Wirkmechanismus, durch den PFO zu CS führt
Während der embryonalen Phase, bevor der Lungenkreislauf gebildet ist, fungiert das Foramen ovale als einzige Klappe zwischen dem rechten und linken Vorhof des menschlichen Herzens und ermöglicht so eine kontinuierliche Verbindung über den Rechts-Links-Kreislaufweg. Nach der Geburt verändert die Einrichtung des Lungenkreislaufs das interatriale Druckgefälle: Der Druck im linken Vorhof steigt an, während der Druck im rechten Vorhof gleichzeitig abnimmt. Beide hämodynamischen Veränderungen wirken zusammen, um die Klappe des Foramen ovale passiv gegen das interatriale Septum zu pressen, was zur funktionellen Schließung führt. Nach aktuellem Kenntnisstand kann ein ischämischer Schlaganfall im Zusammenhang mit PFO durch drei zugrundeliegende Mechanismen vermittelt sein: paradoxe Embolie, in-situ-Thrombose und hämodynamische Faktoren7.
Die paradoxale Embolie stellt einen primären Mechanismus dar, der ischämischen Schlaganfällen bei Patienten mit einem offenen Foramen ovale (PFO) zugrunde liegt, wobei ihre Häufigkeit positiv mit dem PFO-Durchmesser korreliert. Je größer der PFO-Durchmesser ist, desto größere embolische Materialien können passieren, was zu einer höheren Inzidenz paradoxischer Embolien führt8. Wenn die normale postnatale Fusion zwischen Septum primum und Septum secundum versagt, verbleibt ein offener Kanal von 1–6 mm Breite und etwa 7 mm Länge. Wenn der Druck im rechten Vorhof den Druck im linken Vorhof übersteigt, wird das Septum primum auf der linken Seite dünner und durch den Druckgradienten geöffnet, wodurch ein Rechts-Links-Shunt (RLS) entsteht. Dies bildet die pathologische Grundlage für die paradoxe Embolie. Eine solche paradoxe Embolie ist ein potenzieller Risikofaktor für Migräne und ischämischen Schlaganfall. Insbesondere Valsalva-Manöver, Husten oder Stuhlgang, die den intraabdominellen Druck erhöhen können, verstärken den RLS und können so verschiedene Symptome hervorrufen9. Embolien, die aus dem venösen Kreislauf oder dem rechten Vorhof stammen, können die Lungengefäße umgehen und über das Foramen ovale direkt in das arterielle System gelangen. Ihre anschließende Wanderung in die zerebrale Durchblutung führt zu einem Schlaganfall, ein Phänomen, das als paradoxe zerebrale Embolie bezeichnet wird10.
Eine abnormale Embolie tritt nicht nur aufgrund eines Vorhandenseins eines PFO auf, sondern auch aufgrund eines Thrombus. Ein hyperkoagulabler Zustand des Blutes führt leicht zur venösen Thrombose und zur in-situ-Thrombusbildung an der Stelle des PFO.11In situ-Thrombose – die Bildung eines Blutgerinnsels direkt im Foramen ovale – wurde als möglicher Mechanismus diskutiert, tritt klinisch jedoch äußerst selten auf, wenn überhaupt, und ihr Beitrag zur systemischen Embolie wird im Vergleich zur paradoxischen Embolie als vernachlässigbar angesehen. Dennoch bleibt ein hyperkoagulabler Zustand, der häufig bei Schlaganfallpatienten mit PFO beobachtet wird und oft durch Mutationen im Prothrombingen verursacht wird, ein wichtiger begünstigender Faktor für das gesamte thromboembolische Risiko.12Zusätzlich ist der Grund dafür, dass eine paradoxe Embolie bei Patienten mit normalerweise geschlossenem Foramen ovale selten auftritt, dass Lungengewebe, wie pulmonale epitheliale Zellen und pulmonale vaskuläre endotheliale Zellen, Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) produzieren.13,14, eine Serinprotease, die Plasminogen in Plasmin spaltet und dadurch die Auflösung von Thromben fördert.
Während des normalen Lungenkreislaufs wird venöses Blut über die Lungenklappe in die Lungen gepumpt und gelangt in die Lungenarterie. Das von dem Lungengewebe produzierte t-PA kann kleine Thromben im venösen Blut auflösen und verringert so das Schlaganfallrisiko durch venöse Thrombosen. Nach der Sauerstoffanreicherung in der Lunge gelangt das sauerstoffreiche Blut über den venösen Lungenrückfluss in das linke Vorhof. Von dort strömt es weiter in den linken Ventrikel, von wo aus es im gesamten systemischen Gefäßsystem verteilt wird15. Bei Vorliegen eines foramen ovale patent (PFO), das zu einem Rechts-Links-Shunt (RLS) führt, umgeht ein Teil des venösen oder rechtsatrialen Blutes den Lungenkreislauf und wird direkt in das arterielle System abgeleitet. Dabei kommt es nicht mit t-PA aus dem Lungengewebe in Kontakt, wodurch bestehende Thromben nicht aufgelöst werden und möglicherweise wiederholt im Blutkreislauf zirkulieren können – ein Risikofaktor für einen Schlaganfall. Zudem kann ein PFO die elektrophysiologischen Eigenschaften des linken Vorhofs verändern. Studien haben bestätigt, dass Myokardzellen bei Patienten mit einer abnormalen interatrialen Septumstruktur zerfragiler sind als bei Personen ohne solche Anomalien16, wodurch PFO-Patienten anfälliger für Arrhythmien sind. Tritt Vorhofflimmern auf, schwächen sich die Vorhofkontraktionen ab, was zu einer Blutstase führt und das Risiko der Thrombusbildung erhöht.
Schließlich wechselwirkt die Vorhofstruktur mit der Hämodynamik. Veränderungen der Vorhofstruktur führen zu Modifikationen der Hämodynamik, die diese Veränderungen weiter verschärfen. Typischerweise tritt ein Rechts-links-Shunt über ein PFO nur intermittierend unter bestimmten auslösenden Bedingungen auf. Wenn eine Linksatriale Dilatation (LAD) auftritt, kann sich daraus ein persistierender bidirektionaler Shunt entwickeln, was zu hämodynamischen Störungen im linken Vorhof führt und die Bildung von Thromben begünstigt17.
Im Vergleich zu gesunden Individuen weisen Patienten mit einem PFO eine längere Blutverweildauer im linken Vorhof auf. Patienten mit einem PFO in Kombination mit Schlaganfall weisen eine noch längere Blutverweildauer auf als asymptomatische Patienten. Dies könnte auf den PFO zurückzuführen sein, der einen Blutwirbel erzeugt, der über das Foramen ovale in den linken Vorhof gelangt und dadurch das normalerweise geordnete Wirbelsystem der linken und rechten Lungenvenen stört, wodurch sich die Blutverweildauer verlängert. Dies könnte ebenfalls ein potenzieller Mechanismus sein, durch den ein PFO zu einem CS führt.
Basierend auf den pathophysiologischen Mechanismen und den theoretischen Grundlagen dafür, dass ein PFO zu einem CS führt, schlägt diese Übersichtsarbeit vor, dass die Thromboseprophylaxe bei solchen Patienten eher eine Antikoagulationstherapie als eine Thrombozytenaggregationshemmung begünstigen könnte. Diese Ansicht stützt sich auf wegweisende randomisierte Studien und vergleichende Analysen, die die Schließung des PFO, die Antikoagulation sowie die Thrombozytenaggregationshemmung zur Verhinderung eines erneuten Schlaganfalls bewertet haben18,19.
Klinische Diagnose eines PFO
Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass die Kanallänge eines PFO zwischen 3 und 18 mm liegt (Mittelwert: 8 mm), während der Durchmesser 1 bis 19 mm beträgt (Mittelwert: 4,9 mm); beide Dimensionen nehmen mit dem Alter zu20. Durch den verbesserten Zugang zu diagnostischen Technologien wird ein PFO heute klinisch genauer und schneller diagnostiziert. Die aktuelle Diagnose eines PFO stützt sich hauptsächlich auf bildgebende Verfahren, insbesondere die Echokardiographie, die strukturelle Herzveränderungen effektiv erkennen und beurteilen sowie hämodynamische Eigenschaften beobachten kann, wodurch Ärzte entscheidende diagnostische Informationen erhalten. Es gibt mehrere wesentliche diagnostische Methoden.
Kontrastverstärkte transkranielle Doppler-Sonographie (c-TCD) ist ein nichtinvasives diagnostisches Verfahren, das intravenös verabreichte Kontrastmittel nutzt, um die ultraschallbasierte Erfassung zerebraler Hämodynamik über transkranielle akustische Fenster zu verbessern. Es weist eine hohe Sicherheit auf und kann indirekt das Vorhandensein und die Größe eines foramen ovale patent (PFO) bestätigen, indem überwacht wird, ob das Kontrastmittel nach intravenöser Injektion schließlich in der zerebralen Durchblutung nachweisbar wird21. Die c-TCD verfügt über eine hohe Sensitivität bei der PFO-Detektion, insbesondere während Valsalva-Manövern. Es handelt sich um eine sichere Untersuchungsmethode, die jedoch keine anatomischen Details des PFO liefert und in gewissem Maße von der Erfahrung des Untersuchers abhängt.
Die transthorakale Echokardiographie (TTE) ist eine Technik, die Ultraschall verwendet, um das Herz über die Brustwand hinweg zu untersuchen und die Herzstruktur sowie -funktion zu beurteilen. Obwohl sie zur Detektion eines foramen ovale persistens (PFO) eingesetzt werden kann, ist ihre Empfindlichkeit gering. Die kontrastverstärkte TTE (cTTE), bei der die kardiale Ultraschallbildgebung durch Injektion von Ultraschallkontrastmitteln verbessert wird, kann die Empfindlichkeit der PFO-Detektion erhöhen. Die meisten Sekundärkliniken und darüber hinaus sind in der Lage, dieses Verfahren durchzuführen, wodurch es breit anwendbar ist. Es handelt sich um eine relativ einfache und sichere Methode zur Diagnose eines PFO, die besonders für die primäre PFO-Screening-Untersuchung geeignet ist22. Allerdings ist es schwierig, genauere Nachuntersuchungen durchzuführen, kleinere PFOs nachzuweisen oder die anatomischen Details des PFOs zu bewerten.
Verbesserte transösophageale Echokardiographie (Kontrastverstärkte TEE, cTEE) ist eine halb-invasive Technik, bei der eine Ultraschallsonde in die Speiseröhre eingeführt wird, um die Herzstruktur und -funktion zu beurteilen. Aufgrund der Nähe zur Herzregion liefert sie schärfere Bilder als die transthorakale Echokardiographie (TTE) und hat sich damit als wichtiger Referenzstandard zur Identifizierung eines foramen ovale patent (FOP) etabliert. Sie kann Lage, Größe und weitere anatomische Merkmale des FOP deutlich darstellen, was nicht nur der Diagnose des FOP dient, sondern auch bei der Steuerung der FOP-Verschlussbehandlung hilfreich ist23. Zu den Einschränkungen zählen jedoch der invasive Charakter der Untersuchung, Unannehmlichkeiten für den Patienten sowie der Bedarf an fachkundiger Durchführung und Interpretation.
Die kontrastverstärkte Echokardiographie des rechten Herzens (RHCE), die dynamisch anzeigen kann, ob ein RLS bei angeborenen Herzfehlern nach Applikation eines Kontrastmittels auftritt, ermöglicht eine effektive Beurteilung des Vorhandenseins und des Ausmaßes eines Shunts bei Patienten mit PFO unter Belastung, ist eine nichtinvasive Untersuchung, erfordert jedoch die intravenöse Injektion eines Kontrastmittels und stellt hohe technische Anforderungen an den Untersucher24.
Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (CMR) ist ein hochentwickeltes bildgebendes Verfahren, das Struktur und Funktion des Herzens nichtinvasiv beurteilt und dabei auf Kontrastmittel verzichten kann. Mithilfe der CMR lassen sich Kammergrößen, myokardiale Bewegungen und die Hämodynamik untersuchen25. Allerdings ist die CMR-Ausrüstung kostspielig und nur begrenzt verfügbar, und bei einigen Patienten mit metallischen Implantaten ist sie kontraindiziert. Die Vor- und Nachteile verschiedener diagnostischer Methoden sind in Tabelle 1 dargestellt. Zusammenfassend erfordert die Diagnose eines PFO die Kombination einer Anamnese mit echokardiographischen Untersuchungen. Bei der Beurteilung des Zusammenhangs zwischen PFO und Schlaganfall müssen multidisziplinäre Teams (einschließlich Neurologen, Kardiologen und Bildgebungsspezialisten) häufig gemeinsam beraten und den möglichen Zusammenhang bewerten.
Klinische Bewertung eines PFO als Ursache eines CS
Laut der Global Burden of Disease-Studie aus dem Jahr 2019 waren potenziell modifizierbare Risikofaktoren für 87,9 % der um Jahre der Behinderung korrigierten Lebensjahre (DALYs) verantwortlich, die auf ischämischen Schlaganfall zurückgingen26. Diese potenziell modifizierbaren Risikofaktoren können durch primäre Prävention verringert werden, wodurch auch die mit ischämischem Schlaganfall assoziierten DALYs reduziert werden. Die rechtzeitige Erkennung und Risikostratifizierung patientenspezifischer Risikofaktoren bildet die Grundlage der primären Prävention des ischämischen Schlaganfalls. Derzeit könnten bis zu 50 % der CS-Fälle mit einem PFO assoziiert sein27. Daten aus vier großen Studien (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) aus dem Jahr 2021 zeigten, dass bei Patienten im Alter von ≤60 Jahren mit kryptogenem Schlaganfall eine PFO-Verschlussbehandlung zur Rezidivprävention in Betracht gezogen werden kann, sofern eine umfassende Evaluierung erfolgt ist und die Nutzen und Risiken des Eingriffs – insbesondere das Auftreten von Vorhofflimmern (AF) – gründlich besprochen wurden28. Allerdings könnte eine Verschlussbehandlung oder medikamentöse Therapie eines PFO, der nicht mit dem Schlaganfallereignis assoziiert ist, versagen, das Rezidivrisiko zu senken, und Patienten unnötigen Risiken aussetzen. Es ist entscheidend, eine kausale Zuordnung zwischen dem PFO des Patienten und dem indexierten Schlaganfall herzustellen sowie PFO-Phänotypen mit hohem Risiko zu identifizieren, um die nachfolgenden therapeutischen Strategien zu leiten.
Bei Patienten mit PFO können bildgebende Merkmale eines assoziierten kryptogenen Schlaganfalls die klinische Beurteilung leiten. Bei CS-Patienten mit PFO deuten Studien darauf hin, dass folgende bildgebende Befunde beobachtet werden: mehrere kleine kortikale Infarkte im T2WI oder DWI, weniger Läsionen in subkortikalen/kortiko-subkortikalen Regionen und überwiegend Beteiligung der hinteren Zirkulation29.
Weiterhin gehören zur anatomischen Hochrisikokonstellation beim PFO ein Vorhofseptumaneurysma (ASA), ein ausgeprägtes Eustachische Klappenblatt oder Chiari-Netzwerk sowie ein großes PFO (Abstand zwischen primärem und sekundärem Septum ≥ 2 mm während des Valsalva-Manövers)30, RLS in Ruhe, RLS mit hohem Volumen (≥ 20 Mikroblasen), ein langer PFO-Kanal (≥ 10 mm) und übermäßige Septumbeweglichkeit. Diese Merkmale gelten als anatomische Risikofaktoren für Schlaganfall bei PFO-Patienten. Das Vorhandensein dieser Faktoren erhöht das Risiko eines erneuten Schlaganfalls31,32.
Kent entwickelte 2013 die Risk-of-Paradoxical-Embolism-Skala (RoPE-Skala)33, die sechs Faktoren umfasst: Alter, Hypertonieanamnese, Diabetesanamnese, Anamnese eines Schlaganfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA), Raucherstatus sowie das Vorhandensein eines kortikalen Infarkts im bildgebenden Verfahren. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 10 Punkten und kann die Assoziation zwischen einem foramen ovale patent (PFO) und kryptogenem Schlaganfall (CS) vor der transösophagealen Echokardiographie (TEE) vorhersagen. He et al. schlugen 2018 die PFO-Bewertungsformel (Hr-PFOJ) vor, die auf klinischer Präsentation, neurobildgebenden Merkmalen und Laborbefunden basiert. Sie bewertet umfassend die Anamnese des Patienten, das Infarktmuster, die Thrombozytenfunktion, die Gerinnungsfunktion und die Hämodynamik, um die Korrelation zwischen Schlaganfall und PFO zu beurteilen. Diese Formel ist umfassender als die RoPE-Skala und weist eine höhere Sensitivität und Spezifität bei der Vorhersage von PFO-assoziierten Schlaganfällen auf. Generell wird nach Beurteilung eine transkatheterelle PFO-Verschlussbehandlung empfohlen, wenn der PFO-Durchmesser ≥ 2 mm beträgt. Auf Grundlage dieser Skalen weisen jedoch einige Patienten mit PFO eine kleinere Öffnungsgröße als die derzeitige therapeutische Schwelle für einen interventionellen Verschluss auf und bergen dennoch das Risiko, einen ischämischen Schlaganfall auszulösen.
Für solche Patienten ist besondere Vorsicht geboten, da das Risiko eines erneuten Auftretens eines kardialen Schlaganfalls hoch ist. Die Prävention vor dem Auftreten eines kardialen Schlaganfalls ist entscheidend. Zudem gibt es Studien, die zeigen, dass eine erhöhte Homocysteinspiegel (Hcy) die vaskuläre endotheliale Funktion beeinträchtigen und zu einem hyperkoagulablen Zustand im Blut führen können, wodurch das Risiko einer Thrombose erhöht wird34. Bei Patienten mit einem foramen ovale patent (PFO) erhöhen erhöhte Hcy-Spiegel das Risiko für einen kardialen Schlaganfall und leiten die klinische Beurteilung. Solche Patienten müssen ebenfalls sorgfältig untersucht werden. Im Jahr 2024 schlugen Chiriac et al. einen neuen Algorithmus zur Risikostratifizierung vor34. Zunächst wurde der RoPE-Score für eine erste Vorauswahl verwendet. Bei Patienten mit hohem Risiko in der Vorauswahl wurden detailliertere Untersuchungen durchgeführt, einschließlich bildgebender Verfahren wie cTEE oder CMR zur Beurteilung der anatomischen Merkmale des PFO. Blutparameter wie die Hcy-Spiegel wurden bestimmt. Basierend auf einer umfassenden Bewertung wurden die Patienten in Gruppen mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko eingeteilt, um das klinische Management von PFO zu optimieren.
Basierend auf den oben genannten Überlegungen können Ärzte die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein PFO einen Schlaganfall verursacht, mithilfe verfügbarer Bewertungsskalen einschätzen. Dennoch sind Personen mit geringfügigen Vorhofseptumdefekten (<2 mm), die für eine PFO-Verschlussbehandlung nicht infrage kommen, weiterhin einem Schlaganfallrisiko ausgesetzt. Diese Übersichtsarbeit legt nahe, dass ein persistierender PFO ein unabhängiger Risikofaktor für einen Schlaganfall sein könnte. Diese Patienten sollten im Alter regelmäßig Krankenhausbesuche durchführen, um zu überprüfen, ob ein weiterer interventioneller Verschluss oder eine medikamentöse Therapie erforderlich ist, um einen Schlaganfall zu verhindern.
Behandlungsstrategien bei PFO
Da ein RLS aufgrund eines PFO einen zerebralen Schlaganfall (CS) begünstigen kann, werden in der klinischen Praxis derzeit interventionelle Verschlüsse und eine medikamentöse Therapie eingesetzt, um Thromben zu beseitigen oder einen CS zu verhindern. In einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie über bis zu 15 Jahre hinweg untersuchten Wahl et al.35 308 Patienten mit kryptogenem Schlaganfall und gleichzeitigem PFO. Die Ergebnisse zeigten, dass die Inzidenz von rezidivierendem Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder peripherer Embolie in der Gruppe mit PFO-Verschluss (11 %) im Vergleich zur Gruppe mit alleiniger medikamentöser Therapie (21 %) signifikant reduziert war. Bemerkenswerterweise wies die Gruppe der Patienten, die nach 10 Jahren Nachbeobachtung einen PFO-Verschluss erhalten hatten, auch eine signifikante Verringerung der Gesamtmortalität im Vergleich zu denjenigen mit alleiniger medikamentöser Therapie auf, was den dauerhaften Schutzeffekt des interventionellen Verschlusses unterstreicht. Weitere Studien, die den interventionellen PFO-Verschluss mit einer Antiaggregationsbehandlung zum Schutz vor rezidivierendem Schlaganfall verglichen, zeigten eine niedrigere Rate an rezidivierendem ischämischem Schlaganfall nach interventionellem Verschluss im Vergleich zur alleinigen medikamentösen Therapie18. Nicht alle PFO-Patienten sollten jedoch einer interventionellen Behandlung unterzogen werden, da dies medizinische Ressourcen verschwenden und die Behandlungskosten erhöhen könnte.
Zunächst können Ärzte beurteilen, ob ein PFO die Hauptursache eines CS ist, und entscheiden, ob eine interventionelle PFO-Verschlussbehandlung durchgeführt werden soll. Obwohl Risikoscores wie RoPE und PASCAL dabei helfen können, Patienten zu identifizieren, die am ehesten davon profitieren, sollten sie nicht als absolute Ausschlusskriterien verwendet werden, die Patienten eine interventionelle Schließung vorenthalten, wenn ein kausaler Zusammenhang zwischen PFO und dem index-Ereignis plausibel ist. Tatsächlich legen aktuelle Erkenntnisse nahe, dass die interventionelle PFO-Verschließung sicher ist, mit einem sehr geringen prozeduralen Risiko36, und bei ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden kann, bei denen der PFO möglicherweise zum Ereignis beigetragen hat, ebenso wie bei Personen mit nachweislich risikoreicher PFO-Anatomie nach individueller Bewertung. Die Misserfolgsrate der interventionellen PFO-Verschließung ist relativ niedrig. Die Erfolgsrate der meisten Eingriffe liegt über 90 %. Die Hauptgründe für ein interventionelles Versagen umfassen okkluderbedingte Komplikationen und individuelle Unterschiede zwischen den Patienten. Insbesondere bei älteren Patienten oder solchen mit schweren Erkrankungen sollte die postoperative Versorgung intensiviert werden. Die neuesten europäischen Leitlinien36 empfehlen außerdem, sowohl den RoPE-Score als auch das PASCAL-Klassifikationssystem gleichzeitig anzuwenden; diese Strategie hilft, die kausale Assoziation zwischen PFO und CS genauer einzuschätzen und die am besten geeigneten Patienten für eine PFO-Verschließung zu identifizieren. Hinsichtlich minimalinvasiver Alternativen steht das NobleStitch Naht-vermittelte perkutane Verschlusssystem seit über 15 Jahren zur Verfügung. Obwohl es den Bedarf an einer dauerhaften metallischen Implantation eliminiert, haben klinische Erfahrungen Grenzen aufgezeigt, darunter eine relativ hohe Rate an residualem Rechts-Links-Shunt, prozedurale Komplikationen wie Septumriss und Langzeitergebnisse, die weiterhin schlechter sind als bei etablierten gerätebasierten Verschlusssystemen37. Seine Rolle in der klinischen Praxis bleibt daher begrenzt und erfordert weitere Bewertungen, bevor eine breitere Anwendung empfohlen werden kann.
Bei Patienten mit PFO-assoziierter kardialem Shunt (CS) bleibt die optimale Pharmakotherapie umstritten. Die wichtigsten Behandlungsoptionen sind Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien. Die Leitlinien aus dem Jahr 201838 weisen darauf hin, dass bei Patienten unter 60 Jahren, bei denen der Schlaganfall als PFO-assoziiert angesehen wird, eine Antikoagulationstherapie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern nur schwach empfohlen wird. Laut dem Expertenkonsens aus dem Jahr 201939 sollten bei Patienten, die eine interventionelle Verschlussbehandlung kontraindiziert haben oder ablehnen und kein hohes Blutungsrisiko aufweisen, Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation in Betracht gezogen werden. In einem europäischen Stellungnahmepapier aus dem Jahr 2019 zur Behandlung von PFO-Patienten betonten Pristipino et al.40 einen Kompromiss: Orale Antikoagulanzien sind bei der Schlaganfallprävention wirksamer als Thrombozytenaggregationshemmer, erhöhen jedoch signifikant das Risiko für schwere Blutungen. Diese Schlussfolgerungen basieren jedoch auf Belegen mit äußerst hoher Unsicherheit.
In der Studie von Shariat41 wurde eine 18-monatige Nachbeobachtung bei Patienten durchgeführt, die nach dem Zufallsprinzip zur Behandlung mit entweder Aspirin oder Warfarin zugewiesen wurden. Letztlich zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Rezidivrate ischämischer Ereignisse, der Sterblichkeit und unerwünschter Wirkungen zwischen PFO-Patienten, die Aspirin oder Warfarin erhielten. In den AAN-Leitlinien von 202042 wurde ebenfalls erwähnt, dass bei Patienten mit kardialem Schlaganfall (CS) in Kombination mit PFO eine Antikoagulationstherapie bei der Verhinderung von Schlaganfallrezidiven eine vergleichbare Wirksamkeit wie eine Thrombozytenaggregationshemmung aufweisen könnte. Zudem zeigen aktuelle Vergleichsstudien zwischen neuen oralen Antikoagulanzien (NOACs) und Thrombozytenaggregationshemmern, dass bei Patienten mit kryptogener embolischer Schlaganfallursache und gleichzeitigem PFO die Rate an Schlaganfallrezidiven ähnlich ist, unabhängig davon, ob sie mit Dabigatran oder Aspirin behandelt werden43. Die europäischen Leitlinien empfehlen, dass bei Patienten ohne andere offensichtliche Schlaganfallursachen neben dem PFO die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit einer Antikoagulation im Vergleich zur Thrombozytenaggregationshemmung weiterhin unklar bleibt.
Obwohl aktuelle Leitlinien und einige Studien darauf hindeuten, dass sich die Antikoagulationstherapie und die Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit kardialer Embolie (CS) und Vorhofseptumdefekt (PFO) hinsichtlich der Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen nicht signifikant unterscheiden, ist aus pathophysiologischer Sicht die vermutete embolische Quelle häufig eine venöse Thrombose und nicht eine thrombozytenreiche arterielle Thrombose. Die Antikoagulationstherapie könnte daher eine stärkere mechanistische Begründung besitzen als die Thrombozytenaggregationshemmung. Neuere Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit kardialer Embolie die Gruppe mit oraler Warfarin-Antikoagulation niedrigere Mortalitätsraten und niedrigere Rezidivraten der zerebralen Infarktion aufwies als diejenigen, die oral Aspirin eingenommen hatten. Die Anwendung von Antikoagulanzien erhöht jedoch auch das Blutungsrisiko. In der Studie von Chen et al.44 wurden 375 CS-Patienten mit PFO zufällig entweder Dabigatran oder Aspirin zugewiesen. Nach einer zweijährigen Nachbeobachtungszeit zeigte sich, dass Dabigatran wirksamer bei der Prävention von CS in Kombination mit PFO war, ohne das Risiko von Blutungskomplikationen zu erhöhen. Es gibt zudem Berichte, die darauf hindeuten, dass die Behandlung von CS mit nicht vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOACs) genauso wirksam wie Warfarin sein könnte und das Auftreten intrakranieller Blutungen verringern könnte. Mit der zunehmenden klinischen Anwendung von NOACs wie Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran, die zur Verringerung des Blutungsrisikos beitragen, rückt die Rolle der Antikoagulationstherapie immer stärker in den Fokus.
Neuere Belege ab 2022 haben die Rolle der DOAKs in spezifischen PFO-Untergruppen weiter untersucht. Die randomisierte ATTICUS-Studie wurde konzipiert, um Apixaban im Vergleich zu Aspirin bei Patienten mit embolischem Schlaganfall unklarer Quelle und zusätzlichen kardioembolischen Risikofaktoren zu evaluieren45. Weitere Studien sind erforderlich, um zu klären, ob Patienten mit anatomisch hochriskantem PFO – beispielsweise mit großem Rechts-Links-Shunt oder gleichzeitigem Vorhofseptananeurysma – einen größeren Nutzen von der Therapie mit DOAKs haben als jene mit anatomisch niedergradigen Merkmalen. Dennoch bleibt die optimale DOAK-Substanz und die geeignete Behandlungsdauer für PFO-assoziierten kardialen Schlaganfall Gegenstand prospektiver, speziell für diese Patientengruppe konzipierter randomisierter Studien. Hinsichtlich Sicherheitsaspekten sind Thrombozytenaggregationshemmer im Allgemeinen mit dem geringsten Blutungsrisiko verbunden, während interventionelle Verschlussverfahren und Antikoagulanzien unterschiedliche, jeweils verfahrens- und blutungsbedingte Risiken aufweisen. Daher kann das relativ hohe Blutungsrisiko den Einsatz von Antikoagulanzien bei der Prävention von PFO-bedingten Schlaganfällen einschränken.
Da individuelle Unterschiede, genetische Prädispositionen und Komorbiditäten alle das Gerinnungsgleichgewicht beeinflussen können, sollten Ärzte das thrombotische und blutungsbedingte Risiko der Patienten umfassend bewerten und dabei helfen, sichere und wirksame Antikoagulationsschemata zu erstellen. Dazu gehört die Anpassung der Dosierung und eine intensivierte Nachbetreuung, um Blutungsereignisse so weit wie möglich zu vermeiden46. Der Nachsorgeinhalt sollte mehrere Aspekte abdecken, darunter den therapeutischen Fortschritt des Patienten, die dynamische Beurteilung des thrombotischen und blutungsbedingten Risikos, die Überwachung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die Medikamenteneinhaltung sowie wichtige Indikatoren wie Gerinnungstests und Leber- und Nierenfunktion. Sollten dennoch Blutungsereignisse auftreten, ist eine symptomatische Behandlung entsprechend der Schwere der Blutung durchzuführen, mit umfassender, differenzierter und dynamischer Therapieanleitung, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Antikoagulationstherapie sicherzustellen.
Darüber hinaus analysierten Ghannam et al.47 sieben randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 14.804 Patienten, wobei 7.406 eine Antikoagulationstherapie und 7.398 eine Thrombozytenaggregationshemmende Therapie erhielten. Hinsichtlich der sekundären Schlaganfallprävention bei Patienten mit embolischen Schlaganfällen unklarer Quelle (ESUS) zeigte die empirische Antikoagulation im Vergleich zur Thrombozytenaggregationshemmung keine Überlegenheit bezüglich der Raten an rezidivierenden ischämischen Schlaganfällen, schweren Blutungen oder der Mortalität, was die Notwendigkeit individualisierter therapeutischer Strategien unterstreicht. Außerdem war das Risiko eines rezidivierenden ischämischen Schlaganfalls in beiden pharmakologischen Regimen in allen Subgruppen, die nach Alter (< 75 vs. ≥ 75), Geschlecht, LAE und atrialer Kardiomyopathie stratifiziert wurden, vergleichbar. Bei Patienten mit sowohl ESUS als auch PFO zeigte sich jedoch ein klarer Vorteil; in dieser konservativ behandelten Kohorte erwies sich die Antikoagulation als vorteilhafter gegenüber Thrombozytenaggregationshemmern zur Reduktion ischämischer Schlaganfälle.
Aufgrund der oben genannten Ergebnisse der RCT und der Metaanalyse sollten PFO-Patienten, die einen CS erlitten haben, aufgrund der hohen Rezidivrate des CS aktiv hinsichtlich einer interventionellen Verschlussbehandlung oder einer Sekundärprävention mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern evaluiert werden. Mit der zunehmenden Anwendung und Erforschung von NOAKs können Blutungsereignisse während der Antikoagulation besser vermieden und behandelt werden, sodass die Antikoagulationstherapie für ausgewählte PFO-Patienten weiterhin eine mögliche Option darstellt. Diese Übersichtsarbeit empfiehlt individualisierte Therapieentscheidungen für Schlaganfallpatienten mit PFO. Aktuelle Metaanalysen zur PFO-Behandlung sind in Tabelle 2 zusammengefasst.