Ein Abonnement von JoVE ist erforderlich, um diesen Inhalt anzuzeigen. Melden Sie sich an oder beginnen Sie noch heute mit einer kostenlosen Testphase.

Forschungsartikel

ARHGAP22 als potenzieller prognostischer Biomarker beim klarzelligen Nierenzellkarzinom: Einblicke in die Tumorimmunität und Co-Expressionsnetzwerke

92 Aufrufe

⸱

DOI:

10.3791/72307

⸱

3. September 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie bewertet die Expression von ARHGAP22 im klarzelligen Nierenzellkarzinom und deren Zusammenhänge mit der Prognose, klinisch-pathologischen Merkmalen, dem tumorimmunologischen Mikromilieu und computergestützt vorhergesagter Arzneimittelsensitivität.

Zusammenfassung

Das klare Zell-Renalzellkarzinom (ccRCC) ist die häufigste Unterform von Nierenkrebs und zeichnet sich durch erhebliche klinische Heterogenität aus, was die Notwendigkeit zuverlässiger prognostischer Biomarker unterstreicht. Diese Studie untersuchte den Expressionsverlauf, die prognostische Relevanz und immunbezogene Assoziationen von ARHGAP22 beim ccRCC unter Verwendung von Transkriptom- und klinischen Daten aus der Kohorte The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC) sowie externer Validierungsdaten und Protein-Expressionsinformationen aus dem Human Protein Atlas (HPA). Die ARHGAP22-Expression wurde zwischen Tumor- und angrenzendem Normalgewebe verglichen, und ihre Assoziationen mit der Gesamtüberlebenszeit, klinisch-pathologischen Merkmalen, Tumor-Mikroumgebungsscores und geschätzten Anteilen immunologischer Zellen wurden analysiert. Zudem wurden Ko-Expressions- und Funktionsanreicherungsanalysen durchgeführt, um mögliche biologische Assoziationen zu charakterisieren. ARHGAP22 war auf Transkriptom-Ebene signifikant in ccRCC-Geweben hochreguliert, wobei entsprechende Unterschiede auch in immunhistochemischen Bildern beobachtet wurden. Eine hohe ARHGAP22-Expression war mit kürzerer Gesamtüberlebenszeit, fortgeschrittenen klinisch-pathologischen Merkmalen sowie höheren Werten für ImmuneScore, StromalScore und ESTIMATEScore assoziiert. Die auf CIBERSORT basierende Analyse zeigte, dass die Gruppe mit hoher Expression nach Korrektur der falschen Entdeckungsrate (FDR) höhere geschätzte Anteile an M2-Makrophagen und regulatorischen T-Zellen sowie niedrigere geschätzte Anteile an naiven B-Zellen, ruhenden Mastzellen und aktivierten dendritischen Zellen aufwies. Funktionsanreicherungsanalysen verknüpften ARHGAP22-assoziierte Gene mit immunbezogenen Prozessen, Zellmigration sowie Chemokin- und Zytokin-vermittelten Signalwegen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ARHGAP22 ein potenzieller prognostischer und immunbezogener Biomarker beim ccRCC darstellen könnte, obwohl weitere unabhängige klinische und experimentelle Validierungen erforderlich sind.

Einleitung

Das klare Zell-Renalzellkarzinom (ccRCC) ist die häufigste histologische Unterform des Nierenzellkarzinoms und macht etwa 70–80 % der Fälle aus, wobei es wesentlich zur mortalitätsbedingten Belastung durch Nierenkrebs beiträgt1˒2. Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms hat insgesamt in den letzten Jahren zugenommen, wobei deutliche epidemiologische Unterschiede zwischen den Regionen bestehen. Bekannte Risikofaktoren umfassen Rauchen, Adipositas, Hypertonie und chronische Nierenerkrankungen3˒4. Das klare Zell-Renalzellkarzinom zeichnet sich durch ausgeprägte Aggressivität und molekulare Heterogenität aus. Bei einer Subgruppe von Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine metastasierende Erkrankung vor, und postoperative Rezidive sowie Krankheitsprogressionen treten weiterhin häufig auf2˒5. Auf molekularer Ebene gelten die Inaktivierung von von Hippel–Lindau (VHL) und die anhaltende Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) als zentrale Ereignisse in der Pathogenese des ccRCC, die von umfassenden genomischen und epigenetischen Veränderungen begleitet werden6˒7. Obwohl zielgerichtete Therapien und Immuntherapien die Behandlungsergebnisse bei fortgeschrittener Erkrankung verbessert haben, bleiben die Therapieansprechen stark heterogen, was die Notwendigkeit zuverlässiger prognostischer und immunbezogener Biomarker unterstreicht8,9,10.

Rho-Guanosintriphosphatasen (Rho-GTPasen) sind molekulare Schalter, die die Umgestaltung des Zytoskeletts, die Zellpolarität, Adhäsion, Migration und Invasion regulieren und vielfältige Rollen bei der Tumorbildung und Krebsprogression spielen11˒12. Neben der Regulation der Tumorzellproliferation, Apoptose und Motilität trägt das Signalwegen von Rho-GTPasen zur Angiogenese, entzündlichen Reaktionen und der Umgestaltung des tumorimmunologischen Mikromilieus bei13,14,15. Die biologische Bedeutung der Rho-GTPase-Signalgebung im ccRCC erhält zunehmend Beachtung. Es wurde berichtet, dass die Rac-Signalgebung das Wachstum des ccRCC und den angiogenetischen Schalter fördert, während VHL/HIF-getriebener ccRCC möglicherweise vom Rho-GTPase/Rho-assoziierten Coiled-Coil-enthaltenden Protein-Kinase-(ROCK)-Signalweg abhängt16˒17. Mit Rho-GTPase-verwandte Genexpressionssignaturen wurden ebenfalls mit einer schlechten Prognose, immunsuppressiven Zuständen und unterschiedlichen Ansprechen auf die Immuntherapie beim ccRCC assoziiert, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg eine wichtige molekulare Verbindung zwischen Tumorprogression und Tumorimmunität darstellen könnte18˒19.

ARHGAP22 gehört zur Familie der Rho-GTPase-aktivierenden Proteine (RhoGAP) und zur Unterfamilie der FilGAP-verwandten Proteine und fungiert hauptsächlich als Rac-spezifisches RhoGAP, das an der antagonistischen Regulation der RhoA–Rac1-Achse beteiligt ist20˒21. Das Protein enthält eine Pleckstrin-Homologie-(PH-)Domäne und eine RhoGAP-Domäne und kann die Rac-Aktivität durch endosomale Lokalisation sowie Transport zur Plasmamembran regulieren, wodurch die Bildung von Lamellipodien, die Zellausbreitung und die Zellmigration beeinflusst werden20˒22˒23. Frühere Studien haben ARHGAP22 mit der Dynamik des Zytoskeletts, der Beweglichkeit von Tumorzellen, dem tumorassoziierten immunologischen Mikromilieu sowie potenziellen Biomarker-Funktionen bei mehreren malignen Erkrankungen in Verbindung gebracht20,23,24,25. Dennoch ist die Expressionsmuster, die prognostische Bedeutung, die immunologischen Assoziationen sowie die potenzielle therapeutische Relevanz von ARHGAP22 beim klaren Nierenzellkarzinom (ccRCC) bislang unzureichend charakterisiert. Die vorliegende Studie untersuchte daher, ob die Expression von ARHGAP22 mit dem klinisch-pathologischen Fortschreiten, der Prognose der Patienten, der Immuninfiltration, der computergestützt vorhergesagten Arzneimittelsensitivität und koexprimierten Netzwerken beim ccRCC assoziiert ist, um seinen potenziellen Wert als prognostischer und immunbezogener Biomarker einzuschätzen.

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Protokoll

Diese Studie verwendete öffentlich zugängliche, anonymisierte Daten aus TCGA, HPA und anderen Open-Access-Datenbanken und beinhaltete keine neue Rekrutierung von menschlichen Probanden, Tierversuche oder identifizierbare private Informationen. Daher waren zusätzliche institutionelle ethische Genehmigungen und informierte Einwilligungen nicht erforderlich. Detaillierte Informationen zu den im Protokoll verwendeten Werkzeugen sind in der Tabelle der Materialien enthalten.

1. Öffentliche Datensätze und bioinformatische Analyse
Es wurden öffentlich verfügbare Datensätze verwendet, und es wurde keine direkte Forschung an menschlichen Probanden oder Tieren durchgeführt. Transkriptomische und klinische Daten wurden aus dem Projekt The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC) bezogen, und Proteinausdrucksdaten wurden aus dem Human Protein Atlas abgerufen. Dieser rechnergestützte Ansatz ermöglichte eine effiziente Durchmusterung umfangreicher transkriptomischer und klinischer Datensätze, unterstützte die vorläufige Identifizierung von Biomarker-Kandidaten und schuf eine Grundlage für nachfolgende experimentelle Validierungen. Alle rechnergestützten Analysen wurden mit statistischer Software durchgeführt.

2. Datenerfassung und Probenauswahl
Auf das Genomic Data Commons Data Portal wurde zugegriffen, und das TCGA-KIRC-Projekt wurde ausgewählt. Transkriptom-Profilierungsdaten sowie zugehörige klinische Informationen für das klarzelliges Nierenzellkarzinom (ccRCC) wurden heruntergeladen. Für nachfolgende transkriptomische Analysen wurden die auf Transkripte pro Million (TPM) normalisierten mRNA-Expressionsdaten verwendet. Die Expressionswerte von ARHGAP22 wurden aus der TCGA-KIRC-Transkriptom-Matrix extrahiert und mithilfe der TCGA-Proben-Barcode mit den entsprechenden klinischen Datensätzen verknüpft. Primäre Tumorgewebeproben und angrenzende normale Nierengewebeproben mit verfügbaren ARHGAP22-Expressionsdaten und klinischen Annotationen wurden eingeschlossen. Proben mit fehlenden ARHGAP22-Expressionswerten, unvollständigen wichtigen klinischen oder Überlebensinformationen, doppelten Einträgen oder Überlebenszeiten von weniger als 30 Tagen wurden ausgeschlossen. Nach der Filterung blieben 533 Tumorproben und 72 Proben mit angrenzendem normalem Gewebe für nachfolgende Analysen erhalten.

3. Pan-krebs-Ausdrucksanalyse
Die Pan-krebs-Ausdrucksanalyse von ARHGAP22 wurde mithilfe des Gene_DE-Moduls von TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; abgerufen am 12. April 2026) durchgeführt. TCGA-RNA-Sequenzierungsdaten wurden verwendet, um die ARHGAP22-Expression zwischen Tumorgeweben und entsprechenden Normalgeweben über mehrere Krebsarten hinweg zu vergleichen. Die Expressionswerte wurden als log2(TPM) dargestellt, und die differentielle Expression wurde mit dem in TIMER2.0 implementierten Wilcoxon-Rangsummentest bewertet. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 galt als statistisch signifikant.

4. Externe GEO-Validierung
Die externe Validierung wurde unter Verwendung des Gene Expression Omnibus-Datensatzes GSE167573 über die Online-Plattform BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; abgerufen am 9. Juli 2026) durchgeführt. Der ARHGAP22-Expressionsgrad in ccRCC- und normalen Nierengeweben wurde anhand der von der Plattform bereitgestellten normalisierten Expressionsdaten verglichen und mittels eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet. Für die Überlebensanalyse wurden die Patienten mithilfe des optimalen Cutoff-Verfahrens der Plattform in Gruppen mit hoher und niedriger Expression eingeteilt, und das Gesamtüberleben wurde mittels Kaplan-Meier-Analyse mit dem Log-Rank-Test ausgewertet. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 galt als statistisch signifikant.

5. Analyse der ARHGAP22-Expression
TPM-normalisierte ARHGAP22-Messenger-RNA-Expressionsdaten wurden aus dem TCGA-KIRC-Kollektiv extrahiert und vor der statistischen Analyse als log2(TPM + 1) transformiert. Die differentielle ARHGAP22-Expression zwischen primären Tumorgeweben und angrenzenden normalen Nierengeweben wurde untersucht. Zum Vergleich ungepaarter Stichproben zwischen Tumor- und Normalgeweben wurde der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet. Für die gepaarte Analyse wurden mithilfe der TCGA-Patienten-Barcode-Nummern jeweils passende Tumor-Normal-Paare identifiziert, und der Wilcoxon-gepaarte Rangtest wurde angewandt, um die ARHGAP22-Expression zwischen angrenzendem Normalgewebe und dem entsprechenden Tumorgewebe zu vergleichen. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 galt als statistisch signifikant.

6. Überlebens- und Receiver-Operating-Characteristic-Analyse
Die Überlebens- und die zeitabhängige Receiver-Operating-Characteristic-Analyse (ROC) wurden anhand von TCGA-KIRC-Tumorproben mit verfügbaren klinischen Nachbeobachtungsdaten durchgeführt. Die Gesamtüberlebenszeit wurde von Tagen in Jahre umgerechnet. Die Patienten wurden anhand des medianen ARHGAP22-Expressionswerts in Gruppen mit hoher und niedriger ARHGAP22-Expression eingeteilt, wobei für alle Analysen, die eine einteilungsbasierte Expression beinhalten, stets derselbe Schwellenwert verwendet wurde. Kaplan-Meier-Kurven wurden mithilfe des survival-Pakets und des survminer-Pakets erstellt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mittels des Log-Rang-Tests bewertet. Die Cox-Regression mit proportionalen Hazards wurde zur Schätzung der Hazard-Ratios und der 95 %-Konfidenzintervalle verwendet. Zeitabhängige ROC-Kurven wurden mit dem timeROC-Paket generiert. Die Flächen unter der Kurve nach 1, 3 und 5 Jahren wurden mit der Aalen-Gewichtungsmethode berechnet. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 galt als statistisch signifikant.

7. Analyse der klinisch-pathologischen Assoziation
Die Assoziation zwischen der Expression von ARHGAP22 und klinisch-pathologischen Merkmalen wurde anhand von TCGA-KIRC-Tumorproben analysiert. Normale Proben wurden ausgeschlossen. Das Alter wurde in zwei Kategorien unterteilt: 65 Jahre und jünger sowie älter als 65 Jahre. Proben mit unbekannten oder fehlenden Annotationen wurden aus der jeweiligen Analyse ausgeschlossen. Zum Vergleich zwischen zwei Gruppen wurde der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet, für Vergleiche mit drei oder mehr Gruppen der Kruskal-Wallis-Test. Violin-Plots wurden mit dem ggpubr-Paket; ggplot2 und scales erstellt. Zur Erstellung der Heatmap wurden die Patienten anhand des medianen Schwellenwerts in Gruppen mit hoher und niedriger ARHGAP22-Expression eingeteilt. Die Assoziationen zwischen den Expressionsgruppen und den klinisch-pathologischen Variablen wurden mittels Chi-Quadrat-Tests bewertet. Die Heatmaps wurden mit ComplexHeatmap erstellt, nach einer Vorverarbeitung mit limma. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 galt als statistisch signifikant.

8. Konstruktion des Nomogramms
Ein prognostisches Nomogramm wurde durch Integration der ARHGAP22-Expression mit verfügbaren klinisch-pathologischen Merkmalen in ein Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards erstellt. Mithilfe des Modells wurden die Gesamtüberlebensraten nach 1, 3 und 5 Jahren in der TCGA-KIRC-Kohorte geschätzt. Die individuellen Risikoscores der Patienten wurden anhand des angepassten Cox-Modells berechnet. Kalibrierungskurven für das Gesamtüberleben nach 1, 3 und 5 Jahren wurden mittels der Kaplan-Meier-Methode mit 1.000 Bootstrap-Wiederholungen erstellt. Die Übereinstimmung zwischen den vom Nomogramm vorhergesagten Überlebenswahrscheinlichkeiten und den beobachteten Überlebensergebnissen wurde bewertet. Die Cox-Regression wurde mit dem survival-Paket durchgeführt. Die Visualisierung des Nomogramms und die Kalibrierungsanalysen erfolgten mithilfe von regplot und rms. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 galt als statistisch signifikant.

9. Ko-Expressionsanalyse
Transkriptomische Daten von TCGA-KIRC-Tumorproben wurden verwendet, um die Ko-Expressionsbeziehungen zwischen ARHGAP22 und allen anderen Genen mittels Pearson-Korrelationsanalyse zu bewerten. Gene mit einem absoluten Pearson-Korrelationskoeffizienten größer als 0,6 und einem P-Wert unter 0,001 wurden als signifikant koexprimierte Gene definiert. Die signifikant koexprimierten Gene wurden nach dem absoluten Wert des Korrelationskoeffizienten geordnet. Die am höchsten rangierten Gene wurden ausgewählt, um eine Korrelationsmatrix zu erstellen, und ein Sehnendiagramm wurde generiert, um das ARHGAP22-assoziierte Ko-Expressionsnetzwerk darzustellen.

10. Analyse differentiell exprimierter Gene und funktionale Anreicherungsanalysen
Die Analyse der differentiellen Expression zwischen den Gruppen mit hoher und niedriger ARHGAP22-Expression wurde mittels des Wilcoxon-Rangsummentests mit Korrektur für die falsche Entdeckungsrate (FDR) durchgeführt. Gene mit einer absoluten log2-Fold-Change größer als 1 und einer FDR unter 0,05 wurden als signifikant differentiell exprimierte Gene definiert. Die Ergebnisse wurden mithilfe eines Volcano-Plots und eines Heatmaps visualisiert. Die Anreicherungsanalysen für Gene Ontology und die Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes wurden mit clusterProfiler durchgeführt. Gen-Symbole wurden mithilfe von org.Hs.eg.db in Entrez-Identifikatoren umgewandelt. Gen-Ontology-Terme und Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes-Pfade, die sowohl einen nominalen p-Wert unter 0,05 als auch einen FDR-korrigierten p-Wert unter 0,05 aufwiesen, galten als signifikant angereichert. Die Gen-Set-Anreicherungsanalyse (Gene Set Enrichment Analysis) wurde unter Verwendung der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes-Gen-Sets aus der Molecular Signatures Database-Datei c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt durchgeführt. Die Gene wurden nach log2-Fold-Change sortiert, und Gen-Sets mit einem nominalen p-Wert < 0,05 galten als signifikant angereichert.

11. Analyse der Immuninfiltration und der Immun-Checkpoints
Die Analysen der Immuninfiltration und der Immun-Checkpoints wurden anhand von Tumorproben aus TCGA-KIRC durchgeführt. Die Werte für StromalScore, ImmuneScore und ESTIMATEScore wurden mit dem estimate-Paket berechnet. Die Anteile der Immunzellen wurden mittels des CIBERSORT-R-Skripts geschätzt, wobei 1.000 Permutationen und eine Quantilnormalisierung verwendet wurden. Proben mit einem CIBERSORT-Entfaltungsp-Wert unter 0,05 wurden berücksichtigt. Die Patienten wurden entsprechend des medianen ARHGAP22-Expressionsniveaus in die Gruppen ARHGAP22-hoch und ARHGAP22-niedrig eingeteilt. Unterschiede in den ESTIMATE-Scores und den Anteilen der Immunzellen zwischen den beiden Gruppen wurden mittels des Wilcoxon-Rangsummentests bewertet. Die Korrelationen zwischen der ARHGAP22-Expression und den Immun-Checkpoint-Genen wurden mittels Pearson-Korrelationsanalyse untersucht. Die p-Werte aus mehrfachen Vergleichen der Immunzellen und den Korrelationstests der Immun-Checkpoints wurden mit der Benjamini–Hochberg-FDR-Methode angepasst, wobei ein FDR-Wert unter 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde. Die immunologisch signifikanten Checkpoint-Gene wurden mittels Korrelations-Heatmaps visualisiert, die mit corrplot erstellt wurden. Die Datenaufbereitung und Visualisierung erfolgte hauptsächlich mit limma, ggpubr und corrplot.

12. Vorhersage der Arzneimittelsensitivität
Die transkriptomischen Daten von TCGA-KIRC-Tumoren wurden verwendet, nachdem Normalgewebeproben ausgeschlossen worden waren. Rechnerisch vorhergesagte Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration wurden mithilfe des oncoPredict-Pakets und des Referenzdatensatzes Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2 berechnet. Die Patienten wurden anhand des medianen ARHGAP22-Expressionswerts in die Gruppen mit hoher und niedriger ARHGAP22-Expression eingeteilt. Die vorhergesagten Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration wurden zwischen den Gruppen mittels des Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Die p-Werte aus mehreren Arzneimittelvergleichen wurden mit der Benjamini–Hochberg-Methode angepasst, und eine FDR unter 0,05 galt als statistisch signifikant. Die Ergebnisse wurden als rechnerisch vorhergeschätzte Arzneimittelsensitivitätswerte interpretiert, nicht als experimentell validierte oder klinisch beobachtete Arzneimittelreaktionen.

13. Validierung mittels Human Protein Atlas
Die Datenbank Human Protein Atlas wurde aufgerufen und nach ARHGAP22 gesucht. Der Abschnitt „Gewebe“ wurde überprüft, um die ARHGAP22-Proteinexpression in normalem Nierengewebe zu beurteilen. Der Abschnitt „Pathologie“ wurde geöffnet, klarzelliges Nierenzellkarzinom ausgewählt und die ARHGAP22-Proteinexpression im Tumorgewebe analysiert. Repräsentative immunhistochemische Bilder von normalem Nierengewebe und ccRCC-Gewebe wurden abgerufen und für die Aufnahme in die Publikation ausgewählt, um die ARHGAP22-Proteinexpression zwischen normalem und Tumorgewebe zu vergleichen.

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Ergebnisse

Expressionsprofilierung von ARHGAP22 über verschiedene Krebsarten hinweg
Die transkriptionelle Profilierung über verschiedene Krebsarten hinweg zeigte eine deutliche Heterogenität der ARHGAP22-Expression in Tumortypen und entsprechenden Normalgeweben (Abbildung 1). In mehreren soliden Tumoren war eine allgemeine Tendenz zu erhöhter ARHGAP22-Expression festzustellen. Die Expression von ARHGAP22 war in Tumorgeweben im Vergleich zu entsprechenden Normalgeweben signifikant h...

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Diskussion

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen des Harnsystems, wobei das klarellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) den vorherrschenden histologischen Subtyp darstellt und maßgeblich zur RCC-assoziierten Mortalität beiträgt. In den letzten Jahren ist die Inzidenz von RCC insgesamt angestiegen, wobei erhebliche geografische Unterschiede bestehen. Zu den etablierten Risikofaktoren zählen Rauchen, Adipositas, Hypertonie und chronische Nierenerkrankung3˒4

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagungen

Öffentlich verfügbare Daten aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) wurden in dieser Studie verwendet. Dem TCGA Research Network wird dafür gedankt, dass es diese Ressourcen erzeugt und bereitgestellt hat.

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
circlize R-PaketVersion 0.4.16CRANWird für Circos-Diagramme und Bogen-Diagramme verwendet.
clusterProfiler R-PaketVersion 4.12.0BioconductorWird für GO-, KEGG- und GSEA-Anreicherungsanalysen verwendet.
ComplexHeatmap R-PaketVersion 2.20.0BioconductorWird für die Visualisierung komplexer Heatmaps und klinischer Annotations-Heatmaps verwendet.
e1071 R-PaketVersion 1.7.16CRANWird für die Support-Vektor-Regression in CIBERSORT-bezogenen Analysen verwendet.
enrichplot R-PaketVersion 1.24.0BioconductorWird zur Visualisierung von Ergebnissen funktionaler Anreicherung verwendet.
estimate R-PaketVersion 1.0.13R-Paket/QuellpaketWird zur Berechnung von stromalen, immunen und ESTIMATE-Scores verwendet.
ggExtra R-PaketVersion 0.10.1CRANWird für Streudiagramme mit marginalen Dichteverteilungen verwendet.
ggplot2 R-PaketVersion 3.5.1CRANWird für allgemeine Datenvisualisierung verwendet.
ggpubr R-PaketVersion 0.6.0CRANWird für Boxplots, Violinplots und statistische Vergleiche verwendet.
ggrepel R-PaketVersion 0.9.5CRANWird für nicht überlappende Textbeschriftungen in Vulkandiagrammen verwendet.
limma R-PaketVersion 3.60.4BioconductorWird für die Vorverarbeitung von Expressionsdaten und differentielle Expressionsanalysen verwendet.
oncoPredict R-PaketVersion 1.2CRANWird zur Vorhersage der Arzneimittelsensitivität basierend auf transkriptomischen Daten verwendet.
org.Hs.eg.db R-PaketVersion 3.19.1BioconductorWird für die Genannotierung und den Konvertierungsprozess zwischen Gensymbolen und Entrez-ID verwendet.
pheatmap R-PaketVersion 1.0.12CRANWird für die Visualisierung von Heatmaps verwendet.
preprocessCore R-PaketVersion 1.68.0BioconductorWird für die Quantilnormalisierung in CIBERSORT-bezogenen Analysen verwendet.
R-SoftwareVersion 4.4.0R Foundation for Statistical ComputingWird für statistische Analysen und Visualisierungen verwendet.
RColorBrewer R-PaketVersion 1.1.3CRANWird zur Erzeugung von Farbpaletten in Visualisierungen verwendet.
regplot R-PaketVersion 1.1CRANWird für die Visualisierung von Nomogrammen verwendet.
reshape2 R-PaketVersion 1.4.4CRANWird zur Umstrukturierung von Daten vor der Visualisierung verwendet.
rms R-PaketVersion 6.8.1CRANWird für die Konstruktion prognostischer Modelle, Kalibrierungsanalysen und nomogrammbezogene Analysen verwendet.
scales R-PaketVersion 1.4.0CRANWird für die Skalenanpassung und Einstellung der Farbtransparenz verwendet.
survival R-PaketVersion 3.5.8CRANWird für die Cox-Regression und Kaplan-Meier-Überlebensanalyse verwendet.
survminer R-PaketVersion 0.4.9CRANWird für die Visualisierung von Kaplan-Meier-Überlebenskurven verwendet.
timeROC R-PaketVersion 0.4CRANWird für die zeitabhängige ROC-Kurvenanalyse verwendet.

Referenzen

  1. Winter TD et al. Using Mendelian randomization to investigate etiologic heterogeneity across renal cell carcinoma subtypes. Int J Epidemiol. 2025;54(6):dyaf177. https://doi.org/10.1093/ije/dyaf177
  2. Hsieh JJ et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17009. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.9
  3. Capitanio U et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2019;75(1):74-84.
  4. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.
  5. Wiechno P et al. Contemporary treatment of metastatic renal cell carcinoma. Med Oncol. 2018;35(12):156. https://doi.org/10.1007/s12032-018-1217-1
  6. Chen W et al. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature. 2016;539(7627):112-117.
  7. Rydzanicz M, Wrzesiński T, Bluyssen HA, Wesoły J. Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: recent developments and potential applications. Cancer Lett. 2013;341(2):111-126.
  8. Barata PC, Rini BI. Treatment of renal cell carcinoma: current status and future directions. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507-524.
  9. Chowdhury N, Drake CG. Kidney cancer: an overview of current therapeutic approaches. Urol Clin North Am. 2020;47(4):419-431.
  10. Gulati S, Vaishampayan U. Current state of systemic therapies for advanced renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2020;22(3):26. https://doi.org/10.1007/s11912-020-0892-1
  11. Haga RB, Ridley AJ. Rho GTPases: regulation and roles in cancer cell biology. Small GTPases. 2016;7(4):207-221.
  12. Sahai E, Marshall CJ. RHO-GTPases and cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(2):133-142.
  13. Bustelo XR. RHO GTPases in cancer: known facts, open questions, and therapeutic challenges. Biochem Soc Trans. 2018;46(3):741-760.
  14. Crosas-Molist E et al. Rho GTPase signaling in cancer progression and dissemination. Physiol Rev. 2022;102(1):455-510.
  15. Li H, Peyrollier K, Kilic G, Brakebusch C. Rho GTPases and cancer. BioFactors. 2014;40(2):226-235.
  16. Goka ET, Chaturvedi P, Lopez DTM, Lippman ME. Rac signaling drives clear cell renal carcinoma tumor growth by priming the tumor microenvironment for an angiogenic switch. Mol Cancer Ther. 2020;19(7):1462-1473.
  17. Thompson JM, Landman J, Razorenova OV. Targeting the RhoGTPase/ROCK pathway for the treatment of VHL/HIF pathway-driven cancers. Small GTPases. 2020;11(1):32-38.
  18. Feng J et al. RhoJ promotes the progression of clear cell renal cell carcinoma via .the TNF-α/NF-κB axis. Transl Androl Urol. 2025;14(7):1849-1864.
  19. Guo K et al. Activation of RHO-GTPase gene pattern correlates with adverse clinical outcome and immune microenvironment in clear cell renal cell carcinoma. Clin Exp Med. 2025;25(1):67. https://doi.org/10.1007/s10238-025-01593-3
  20. Mori M, Saito K, Ohta Y. ARHGAP22 localizes at endosomes and regulates actin cytoskeleton. PLoS One. 2014;9(6):e100271. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100271
  21. Nakamura F. FilGAP and its close relatives: a mediator of Rho-Rac antagonism that regulates cell morphology and migration. Biochem J. 2013;453(1):17-25.
  22. Hu SH et al. The weak complex between RhoGAP protein ARHGAP22 and signal regulatory protein 14-3-3 has 1:2 stoichiometry and a single peptide binding mode. PLoS One. 2012;7(8):e41731. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041731
  23. Mori M et al. Endosomal localization of RacGAP protein ARHGAP22 regulates its GAP activity in human melanoma cells. Anticancer Res. 2022;42(12):5763-5771.
  24. El-Masry OS, Alamri AM, Alzahrani F, Alsamman K. ADAMTS14, ARHGAP22, and EPDR1 as potential novel targets in acute myeloid leukaemia. Heliyon. 2022;8(3):e09065. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e09065
  25. Yang C et al. Transcriptomic analysis identified ARHGAP family as a novel biomarker associated with tumor-promoting immune infiltration and nanomechanical characteristics in bladder cancer. Front Cell Dev Biol. 2021;9:657219. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.657219
  26. Schiavoni V et al. Recent advances in the management of clear cell renal cell carcinoma: novel biomarkers and targeted therapies. Cancers (Basel). 2023;15(12):3207. https://doi.org/10.3390/cancers15123207
  27. Sanz-Moreno V et al. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell. 2008;135(3):510-523.
  28. Sakaguchi T et al. Bromodomain protein BRD4 inhibitor JQ1 regulates potential prognostic molecules in advanced renal cell carcinoma. Oncotarget. 2018;9(33):23003-23017.
  29. Stránská J et al. Copy number variation and clinical response to chemotherapy and bevacizumab in Czech patients with metastatic colorectal cancer. Klin Onkol. 2024;37(4):277-285.
  30. Parihar JS, Tunuguntla HS. Role of chemokines in renal cell carcinoma. Rev Urol. 2014;16(3):118-121.
  31. Chen Z, Wu R, Ma J, Zheng J. C chemokines are prognostic biomarkers correlated with diverse immune cell infiltrations in clear cell renal cell carcinoma. Transl Cancer Res. 2022;11(8):2501-2522.
  32. Şenbabaoğlu Y et al. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures. Genome Biol. 2016;17(1):231. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1092-z
  33. Song DM et al. LIG1 is a novel marker for bladder cancer prognosis: evidence based on experimental studies, machine learning, and single-cell sequencing. Front Immunol. 2024;15:1419126. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1419126
  34. Vuong L, Kotecha RR, Voss MH, Hakimi AA. Tumor microenvironment dynamics in clear-cell renal cell carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(10):1349-1357.
  35. Burgers FH et al. Immunological features of clear-cell renal-cell carcinoma and resistance to immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Nephrol. 2025;21(10):687-701.
  36. Davidsson S et al. Infiltration of M2 macrophages and regulatory T cells plays a role in recurrence of renal cell carcinoma. Eur Urol Open Sci. 2020;20:62-71.
  37. Zhang X et al. Tumor-associated M2 macrophages in the immune microenvironment influence the progression of renal clear cell carcinoma by regulating M2 macrophage-associated genes. Front Oncol. 2023;13:1157861. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1157861
  38. Tronik-Le Roux D et al. Comprehensive landscape of immune checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1237-1252.
  39. Hong J et al. A zinc metabolism-related gene signature for predicting prognosis and characteristics of breast cancer. Front Immunol. 2023;14:1276280. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1276280
  40. Xu W et al. Prognostic immunophenotyping clusters of clear cell renal cell carcinoma defined by the unique tumor immune microenvironment. Front Cell Dev Biol. 2021;9:785410. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.785410
  41. Gu J et al. A novel immune-related gene signature for predicting immunotherapy outcomes and survival in clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2023;13(1):18922. https://doi.org/10.1038/s41598-023-45966-8

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Nachdrucke und Genehmigungen

Tags

Klarzelliges NierenzellkarzinomARHGAP22-ExpressionImmunzellinfiltrationTCGA-KIRC-Kohortefunktionelle AnreicherungTumormikroumgebungProteinexpression
Kontaktieren Sie uns
Der Bibliothek empfehlen

Datenschutz

Nutzungsbedingungen

Richtlinien

Urheberrecht © 2026 MyJoVE Corporation. Alle Rechte vorbehalten.