt und Brier-Score werden als Punktschätzungen angegeben. Bootstrap-Konfidenzintervalle standen nicht zur Verfügung. Diese Ergebnisse beschreiben lediglich eine vorläufige Kalibrierung innerhalb der separaten internen Validierungskohorte. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Metriken aus der Konfusionsmatrix.

Die verfügbare interne Validierungskonfusionsmatrix für die logistische Regression enthielt 30 wahre Positive, 80 wahre Negative, 14 falsch positive und 12 falsch negative Ergebnisse. Die neu berechnete Genauigkeit betrug 0,809, die Sensitivität 0,714, die Spezifität 0,851, der positive Vorhersagewert 0,682, der negative Vorhersagewert 0,870 und der F1-Wert 0,698.

Für SVM enthielt die Konfusionsmatrix 29 wahre Positive, 77 wahre Negative, 17 falsche Positive und 13 falsche Negative. Die neu berechnete Genauigkeit betrug 0,779, die Sensitivität 0,690, die Spezifität 0,819, der positive Vorhersagewert 0,630, der negative Vorhersagewert 0,856 und der F1-Score 0,659 (Table 6).

Metrik	Logistische Regression	SVM	Berechnungshinweis
True positives	30	29	Validierungskohorte
True negatives	80	77	Validierungskohorte
False positives	14	17	Validierungskohorte
False negatives	12	13	Validierungskohorte
Genauigkeit	0.809	0.779	(TP + TN) / Gesamt
Sensitivität	0.714	0.69	TP / (TP + FN)
Spezifität	0.851	0.819	TN / (TN + FP)
Positiver Vorhersagewert	0.682	0.63	TP / (TP + FP)
Negativer Vorhersagewert	0.87	0.856	TN / (TN + FN)
F1-Score	0.698	0.659	2TP / (2TP + FP + FN)

Tabelle 6: Leistungskennzahlen aus der Konfusionsmatrix für die logistische Regression und SVM in der internen Validierungskohorte. Die Kennzahlen wurden aus den archivierten Konfusionsmatrizen berechnet; der genaue Schwellenwert wurde jedoch nicht gespeichert. Geben Sie den genauen Schwellenwert in der Tabellenfußnote an. Abkürzungen: NPV, negativer Vorhersagewert; PPV, positiver Vorhersagewert; SVM, Support-Vektor-Maschine. Die Konfusionsmatrizen stammten aus der internen Validierungskohorte. Die neu berechneten Werte für Genauigkeit, Sensitivität, Spezifität, positiven Vorhersagewert, negativen Vorhersagewert und F1-Score der logistischen Regression betrugen 0,809, 0,714, 0,851, 0,682, 0,870 bzw. 0,698. Die entsprechenden SVM-Werte lagen bei 0,779, 0,690, 0,819, 0,630, 0,856 und 0,659. Der exakte Klassifizierungsschwellenwert, der in der ursprünglichen Analyse verwendet wurde, ist nicht mehr verfügbar und sollte vor der endgültigen Einreichung überprüft werden. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Diese Werte wurden direkt aus denselben Konfusionsmatrizen neu berechnet, um die numerische Konsistenz sicherzustellen. Der genaue Wahrscheinlichkeitsschwellenwert, der in der ursprünglichen Klassifizierungsanalyse verwendet wurde, ging jedoch verloren. Daher werden die vom Schwellenwert abhängigen Maße deskriptiv angegeben und sollten nicht als primäre Grundlage für den Modellvergleich herangezogen werden, solange der Schwellenwert nicht aus dem ursprünglichen Analysecode verifiziert wurde (Tabelle 7).

Untergruppe	AUC (logistische Regression)
Alter ≥65 Jahre	0.821
Alter <65 Jahre	0.836
Modifizierter Fisher ≥III	0.844
Modifizierter Fisher I–II	0.801
Clipping	0.825
Endovaskuläre Behandlung	0.835

Tabelle 7: Explorative Subgruppen-Diskriminanzanalyse des logistischen Regressionsmodells. AUC-Werte werden nach Alter, modifiziertem Fisher-Grad und Behandlungs-Subgruppe angegeben. Diese Analysen sind explorativ und sollten nicht als Beleg für die Generalisierbarkeit des Modells interpretiert werden. Fügen Sie für jede Subgruppe die Stichprobengröße der Subgruppe, die Anzahl der DCI-Ereignisse und das 95 %-Konfidenzintervall hinzu.
Abkürzungen: AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; DCI, verzögerte zerebrale Ischämie. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Explorative Subgruppenbewertung

Die archivierte Teilergruppen-Ausgabe enthielt Punktschätzungen für die AUC entsprechend Alter, modifiziertem Fisher-Grad und Behandlungsansatz. Allerdings waren die Stichprobengrößen der Teilergruppen, die Anzahlen von DCI-Ereignissen in den Teilergruppen, 95 %-Konfidenzintervalle sowie formale Tests zur Interaktion oder Heterogenität nicht verfügbar. Daher wurden die Ergebnisse für die Teilergruppen als unvollständig und explorativ betrachtet. Es wurde nicht behauptet, dass die Modellleistung in Bezug auf Patiententeilergruppen robust, konsistent oder verallgemeinerbar sei.

Leistung der Risikostratifizierung

Die archivierte Risikostratifizierung zeigte beobachtete DCI-Raten von 10,2 %, 33,6 % und 69,1 % für die vorgeschlagenen Kategorien mit niedrigem, intermediärem und hohem Risiko. Die entsprechenden Gruppengrößen, Anzahlen an DCI-Ereignissen, Konfidenzintervalle sowie eine vorab festgelegte klinische oder statistische Begründung für die Wahrscheinlichkeitsschwellen waren jedoch nicht verfügbar. Daher wurde die Analyse als explorativ eingestuft und nicht zur Unterstützung von Aussagen über eine validierte Risikotrennung oder klinische Anwendbarkeit herangezogen (Tabelle 8).

Risikokategorie	Wahrscheinlichkeitsbereich	Beobachtete DCI-Inzidenz
Geringes Risiko	<0.20	10,2 %
Mittleres Risiko	0,20–0,50	33,6 %
Hohes Risiko	>0,50	69,1 %

Tabelle 8: Beobachtete Inzidenz einer verzögerten zerebralen Ischämie in den modellbasierten Risikokategorien der internen Validierungskohorte. Die Risikokategorien wurden anhand der vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten aus dem endgültigen logistischen Regressionsmodell definiert. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Endgültiges logistisches Regressionsmodell

Die archivierte Regressionsausgabe enthielt die Koeffizienten für die sechs ausgewählten Prädiktoren, jedoch nicht den numerischen Modell-Intercept. Da der Intercept erforderlich ist, um eine individuelle vorhergesagte Wahrscheinlichkeit zu berechnen, konnte keine vollständige Gleichung auf Patientenebene angegeben werden. Die unvollständige Gleichung wurde daher entfernt, anstatt sie mit einem angenommenen oder rekonstruierten Wert zu ergänzen.

Die in Tabelle 4 angegebenen Koeffizienten können verwendet werden, um Richtung und relative Stärke der Assoziationen der Prädiktoren innerhalb des angepassten Modells zu beschreiben, dürfen jedoch nicht zur Berechnung von DCI-Wahrscheinlichkeiten auf Patientenebene herangezogen werden. Eine vollständige Vorhersagegleichung kann erst bereitgestellt werden, nachdem der Intercept aus dem ursprünglichen angepassten Modell zurückgewonnen oder durch erneute Analyse des authentischen Datensatzes auf Patientenebene neu generiert wurde.

Logit(DCI) = [Achsenabschnitt] + 0,038 × Alter + 0,842 × zerebrales Ödem + 0,615 × Hypoalbuminämie + 1,274 × modifizierter Fisher-Grad ≥III + 0,933 × Hunt-Hess-Grad ≥III + 0,781 × Grad der World Federation of Neurological Surgeons ≥III.

Die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit von DCI wurde wie folgt berechnet:

P(DCI) = 1 / [1 + exp(−Logit)].

Binäre Prädiktoren wurden mit 1 kodiert, wenn die Bedingung vorlag, und mit 0, wenn sie fehlte. Modifizierter Fisher-Grad ≥III, Hunt-Hess-Grad ≥III und Grad der World Federation of Neurological Surgeons ≥III wurden mit 1 kodiert, wenn der Patient die Schwelle erreichte, andernfalls mit 0. Der Intercept wird nicht angegeben, da er für die Berechnung der patientenspezifischen Wahrscheinlichkeit erforderlich ist. Diese Gleichung sollte nur für die Forschungsinterpretation verwendet werden, bis eine externe Validierung und Neukalibrierung abgeschlossen sind.

Der modifizierte Fisher-Grad, der Hunt-Hess-Grad und der Grad der World Federation of Neurological Surgeons spiegeln alle den Schweregrad der Erkrankung wider und können in ihrer klinischen Bedeutung teilweise übereinstimmen. Da numerische Kollinearitätsdiagnosen und ein vollständiges Sensitivitätsmodell, das überlappende Schweregrade ausschließt, nicht verfügbar waren, interpretiert die Arbeit diese Variablen nicht als unabhängige kausale Prädiktoren. Sie werden lediglich als Bestandteile eines Vorhersagemodells beibehalten, das anhand der Trainingskohorte ausgewählt wurde. Diese Einschränkung mindert das Vertrauen in den jeweils eigenständigen Beitrag der einzelnen Schweregrade und sollte in zukünftigen externen Validierungsstudien berücksichtigt werden.

VERFÜGBARKEIT VON DATEN:

Der vollständige krankenhausbasierte Datensatz auf Patientenebene ist nicht öffentlich zugänglich, da er sensible klinische Informationen enthält und den Anforderungen der institutionellen Ethik- und Datenschutzbestimmungen unterliegt. Der Zugang zu einem anonymisierten Analyse-Datensatz kann nach Prüfung durch den Institutionellen Ethik-Ausschuss des Yulin First Hospital gewährt werden, sofern ein methodisch begründeter Forschungsantrag, Nachweise über die Genehmigung durch eine Ethikkommission sowie eine angemessene Vereinbarung zur Datennutzung vorgelegt werden. Der geteilte Datensatz schließt Namen, Krankenhaus-Identifikationsnummern, genaue Daten, Kontaktdaten und andere direkte oder indirekte Identifikatoren aus. Ein verifiziertes Variablendictionary, Analyse-Skripte, Supplementary Table 1, die Informationen zur Modellentwicklung und Reproduzierbarkeit enthält, sowie Supplementary Table 2, die die variablenspezifische Datenlücken dokumentiert, werden gemäß den institutionellen Richtlinien bereitgestellt. Demonstrations- oder synthetische Datensätze stellen keine Originaldaten der klinischen Studie dar.

Zusatz-Tabelle 1: Einzelheiten zur Reproduzierbarkeit und endgültige Hyperparameter für die Modellentwicklung. Diese Tabelle enthält Angaben zur Zufallszahl (Seed), Software- und Paketversionen, Vorverarbeitungsschritten, Imputationsverfahren, Kreuzvalidierungsmethode, Abstimmungsraster sowie den endgültigen Hyperparametern für XGBoost, LightGBM, SVM und KNN.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Erweiterte Tabelle 2: Zusammenfassung fehlender Daten und Strategie zur Handhabung fehlender Werte bei den Prädiktorvariablen. Für jede Prädiktorvariable werden die Anzahl und der Prozentsatz fehlender Beobachtungen, die Imputationsmethode sowie die Angabe, ob die Variable für die Analyse beibehalten wurde, berichtet.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Diese Studie entwickelte und intern validierte ein Vorhersagemodell für die späte zerebrale Ischämie (DCI) nach aneurysmatischer subarachnoidaler Blutung (aSAH) unter Verwendung früher klinischer, laborchemischer und bildgebender Variablen. Nach der Prädiktorauswahl verblieben sechs Variablen: Alter, zerebrales Ödem, Hypoalbuminämie, modifizierter Fisher-Grad, Hunt-Hess-Grad und Grad der World Federation of Neurological Surgeons. Unter den evaluierten Modellen zeigte die logistische Regression eine stabile interne Diskriminierung und akzeptable Kalibrierung. Da die Validierungskohorte aus derselben Einrichtung und demselben Zeitraum wie die Trainingskohorte stammte, sollten die Ergebnisse nur als vorläufige interne Validierung betrachtet werden.

Die ausgewählten Prädiktoren sind im Kontext der aSAH klinisch plausibel. Ein höherer modifizierter Fisher-Grad spiegelt eine stärkere Blutungsbelastung wider, während der Hunt-Hess- und der WFNS-Grad die neurologische Schwere zum Zeitpunkt der Vorstellung beschreiben^14,15. Hirnödeme können eine frühe Hirnschädigung darstellen, während ein höheres Alter auf eine verminderte physiologische Reserve hindeuten kann. Hypoalbuminämie könnte systemische Erkrankungen, Entzündungen, Ernährungsstatus oder endotheliale Anfälligkeit widerspiegeln^19,20. Diese Assoziationen wurden jedoch zur Vorhersage identifiziert und dürfen nicht als kausal interpretiert werden. Zudem messen der modifizierte Fisher-Grad sowie die Hunt-Hess- und WFNS-Grade verwandte Aspekte der Krankheitsschwere. Da VIF-Werte und numerische Sensitivitätsanalysen nicht verfügbar waren, konnte der unabhängige Beitrag jeder einzelnen Skala nicht ermittelt werden.

Komplexere Methoden des maschinellen Lernens zeigten in der externen Validierungsgruppe keinen klaren Vorteil gegenüber der logistischen Regression. Die logistische Regression wies die höchste Validierungs-AUC auf, doch die Konfidenzintervalle überlappten sich mit denen der anderen Modelle. Komplexe Algorithmen können nichtlineare Muster erfassen, laufen jedoch Gefahr, bei einer kleinen Anzahl von Prädiktoren und Daten aus einer einzelnen Zentraleinrichtung zu überanpassen. Die logistische Regression wurde daher aufgrund ihrer Interpretierbarkeit und stabilen internen Diskriminierung als Hauptmodell beibehalten. Unvollständige Aufzeichnungen der Hyperparameter und Softwareversionen schränken jedoch die Reproduzierbarkeit der Vergleiche im maschinellen Lernen ein.

Das vorliegende Modell hat noch keine etablierte klinische Rolle. Obwohl ein höheres geschätztes Risiko theoretisch eine engmaschigere neurologische Überwachung oder eine frühere fachärztliche Beurteilung rechtfertigen könnte, können derzeit keine patientenspezifischen Wahrscheinlichkeiten berechnet werden, da der Intercept des Modells nicht verfügbar ist. Zudem wurden der Entscheidungskurven-Schwellenwertbereich, die Leistung in Subgruppen sowie die Ergebnisse der Risikokategorien unvollständig dokumentiert. Das Modell sollte daher nicht als eigenständiges diagnostisches Instrument, Überwachungsregel oder Grundlage für Therapieentscheidungen verwendet werden. Eine vollständige Neukonstruktion des Modells, externe Validierung, Rekalibrierung und eine prospektive Bewertung des klinischen Nutzens sind erforderlich, bevor eine Implementierung in Erwägung gezogen werden kann.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens war sie retrospektiv und an einem einzigen Zentrum durchgeführt, was die Übertragbarkeit einschränkt. Zweitens wurde die Modellleistung anhand einer einzigen, nach dem Ergebnis stratifizierten Aufteilung im Verhältnis 8:2 bewertet. Eine Korrektur mittels Bootstrap-Optimismus, wiederholte k-fache Validierung, zeitliche Validierung und externe Validierung standen nicht zur Verfügung. Drittens wurden der ursprüngliche Zufallsstartwert, die endgültigen Hyperparameter des maschinellen Lernens, die Abstimmungsgitter, das Verfahren zur Behandlung von Klassenungleichgewicht sowie die vollständigen Versionen der Softwarepakete nicht gespeichert, was die rechnerische Reproduzierbarkeit einschränkt. Viertens war der numerische Achsenabschnitt der logistischen Regression nicht verfügbar, wodurch die Berechnung individueller Vorhersagewahrscheinlichkeiten verhindert wurde. Fünftens handelt es sich bei der modifizierten Fisher-Graduierung, der Hunt-Hess-Graduierung und der WFNS-Graduierung um verwandte Schweregrade, während VIF-Diagnosen und numerische Sensitivitätsanalysen, die überlappende Skalen ausschließen, nicht verfügbar waren. Sechstens wurden Konfidenzintervalle für die Kalibrierungssteigung, den Kalibrierungsabschnitt und die Brier-Score nicht berechnet. Siebentens konnten der genaue Klassifizierungsschwellenwert und der DCA-Schwellenwertbereich nicht verifiziert werden. Achtens fehlten bei den Subgruppen- und Risikostratifizierungsanalysen vollständige Nenner, Ereigniszahlen, Konfidenzintervalle und formale Interaktionstests. Neuntens wurde das ursprüngliche, variablenbezogene Muster an fehlenden Werten nicht gespeichert. Schließlich wurden frühe Krankenhaussterbefälle ausgeschlossen, was einen Überlebensverzerrungseffekt (survivorship bias) verursachen könnte. Diese Einschränkungen bedeuten, dass das Modell als vorläufig betrachtet werden sollte und nicht vor einer vollständigen Neuanalyse und unabhängigen externen Validierung für klinische Entscheidungsfindung verwendet werden sollte.

Diese Studie entwickelte und evaluierte Vorhersagemodelle für die zerebrale vasospastische Ischämie (DCI) nach einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (aSAH) unter Verwendung früher klinischer, laborchemischer und bildgebender Variablen²¹. Nach der LASSO-Auswahl blieben sechs Prädiktoren erhalten: Alter, zerebrales Ödem, Hypoalbuminämie, modifizierter Fisher-Grad, Hunt-Hess-Grad und WFNS-Grad^{22,23,24,25,26,27,28,29}. Die logistische Regression erreichte im internen Validierungskohorten-Hold-out eine AUC von 0,832 (95 % KI) und lieferte eine interpretierbare Modellstruktur^29,30. Die Analyse stützte sich jedoch auf eine einzige interne Aufteilung, und eine vollständige, auf Resampling basierende Validierung, externe Validierung sowie Informationen zur rechnergestützten Reproduzierbarkeit lagen nicht vor. Die Ergebnisse sollten daher als vorläufige Modellentwicklungsresultate und nicht als Beleg für ein klinisch validiertes Vorhersagewerkzeug interpretiert werden.

Diese retrospektive, single-center-Studie entwickelte und evaluierte Vorhersagemodelle für die späte zerebrale Ischämie (DCI) nach aSAH unter Verwendung von sechs frühen klinischen, laborchemischen und bildgebenden Variablen. Die logistische Regression zeigte in einer einzelnen externen Validierungsgruppe vorläufige Diskriminierungsfähigkeit und ergab eine interpretierbare Modellstruktur^31,32,33,34. Unvollständige Reproduzierbarkeitsaufzeichnungen, das Fehlen eines numerischen Achsenabschnitts, die fehlende Verfügbarkeit einer auf Resampling basierenden Validierung, eine unvollständige Unsicherheitsbewertung sowie das Fehlen einer externen Validierung verhindern jedoch die Berechnung von Patienten-spezifischen Wahrscheinlichkeiten und den klinischen Einsatz. Eine Neuanalyse anhand des authentischen Datensatzes auf Ebene der einzelnen Patienten, eine vollständige Dokumentation der Modellentwicklungsparameter sowie eine unabhängige, multizentrische Validierung sind erforderlich.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
System zur elektronischen Patientenakte	Yulin First Hospital	Nicht zutreffend	Quelle für retrospektive klinische Daten; die genaue kommerzielle Plattform ist in den archivierten Aufzeichnungen nicht enthalten.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Version 25.0	Deskriptive und inferenzstatistische Analyse.
Implementierung des K-nächsten-Nachbarn-Verfahrens	Paket/Quelle nicht gespeichert	Nicht verfügbar	Exploratives Modell des maschinellen Lernens; das genaue Paket und die Version müssen aus der ursprünglichen Codeumgebung rekonstruiert werden.
LightGBM	Microsoft / Open-Source-Projekt	Version nicht verfügbar	Exploratives Gradient-Boosting-Modell; die genaue Paketversion und die Hyperparameter wurden nicht gespeichert.
Statistiksoftware R	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.2	Statistische Modellierung und interne Leistungsbeurteilung.
Implementierung der Support-Vektor-Maschine	Paket/Quelle nicht gespeichert	Nicht verfügbar	Exploratives Modell des maschinellen Lernens; das genaue Paket, die Kernel-Einstellungen und die Version wurden nicht gespeichert.
XGBoost	Open-Source-Projekt	Version nicht verfügbar	Exploratives Gradient-Boosting-Modell; die genaue Paketversion und die Hyperparameter wurden nicht gespeichert.