Wir führten eine systematische Übersichtsarbeit und eine stadiengestufte Metaanalyse durch, bei der der Krankheitsstadium als primärer Effektmodifikator vorgegeben war. Die Analyse ergab keinen signifikanten gepoolten kognitiven Nutzen über alle Krankheitsstadien hinweg, während Studien an frühen Stadien tendenziell günstige kognitive, funktionelle und strukturelle Signale zeigten, die einer unabhängigen Reproduktion bedürfen.
Forschungsartikel
Stadiumabhängige kognitive Effekte einer Multinährstoff-Intervention bei Alzheimer-Krankheit: Eine stadiumstratifizierte Meta-Analyse
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Eine spezifische Multinährstoffintervention stellt Vorläuferstoffe und Cofaktoren für die Synthese der synaptischen Membran bereit. Randomisierte Studien entlang des Alzheimer-Spektrums (AD) haben gemischte Ergebnisse berichtet. Wir führten eine systematische Übersichtsarbeit und eine stufenstratifizierte Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien durch. Die Datenbanken MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov und die WHO International Clinical Trials Registry Platform wurden bis zum 28. Februar 2026 durchsucht. Der Krankheitsstadium wurde a priori als Effektmäßigkeitsmodifikator festgelegt. Standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD; Hedges’ g) wurden mittels eingeschränkter Maximum-Likelihood-Modelle mit zufälligen Effekten synthetisiert. Vier Studien erfüllten die Einschlusskriterien; drei trugen zur quantitativen Synthese bei (analysierte n = 906). Souvenir I wurde für die qualitative Synthese beibehalten, da die abweichenden ko-primären Endpunkte und die Berichterstattung keine kompatible SMD für die vorgeplanten gepoolten Analysen zuließen. Der explorative gepoolte kognitive Effekt war gering und nicht signifikant (SMD = 0,08; 95 % KI, -0,09 bis 0,26; p = 0,35; I2 = 41,8 %). Bei biomarkerbestätigtem prodromalem AD zeigte die 24-monatige primäre neuropsychologische Testbatterie (NTB) mit 5-Item-Kompositendpunkt einen geringen, nicht signifikanten Effekt (SMD = 0,16; 95 % KI, -0,08 bis 0,41; p der Originalstudie = 0,166). Der primäre NTB-Gedächtnisendpunkt bei leichtem, medikamenten-naivem AD ergab einen geringen Effekt (SMD = 0,21; 95 % KI, -0,06 bis 0,49; p des ursprünglichen longitudinalen Modells = 0,023), während der primäre Endpunkt der Alzheimer-Krankheits-Bewertungsskala – kognitiver Subskala (ADAS-Cog) bei behandeltem leichtem bis moderatem AD keinen Vorteil zeigte (SMD = -0,06; 95 % KI, -0,25 bis 0,13; p = 0,513). Nach 36 Monaten berichtete die LipiDiDiet-Erweiterungsstudie signifikante Unterschiede hinsichtlich des NTB-5-Item-Kompositendpunkts, der klinischen Demenzbewertung – Summe der Boxen (CDR-SB), des Gedächtnisses und der Gehirnvolumina. Die Intervention wurde gut vertragen. Die Evidenz ist vereinbar mit einem möglichen Signal im frühen Stadium, doch die geringe Evidenzbasis, das Fehlen einer Reproduktion über verschiedene Stadien hinweg und die Herstellerfinanzierung erfordern eine vorsichtige Interpretation.
Einleitung
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für Demenz. Sie wird zunehmend als biologischer Kontinuum verstanden, der von der präklinischen Erkrankung über die prodromale AD oder leichte kognitive Beeinträchtigung aufgrund von AD bis hin zur Demenz mit zunehmender funktioneller Abhängigkeit reicht1,2. Dieses Konzept hat die therapeutische Entwicklung in Richtung einer früheren Intervention verlagert, zu einem Zeitpunkt, zu dem neuronale Netzwerke und synaptische Integrität möglicherweise besser erhaltbar sind.
Synaptische Dysfunktion und Synapsenverlust sind eng mit kognitiven Beeinträchtigungen bei AD assoziiert und können einer fortgeschrittenen Neurodegeneration vorausgehen3,4,5. Eine spezifische Multinährstoffformulierung, die Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure, Uridinmonophosphat, Cholin, Phospholipide, B-Vitamine, antioxidative Vitamine, Folsäure und Selen enthält, wurde entwickelt, um Substrate und Cofaktoren für die Synthese neuronaler Membranphospholipide bereitzustellen6,7,8,9. Präklinische Befunde stützen die biologische Plausibilität, doch die klinische Relevanz hängt davon ab, ob sich diese Effekte in reproduzierbare kognitive oder funktionelle Verbesserungen umsetzen lassen.
Das randomisierte klinische Programm ergab unterschiedliche Ergebnisse je nach Krankheitsstadium, Krankheitsdauer und verwendeten Outcome-Instrumenten. In Souvenir I, einer 12-wöchigen Studie mit 225 medikamenten-naiven Teilnehmern mit leichter AD-Demenz, verbesserte sich die verzögerte verbale Erinnerung, während das sekundäre primäre Ergebnis, die modifizierte 13-Item-Alzheimer-Krankheits-Bewertungsskala – kognitive Unterpunktzahl (ADAS-Cog), sich nicht verbesserte10. Souvenir II schloss 259 Teilnehmer mit sehr leichter, medikamenten-naiver AD-Demenz über einen Zeitraum von 24 Wochen ein; der vorab festgelegte primäre Endpunkt war der z-Wert des Gedächtnisbereichs aus der neuropsychologischen Testbatterie (NTB), der einen signifikanten Unterschied im Längsschnittmodell zeigte (p = 0,023), während die standardisierte Endpunktschätzung gering blieb11. S-Connect schloss 527 Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer AD-Demenz ein, die eine symptomatische Hintergrundtherapie erhielten. Das 24-wöchige Studiendesign bewertete hauptsächlich kurzfristige symptomatische Zusatzeffekte, und das primäre Ergebnis mittels der 11-Item-ADAS-Cog war neutral12. Die ADAS-Cog könnte außerdem bei leichterer Erkrankung weniger empfindlich sein als auf Gedächtnis fokussierte NTB-Maße oder kombinierte kognitiv-funktionelle Instrumente, was einen direkten Vergleich zwischen den Studien erschwert.
LipiDiDiet erweiterte die Bewertung auf biomarkerbestätigte präsymptomatische AD. Der vorgegebenen primäre Endpunkt der 5-Item-Komponente des NTB war nach 24 Monaten nicht signifikant (p = 0,166), während die Ergebnisse für CDR-SB und Hippocampusvolumen für die Intervention sprachen13. Nach 36 Monaten wurden longitudinale Unterschiede für die 5-Item-Komponente des NTB, den Gedächtnisbereich des NTB, CDR-SB und mehrere Messgrößen des Gehirnvolumens berichtet14. Diese Ergebnisse belegen keine stadienabhängige Wirksamkeit, stützen jedoch die gleichzeitige Untersuchung des Krankheitsstadiums zusammen mit Behandlungsdauer, medikamentösem Kontext und Empfindlichkeit der Endpunkte.
Frühere Übersichtsarbeiten kombinierten Studien, die sich hinsichtlich Krankheitsstadium, -dauer und Auswahl der Endpunkte unterschieden15. Die Zusammenfassung über diese Dimensionen hinweg kann klinisch relevante Unterschiede verschleiern und zu einer Gesamtschätzung führen, die schwer zu interpretieren ist. Wir führten daher eine systematische Übersichtsarbeit und eine nach Krankheitsstadium gestaffelte Metaanalyse durch, bei der das Krankheitsstadium a priori als primärer Effektmodifikator festgelegt wurde. Kognitive Endpunkte standen im Mittelpunkt; spezifische Ergebnisse zur Gedächtnisleistung, kognitiv-funktionelle, volumetrische sowie Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkte wurden zusammengefasst, sofern kompatible Daten verfügbar waren.
Protokoll
Eine ethische Genehmigung war nicht erforderlich, da die Studie eine sekundäre Analyse publizierter randomisierter kontrollierter Studien umfasste und keine neue Erhebung von individuellen Teilnehmerdaten erfolgte.
Studienplanung und Registrierung
Eine systematische Übersichtsarbeit und eine stufenspezifische Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zur Bewertung der festgelegten multivariablen Ernährungsintervention bei prodromaler AD, leichter AD-Demenz und leichter bis mittelschwerer AD-Demenz wurde durchgeführt. Die Übersichtsarbeit folgte den PRISMA-2020-Berichtsrichtlinien16 und wurde vor der Datenauswertung prospektiv in PROSPERO (CRD42026129924) registriert. Abweichungen vom Protokoll wurden gegebenenfalls dokumentiert.
Ziele und Effektmodifikatoren definieren
Kognitive Ergebnisse wurden als primärer Ergebnisbereich festgelegt. Der Krankheitsstadium wurde im Voraus als der wichtigste Effektmodifikator festgelegt. Sekundäre Zielsetzungen wurden für ergebnissepezifische Gedächtnis-, kognitiv-funktionelle, neurobildgebende, Sicherheits-, Verträglichkeits-, Bias-Risiko- und Evidenzsicherheitskriterien definiert.
Die Einschlusskriterien anwenden
Parallel gruppierte, randomisierte, kontrollierte Studien, die die Multinährstoffformulierung mit einem isokalorischen Placebo oder der Standardversorgung verglichen, wurden eingeschlossen. Bei Crossover-Designs wurden nur die Daten der ersten Periode verwendet. Nicht randomisierte, unbeobachtete, beobachtende Studien, ausschließlich Studien zu schwerer AD sowie methodisch unzureichende Konferenzberichte wurden ausgeschlossen. Die Übersichtsarbeit beschränkte sich auf englischsprachige Berichte.
Klassifizieren Sie die Teilnehmer nach Krankheitsstadium
Prodromales AD wurde klassifiziert anhand einer leichten kognitiven Beeinträchtigung sowie biomarkerbasierter Nachweise für AD-Pathologie. Leichte AD-Demenz wurde klassifiziert anhand der Studiendiagnose, der kognitiven Schwere zu Studienbeginn und des kontextbezogenen medikamentösen Therapiebeginns ohne Vorbehandlung. Leichte bis mittelschwere AD-Demenz wurde klassifiziert anhand der Studiendiagnose, eines ungefähren MMSE-Bereichs von 14–24 und einer symptomatischen Pharmakotherapie. Es wurde berücksichtigt, dass in der Literatur eine Überlappung und fehlende Universalität bei den definierten MMSE-Stadiengrenzen bestehen, weshalb ein Wert von 20 nicht als starre obere Grenze angesehen wurde. Bei unsicheren Klassifizierungen wurden die diagnostischen Kriterien der Studie, der vollständige basale MMSE-Bereich und der medikamentöse Kontext herangezogen, anstatt allein den MMSE-Wert zu verwenden.
Intervention, Vergleichsgruppe und Ergebnisse definieren
Die Intervention wurde allgemein als einmal tägliche Gabe von 125 mL einer spezifischen Multinährstoffformulierung definiert, die Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure, Uridinmonophosphat, Cholin, Phospholipide, die Vitamine B6, B12, C und E, Folsäure und Selen enthielt. Es war ein isokalorischer vergleichbarer Placebo oder eine Standardtherapie erforderlich. Kognitive, spezifisch für das Gedächtnis, funktionelle, neurobildgebende und Sicherheitsendpunkte wurden zu allen berichteten Zeitpunkten erfasst. Für die primäre Metaanalyse wurde der vorgegebenen primäre Endpunkt jeder Studie herangezogen, während alternative Zeitpunkte in Sensitivitätsanalysen ausgewertet wurden.
Suchinformationenquellen
MEDLINE über PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science und Scopus wurden von 1980 bis zum 28. Februar 2026 durchsucht. Begriffe zu AD, Interventionsbegriffe aus der Studienliteratur sowie Begriffe zu randomisierten Studien wurden kombiniert. ClinicalTrials.gov und WHO ICTRP wurden durchsucht, und die Literaturverzeichnisse der eingeschlossenen Berichte sowie relevanter Übersichtsarbeiten wurden auf weitere Studien überprüft. Die Suchen wurden zwischen dem 2. und 28. Februar 2026 durchgeführt; diese Daten bezeichnen die Durchführungsdaten der Suche und stellen keine dreitägige Einschränkung der Publikationsabdeckung dar.
Ausgewählte Studien
Die Aufzeichnungen wurden in EndNote importiert, Duplikate entfernt, und die bereinigte Bibliothek wurde in Rayyan hochgeladen. Titel und Abstracts sowie anschließend die Volltexte wurden unabhängig voneinander von zwei Prüfern ausgewertet. Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion oder unter Konsultation eines dritten Prüfers gelöst. Die Gründe für den Ausschluss von Volltexten wurden dokumentiert, und der Prozess der Studienauswahl wurde in einem PRISMA-2020-Flussdiagramm zusammengefasst.
Daten extrahieren
Ein vorgegebener, erprobter Datenerfassungsbogen wurde verwendet. Daten zu Studiendesign, Setting, Einschlusskriterien, Krankheitsstadium, Stichprobengröße, Intervention und Kontrollgruppe, begleitende Medikation, primären und sekundären Endpunkten, Nachbeobachtungszeitraum, Finanzierung und Interessenkonflikten wurden erfasst. Bei kontinuierlichen Endpunkten wurden Veränderungen der Mittelwerte gegenüber dem Ausgangswert sowie Standardabweichungen bevorzugt. Fehlende Standardabweichungen wurden anhand von Standardfehlern, Konfidenzintervallen, Teststatistiken oder p-Werten mithilfe etablierter Formeln berechnet.
Bewerten des Bias-Risikos
Jede Studie wurde auf der Ergebnisebene mithilfe des Cochrane-Risikos einer Verzerrung 2 (RoB 2) anhand der Bereiche Zufallszuteilung, Abweichungen von den vorgesehenen Interventionen, fehlende Ergebnisdaten, Messung der Ergebnisse und selektive Berichterstattung bewertet17. Die Bewertungen wurden unabhängig voneinander von zwei Prüfern durchgeführt, und Uneinigkeiten wurden im Konsensverfahren gelöst.
Statistische Synthese von Daten
Standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMDs) wurden mithilfe von Hedges’ g berechnet, da in den Studien unterschiedliche kognitive Messinstrumente verwendet wurden. Die Wirkrichtungen der Ergebnisse wurden harmonisiert, sodass positive Werte für die Intervention sprachen. Ein Zufallseffekte-Modell mit geschätzter eingeschränkter Maximum-Likelihood wurde verwendet, um die erwarteten Unterschiede bezüglich Krankheitsstadium, Behandlungsdauer, medikamentösem Kontext und Ansprechen auf das Ergebnis zu berücksichtigen. Cochran’s Q, I2 und τ2 wurden angegeben; die Heterogenität wurde jedoch vorsichtig interpretiert, da nur drei Studien in die gepoolte Analyse eingingen. Ergebnisse, die nach Krankheitsstadium stratifiziert waren, wurden als primäre klinische Interpretation herangezogen, während die gepoolte Schätzung über alle Krankheitsstadien hinweg als explorativ betrachtet wurde.
Sensitivitätsanalysen durchführen und die Sicherheit bewerten
Empfindlichkeitsanalysen wurden unter Verwendung des 36-Monats-Endpunkts von LipiDiDiet, ausschließlich früher Studienphasen oder Studien mit therapienaiven Patienten, Leave-One-Out-Analysen, ausschließlich primärer Endpunkte, nach Möglichkeit spezifischer Gedächtnisendpunkte sowie eines Fixed-Effect-Modells durchgeführt. Die Evidenzsicherheit wurde mittels des GRADE-Ansatzes über die Bereiche Bias-Risiko, Inkonsistenz, Indirektheit, Ungenauigkeit und Publikationsbias hinweg bewertet18. Tests auf Asymmetrie im Funnel-Plot wurden nicht durchgeführt, da weniger als 10 Studien verfügbar waren. Stattdessen wurden Studienregistrierungen mit publizierten Berichten verglichen und Studienregister durchsucht, um das Potenzial für einen Publikationsbias zu beurteilen19.
Ergebnisse
Studienauswahl
Die Suche ergab 234 Datensätze. Nach Ausschluss von 63 Duplikaten wurden 171 Datensätze anhand von Titel und Abstract geprüft. Es wurden 21 Volltextberichte bewertet, von denen 17 ausgeschlossen wurden, meistens weil es sich um nicht randomisierte Berichte, unkontrollierte Erweiterungen, reine Biomarker-Substudien oder Duplikatpublikationen derselben Studie handelte. Vier randomisierte kontrollierte Studien wurden qualitativ eingeschlossen, und drei trugen kompatible Daten zur primären quantitativen Synthese bei (Abbildung 1).
Abbildung 1: PRISMA-2020-Flussdiagramm. Das Diagramm fasst die Identifizierung, Vorauswahl, vollständige Textbewertung, qualitative Einbeziehung und quantitative Einbeziehung zusammen. Souvenir I wurde qualitativ einbezogen, jedoch nicht in die vorab festgelegte primäre quantitative Synthese. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Studienmerkmale und Ergebnishierarchie
Souvenir I und Souvenir II rekrutierten medikamenten-naive Teilnehmer mit leichter AD-Demenz. Souvenir I verwendete die verzögerte verbale Rückrufleistung und eine modifizierte 13-Item-ADAS-Cog als sekundäre Hauptergebnisse, während Souvenir II den z-Wert der Gedächtnisdomäne des NTB als primäres Ergebnis verwendete. S-Connect rekrutierte Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer AD-Demenz, die eine Hintergrundtherapie mit Cholinesterasehemmern und/oder Memantin erhielten, und verwendete die 11-Item-ADAS-Cog als primäres Ergebnis. LipiDiDiet rekrutierte Teilnehmer mit biomarkerbestätigter präsymptomatischer AD und verwendete den zusammengesetzten z-Wert des 5-Item-NTB als primäres Ergebnis. Tabelle 1 unterscheidet primäre, sekundäre und explorative Ergebnisse und identifiziert die in jede Synthese einbezogenen Daten.
Drei Studien trugen zur primären Metaanalyse bei (analysierte n = 906): LipiDiDiet nach 24 Monaten (n = 275), Souvenir II nach 24 Wochen (n = 206) und S-Connect nach 24 Wochen (n = 425). Souvenir I blieb in der qualitativen Synthese enthalten, da die verfügbare Berichterstattung über die sekundären Hauptergebnisse keinen kompatiblen Änderungsscore-SMD auf Review-Ebene für die vorgegebenen primären Synthese lieferte. Abbildung 2 verortet die Studien entlang des AD-Kontinuums.
| Studie | Population | Randomisiert | Analysiert | Dauer | Primäre Zielgröße(n) | Sekundäre/explorative Zielgrößen | Rolle in der Übersichtsarbeit | ||||||
| Souvenir I | Leichte AD-Demenz; medikamenten-naiv; MMSE 20–26 | 225 (112 aktiv; 113 Kontrolle) | 212 für die Wirksamkeitspopulation | 12 Wochen | WMS-R verzögerte verbale Erinnerung; modifizierter 13-Item ADAS-Cog (ko-primär) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; Sicherheit | Nur qualitative Bewertung: abweichende Struktur der ko-primären Zielgrößen und unzureichende kompatible Daten für den SMD in der Übersichtsarbeit | ||||||
| Souvenir II | Leichte AD-Demenz; medikamenten-naiv; mittlerer MMSE 25,0 | 259 (130 aktiv; 129 Kontrolle) | 206 für den Endpunkt-Datensatz der Übersichtsarbeit | 24 Wochen | NTB-Gedächtnisdomänen-z-Wert | NTB Gesamt; NTB exekutive Funktion; DAD; EEG; Sicherheit | Primäre quantitative Synthese | ||||||
| S-Connect | Leichte bis mittelschwere AD-Demenz; MMSE 14–24; >90 % unter symptomatischer Therapie | 527 (265 aktiv; 262 Kontrolle) | 425 für den primären ADAS-Cog-Änderungswert-Datensatz | 24 Wochen | ADAS-Cog 11-Item | Kognitiver Testkomplex; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; Sicherheit | Primäre quantitative Synthese | ||||||
| LipiDiDiet | Biomarker-bestätigte präsymptomatische AD; medikamenten-naiv | 311 (153 aktiv; 158 Kontrolle) | 275 nach 24 Monaten; 81 in der 36-Monats-Erweiterungsuntergruppe | 24 Monate; 36-Monats-Erweiterung | NTB 5-Item-Komposit-z-Wert | NTB Gedächtnis; NTB exekutive Funktion; NTB Gesamt; CDR-SB; Volumina von Hippocampus, Gesamthirn und Ventrikeln; Sicherheit | Primäre Synthese nach 24 Monaten; Sensitivitätsanalyse nach 36 Monaten | ||||||
Tabelle 1: Vereinfachter Vergleich der eingeschlossenen randomisierten kontrollierten Studien, einschließlich Population, randomisierter und analysierter Stichproben, Dauer, vorgegebener primärer Endpunkte, geordneter sekundärer oder explorativer Endpunkte und Rolle in der Metaanalyse.
Abbildung 2: Position der eingeschlossenen Studien entlang des Kontinuums der Alzheimer-Krankheit. LipiDiDiet rekrutierte Teilnehmer mit biomarkerbestätigter prädementieller Alzheimer-Erkrankung; Souvenir I und II rekrutierten medikamenten-naive Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz; S-Connect rekrutierte behandelte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Verzerrungsrisiko
Alle vier Studien waren randomisiert und doppelblind mit passenden Placeboprodukten durchgeführt. Die Bewertungen der primären Endpunkte wurden über alle RoB-2-Domänen hinweg als geringes Risiko eingestuft (Tabelle 2). Die Evidenzbasis stammte jedoch vollständig aus vom Hersteller finanzierten Studien, was bei der Interpretation und der GRADE-Bewertung gesondert berücksichtigt wurde.
| Studie | Randomisierung | Abweichungen | Fehlende Daten | Outcome-Messung | Berichtete Ergebnisse | Gesamt |
| Souvenir I | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig |
| Souvenir II | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig |
| S-Connect | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig |
| LipiDiDiet | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig | Niedrig |
Tabelle 2: Bewertung der Verzerrungsgefahr auf Ergebnisebene mithilfe von Cochrane RoB 2.
Alle drei Studien kombiniert
Die explorative Synthese der drei vorab festgelegten primären kognitiven Endpunkte unter Verwendung eines Random-Effects-Modells ergab einen kleinen, nicht signifikanten gepoolten Effekt (SMD = 0,08; 95 % KI, -0,09 bis 0,26; p = 0,35). Die Heterogenität war moderat (I2 = 41,8 %; τ² = 0,010), doch der Q-Test war statistisch nicht signifikant (Q = 3,36; df = 2; p = 0,19). Die moderate Größe von I2 zusammen mit klinisch relevanten Unterschieden bezüglich Stadium, Krankheitsdauer, medikamentösem Kontext und Auswahl der Endpunkte sprach dafür, die schichtspezifischen Schätzungen getrennt darzustellen (Tabelle 3). Abbildung 3 zeigt die Schätzungen der primären Endpunkte.
Abbildung 3: Forest-Plot der vorab festgelegten primären kognitiven Ergebnisse. Positive standardisierte Mittelwertdifferenzen sprechen für die Intervention. Die gepoolte Schätzung verwendet ein random-effects-Modell mit eingeschränkter Maximum-Likelihood. P-Werte der ursprünglichen Studien aus Längsschnittmodellen werden dort angegeben, wo sie spezifiziert sind, und sollten von den Konfidenzintervallen für rekonstruierte SMDs auf Überblicksebene unterschieden werden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
| Krankheitsstadium | Studie | Genauer Endpunkt | Zeitpunkt | Analysierte n | SMD (95 % KI) | p-Wert | Prozentuale Verlangsamung |
| Prodromale AD | LipiDiDiet | NTB 5-Item-Komposit-Z-Wert | 24 Monate | 275 | 0,16 (-0,08 bis 0,41) | 0,166 | 74 %* |
| Leichte AD-Demenz, medikamenten-naiv | Souvenir II | NTB-Gedächtnisdomänen-Z-Wert | 24 Wochen | 206 | 0,21 (-0,06 bis 0,49) | 0,023 | Nicht zutreffend‡ |
| Leichte bis mittelschwere AD-Demenz, unter Therapie | S-Connect | ADAS-Cog 11-Item | 24 Wochen | 425 | -0,06 (-0,25 bis 0,13) | 0,513 | Nicht zutreffend |
| Alle Stadien kombiniert | Alle drei Studien | Exploratives gepooltes kognitives Ergebnis | Primäre Endpunkte | 906 | 0,08 (-0,09 bis 0,26) | 0,35 | Nicht schätzbar |
Tabelle 3: Stadienspezifische und gepoolte Schätzungen für die vorab festgelegten primären kognitiven Endpunkte. Exakte Messinstrumente für die Endpunkte und prozentuale Verlangsamung, wo sinnvoll schätzbar, sind angegeben.
Präsymptomatisches AD: primärer Endpunkt nach 24 Monaten
In LipiDiDiet zeigte der vorab festgelegte zusammengesetzte primäre Endpunkt aus fünf NTB-Items nach 24 Monaten eine geringe Effektgröße (SMD = 0,16; 95 % KI, -0,08 bis 0,41; ursprünglicher p-Wert des Längsschnittmodells = 0,166), die nicht statistisch signifikant war. Basierend auf den beobachteten Veränderungen des Endpunkts (-0,028 in der Wirkgruppe gegenüber -0,108 in der Kontrollgruppe) entspricht der numerische Unterschied einem um etwa 74 % geringeren beobachteten Rückgang im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Prozentsatz ist instabil, da der Rückgang in der Kontrollgruppe deutlich geringer war als erwartet, und sollte nicht unabhängig von der nicht signifikanten Modellschätzung interpretiert werden.
Milde AD-Demenz: primärer Endpunkt nach 24 Wochen
In Souvenir II bevorzugte der primäre NTB-Gedächtnisdomänen-Endpunkt die Intervention (SMD = 0,21; 95 % KI, -0,06 bis 0,49). Die ursprüngliche Analyse mit wiederholten Messungen ergab p = 0,023. Der scheinbare Unterschied zwischen diesem p-Wert und dem Konfidenzintervall des SMD in der Übersichtsarbeit ergibt sich daraus, dass der p-Wert der Studie longitudinale Verläufe anhand wiederholter Messungen und einer Kovariatenanpassung testete, während das Konfidenzintervall der Übersichtsarbeit aus den Daten der Veränderungsscores am 24-Wochen-Endpunkt rekonstruiert wurde. Beide Ergebnisse deuten auf einen geringen Effekt hin, doch die Schätzung auf Ebene der Übersichtsarbeit bleibt ungenau.
Demenz bei leichter bis mittelschwerer AD: primärer Endpunkt nach 24 Wochen
In S-Connect wurde kein Unterschied bezüglich des primären 11-Item-ADAS-Cog-Endpunkts beobachtet (SMD = -0,06; 95 % KI, -0,25 bis 0,13; p-Wert des Längsschnittmodells = 0,513). Für die kognitive Testbatterie, den CDR-SB oder den ADCS-ADL wurden keine signifikanten Unterschiede berichtet. Das 24-wöchige Studiendesign bewertete hauptsächlich kurzfristige symptomatische Zusatzeffekte bei Teilnehmern, die bereits eine Standard-Pharmakotherapie erhielten.
Empfindlichkeitsanalysen
Der Ersatz der 36-monatigen LipiDiDiet-Erweiterung ergab einen moderaten rekonstruierten standardisierten Effekt für die NTB-5-Item-Kompositvariable (Review SMD = 0,47; 95 % CI, 0,02 bis 0,91) (Tabelle 4). Das ursprüngliche longitudinale Modell berichtete einen geringeren standardisierten Effekt (Cohen d = 0,26), eine mittlere Differenz von 0,212 (95 % CI, 0,044 bis 0,380), p = 0,014, und einen um 60 % verringerten Abfall. Der Unterschied spiegelt unterschiedliche analytische Eingabedaten wider und sollte bei der Interpretation der Sensitivitätsschätzung beibehalten werden.
| Analyse | Eingeschlossene Daten | Effektabschätzung | p-Wert | Interpretation |
| Primäre Random-Effects-REML | Alle 3 Studien | 0.08 (-0.09 bis 0.26) | 0.35 | I² = 41,8 %; τ² = 0,010 |
| Nur frühes Stadium/medikamenten-naiv | LipiDiDiet 24 Monate + Souvenir II | 0,31 (-0,06 bis 0,68) | 0,099 | I² = 0 % |
| Festeffektmodell | Alle 3 Studien | 0,08 (-0,07 bis 0,22) | 0,31 | Schlussfolgerung unverändert |
| 36-Monats-Zeitpunkt ersetzt | LipiDiDiet 36 Monate + Souvenir II + S-Connect | 0,16 (-0,13 bis 0,44) | 0,283 | I² etwa 66 % |
| Schätzung aus der 36-Monats-Studie LipiDiDiet | NTB-5-Item-Komposit | Veröffentlichter d = 0,26; rekonstruiertes Review-SMD = 0,47 (0,02 bis 0,91) | 0,014 veröffentlichtes Modell | Erweiterungsstichprobe; analytische Schätzungen variieren je nach Eingabedaten |
Tabelle 4: Sensitivitätsanalysen für die primäre kognitive Synthese.
Wenn S-Connect ausgeschlossen wurde, betrug die gepoolte Schätzung für die beiden früheren, therapie-naiven Studien 0,31 (95 % KI, -0,06 bis 0,68; p = 0,099), und I2 betrug 0 %. Die Schätzung nach dem Fixed-Effect-Modell über alle drei Studien hinweg lag bei 0,08 (95 % KI, -0,07 bis 0,22; p = 0,31). Diese Analysen änderten nicht die Schlussfolgerung, dass die gepoolte Schätzung für alle Stadien gering und unsicher war. Interpretative Aussagen zur Behandlungsdauer wurden der Diskussion vorbehalten.
Gedächtnis-, kognitiv-funktionelle und volumetrische Ergebnisse
Nach 24 Monaten berichtete LipiDiDiet über keinen signifikanten Unterschied im NTB-Speicherbereichsscore (p = 0,101), jedoch eine geringere Verschlechterung im CDR-SB (p = 0,005; 45 % weniger Verschlechterung), weniger Hippocampusvolumenverlust (p = 0,005) und weniger ventrikuläre Erweiterung (p = 0,046). Der Unterschied beim Gesamthirnvolumen war nach 24 Monaten nicht signifikant (p = 0,265). Nach 36 Monaten zeigten die longitudinalen Analysen einen Vorteil für die Intervention bezüglich des NTB-Speicherbereichs (p = 0,008; 76 % weniger Abnahme), des CDR-SB (p = 0,014; 45 % weniger Verschlechterung), des Hippocampusvolumens (p = 0,002; 33 % weniger Verschlechterung), des Gesamthirnvolumens (p = 0,021; 22 % weniger Verschlechterung) und des Ventrikelvolumens (p = 0,042; 20 % weniger ventrikuläre Verschlechterung). Abbildung 4 zeigt standardisierte primäre, sekundäre und wichtige sekundäre Ergebnisschätzungen.
Abbildung 4: Standardisierte primäre, sekundäre und zentrale sekundäre Ergebnisschätzungen. Fehlerbalken zeigen 95 % Konfidenzintervalle. Positive Werte begünstigen die Intervention nach Harmonisierung der Skalenrichtung. Für die Zeilen nach 24 Monaten wurden standardisierte Effekte aus berichteten Daten zu Veränderungsscores am Endpunkt berechnet; für die 36-Monats-Zeilen von LipiDiDiet werden veröffentlichte Cohen-d-Werte aus dem Längsschnittmodell angegeben, und die Konfidenzintervalle wurden anhand der entsprechenden Modellschätzungen neu skaliert. Es werden die ursprünglichen p-Werte des Modells angezeigt, daher müssen p-Werte und rekonstruierte standardisierte Konfidenzintervalle nicht exakt übereinstimmen. *Der ungefähr 74 %ige Wert basiert auf beobachteten mittleren Veränderungen im NTB und ist instabil, da der Placebo-Rückgang gering war. †Deskriptiver Prozentsatz, berechnet aus der beobachteten Veränderung. ‡Die prozentuale Verlangsamung ist nicht interpretierbar, wenn sich beide Gruppen verbessert haben. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Bei Souvenir II zeigte die NTB-Gesamtpunktzahl eine Tendenz (p = 0,053), während das Ergebnis im exekutiven Bereich des NTB nicht signifikant war (p = 0,686). Bei S-Connect waren sekundäre kognitive und funktionelle Ergebnisse neutral. Die prozentuale Verlangsamung wurde für Ergebnisse nicht berechnet, bei denen beide Gruppen eine Verbesserung zeigten oder bei denen der Nenner nahe null lag, da der resultierende Prozentsatz irreführend gewesen wäre.
Sicherheit und Verträglichkeit
Die Intervention wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die Muster von Nebenwirkungen und schwerwiegenden Nebenwirkungen waren zwischen den Gruppen vergleichbar, und die Einhaltung lag in den wichtigsten Studien über 90 %. Es zeigte sich kein einheitliches Sicherheitssignal.
Publikationsbias
Ein formeller Test auf Asymmetrie im Funneldiagramm wurde nicht durchgeführt, da nur drei Studien zur quantitativen Synthese beigetragen haben. Durchsuchungen von ClinicalTrials.gov und der WHO ICTRP sowie der Vergleich registrierter Protokolle mit Publikationen ergaben keine abgeschlossene, unveröffentlichte randomisierte Studie. Eine Publikationsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da die Evidenzbasis klein ist und von Herstellern finanziert wurde.
Sicherheit der Evidenz
Die GRADE-Gewissheit für das explorative gepoolte kognitive Ergebnis wurde als moderat eingestuft, abgewertet aufgrund von Inkonsistenzen über die klinischen Stadien und Ergebniskontexte hinweg. Die stadienspezifischen Schätzungen wurden je nach Ungenauigkeit, Umfang der Stichprobe und fehlender Reproduktion als moderat oder niedrig eingestuft. Tabelle 5 nennt das genaue Ergebnisinstrument, das für jede Gewissheitsbeurteilung verwendet wurde.
| Ergebnis/Population | Studien/Teilnehmer | Exakte Ergebnismessung | Effekt | GRADE-Sicherheit | Grund | |||||
| Alle Stadien kombiniert | 3; n = 906 | NTB 5-Item, NTB-Gedächtnisdomäne und ADAS-Cog als primäre Endpunkte | SMD 0,08 (-0,09 bis 0,26) | Mäßig | Herabgestuft aufgrund klinischer Inkonsistenz bezüglich Stadium, Dauer und Instrumente | |||||
| Präsymptomatisches AD, 24 Monate | 1; n = 275 | Zusammengesetzter z-Wert des NTB 5-Item | SMD 0,16 (-0,08 bis 0,41) | Mäßig | Einzelne Studie; Konfidenzintervall umfasst Null; keine Reproduktion innerhalb des Stadiums | |||||
| Präsymptomatisches AD, 36 Monate | 1; Erweiterungsuntergruppe | Zusammengesetzter z-Wert des NTB 5-Item | Publizierter d-Wert 0,26; p = 0,014 | Niedrig | Analyse der Erweiterung; Verlust an Probanden/kleinere Stichprobe; keine Reproduktion | |||||
| Leichtes AD, medikamenten-naiv | 1; n = 206 | z-Wert der NTB-Gedächtnisdomäne | SMD 0,21 (-0,06 bis 0,49) | Mäßig | Einzelne Studie; rekonstruiertes Konfidenzintervall umfasst Null | |||||
| Leichtes bis mäßiges AD, behandelt | 1; n = 425 | ADAS-Cog 11-Item | SMD -0,06 (-0,25 bis 0,13) | Mäßig | Einzelne Studie; präzise Schätzung nahe Null | |||||
| Präsymptomatisches kognitives und funktionelles Ergebnis | 1 | CDR-SB nach 24 und 36 Monaten | p = 0,005 und p = 0,014 | Mäßig | Einzelne, herstellerfinanzierte Studie; konsistent über Messzeitpunkte hinweg | |||||
| Präsymptomatische strukturelle Ergebnisse | 1 | Hippocampales, gesamthirn- und ventrikuläres MRT-Volumen | Gemischte Ergebnisse nach 24 Monaten; signifikante Ergebnisse nach 36 Monaten | Niedrig | Sekundäre Endpunkte; Einzelstudie; multiple Vergleiche | |||||
| Sicherheit/Verträglichkeit | 4 | Nebenwirkungen, schwere Nebenwirkungen, Therapietreue | Vergleichbar mit Placebo; Therapietreue >90% | Mäßig | Konsistent, jedoch begrenzte Stichprobengröße und Dauer | |||||
Tabelle 5: GRADE-Zusammenfassung der Ergebnisse mit dem genauen Ergebnismaß für jede Zeile.
Datenverfügbarkeit
Die Datensätze zur Studienauswertung, der abgeleitete Effektgrößen-Datensatz und der reproduzierbare Stata-Analysecode sind in Supplementary File 1 und Supplementary File 2 enthalten. Die ergänzende Arbeitsmappe umfasst Quellenangaben und Berechnungshinweise, die zur Überprüfung der quantitativen Synthese ausreichen.
Zusatzdatei 1: Studienebene-Datenextraktion und abgeleitete Effektgrößenberechnungen. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatzdatei 2: Stata_Analysis_Code.do.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
In dieser Übersicht wurden kognitive Effekte als primäres Ergebnisdomäne betrachtet und zusätzlich spezifische Gedächtnisergebnisse, CDR-SB sowie volumetrische Ergebnisse zusammengefasst, sofern kompatible Daten verfügbar waren. Bei den drei primären kognitiven Endpunkten war der gesamte gepoolte Effekt über alle Stadien hinweg gering und nicht signifikant. Die stadienspezifischen Ergebnisse unterschieden sich: Der primäre Endpunkt des 24-monatigen prodromalen AD-NTB war nicht signifikant (p = 0,166), das primäre Gedächtnisergebnis bei leichtem, medikamenten-naivem AD zeigte einen geringen Effekt mit einem signifikanten longitudinalen Modelltest (p = 0,023), jedoch eine ungenaue SMD auf Ebene der Übersicht; die Studie an behandelten Patienten mit leichtem bis moderatem AD war neutral (p = 0,513). Da jedes Stadium durch eine einzige quantitative Studie vertreten war, dienen diese Vergleiche der Hypothesengenerierung und stellen keinen Beweis dafür dar, dass der Krankheitsstadium die Behandlungswirksamkeit modifiziert.
Die Hierarchie der Endpunkte ist wichtig. Bei Souvenir I zeigte sich eine Verbesserung der verzögerten verbalen Erinnerung, jedoch nicht beim sekundären primären Endpunkt, dem modifizierten ADAS-Cog-Ergebnis10. In Souvenir II wurde daher der Gedächtnisbereich des NTB als vorgegebener primärer Endpunkt gewählt, wobei ein geringer longitudinaler Effekt berichtet wurde11. S-Connect verwendete den ADAS-Cog über einen Zeitraum von 24 Wochen in einer behandelten Population eines späteren Krankheitsstadiums, ein Design, das besser geeignet ist, kurzfristige symptomatische Zusatzeffekte zu erfassen als langsame Veränderungen in der synaptischen Biologie12. LipiDiDiet setzte über 24 Monate hinweg eine umfassendere NTB-Gesamtbewertung bei prodromaler Alzheimer-Krankheit ein und erreichte trotz günstiger Ergebnisse im CDR-SB und im Hippocampus diesen primären Endpunkt nicht13. Die Studien unterscheiden sich somit nicht nur hinsichtlich des Krankheitsstadiums, sondern auch bezüglich der Dauer sowie der Konstruktion und Sensitivität ihrer primären Messinstrumente.
Die Ergebnisse bezüglich des CDR-SB verdienen besondere Aufmerksamkeit. Der CDR-SB integriert kognitive und funktionelle Aspekte und ist zu einem zentralen klinischen Endpunkt in entscheidenden Studien mit anti-amyloiden monoklonalen Antikörpern sowie in der regulatorischen Bewertung geworden. In der Clarity-AD-Studie verringerte Lecanemab die Verschlechterung des CDR-SB nach 18 Monaten um 0,45 Punkte, was einer Verlangsamung um 27 % gegenüber Placebo entspricht20. In TRAILBLAZER-ALZ 2 zeigte Donanemab nach 76 Wochen signifikante Unterschiede im CDR-SB, obwohl der iADRS der primäre Wirksamkeitsendpunkt war21. Diese Vergleiche sollten nicht als indirekter Wirksamkeitsvergleich interpretiert werden: Die Populationen, Wirkmechanismen, Studiendauern, Estimands und Sicherheitsprofile unterscheiden sich. Vielmehr verdeutlichen sie, warum die signifikanten CDR-SB-Ergebnisse der LipiDiDiet-Studie sowohl nach 24 Monaten (p = 0,005) als auch nach 36 Monaten (p = 0,014) klinisch relevant sind und eine unabhängige Bestätigung erfordern.
Nach 24 Monaten zeigte der primäre Endpunkt NTB der LipiDiDiet-Studie basierend auf den rohen Gruppenmittelwerten einen beobachteten Rückgang, der um etwa 74 % geringer war; der modellbasierte Vergleich war jedoch nicht signifikant, und der Placebo-Rückgang war deutlich geringer als erwartet. Die prozentuale Verlangsamung kann instabil werden, wenn der Placebo-Nenner klein ist; daher müssen SMDs, absolute Modellunterschiede, Konfidenzintervalle und p-Werte gemeinsam betrachtet werden. Nach 36 Monaten berichtete das publizierte longitudinale Modell von 60 % weniger Rückgang im 5-Item-Gesamtscore des NTB, 76 % weniger Rückgang im Gedächtnisbereich und 45 % weniger Verschlechterung im CDR-SB14. Die Übereinstimmung kognitiv-funktioneller und volumetrischer Ergebnisse, mit nominaler statistischer Signifikanz für Maße des Hippocampus, des Gesamthirns und der Ventrikel, erhöht die biologische Plausibilität, ersetzt jedoch nicht die Bestätigung eines vorab festgelegten klinischen primären Endpunkts.
Eine post-hoc-Analyse der Zeitkomponente übertrug die 24-monatigen Ergebnisse von LipiDiDiet in eine geschätzte Zeitersparnis von 9 Monaten hinsichtlich des Krankheitsverlaufs über die kombinierten Komponenten NTB, CDR-SB und Hippocampusvolumen, was einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufs um 38 % entspricht22. Die individuellen Schätzungen beliefen sich auf etwa 9,0 Monate für NTB, 10,5 Monate für CDR-SB und 7,2 Monate für das Hippocampusvolumen. Dieses Modell könnte die klinische Interpretierbarkeit verbessern, ist jedoch explorativ, wurde teilweise von einem Hersteller unterstützt und bedarf einer prospektiven Validierung, bevor es als etabliertes Maß für klinische Relevanz verwendet werden kann.
Die biologische Begründung bleibt plausibel. Die Formulierung liefert Vorläuferstoffe und Cofaktoren für die Synthese von Membranphospholipiden, und die kombinierte Gabe von Vorläufern hat in experimentellen Modellen die synaptischen Marker erhöht7,8,9,23. Bei früherem Krankheitsbeginn könnte noch mehr synaptisches Substrat für eine solche Intervention vorhanden sein, während im fortgeschrittenen Stadium der Verlust von Neuronen und Synapsen die messbare Wirkung begrenzen könnte. Dennoch sind Krankheitsstadium, Krankheitsdauer, Medikamenteneinsatz und Endpunktdefinition in den Studien miteinander verflochten; der vorliegende Datensatz kann den kausalen Einfluss einzelner Faktoren nicht isolieren.
Die moderate I2-Schätzung war beim Q-Test nicht statistisch signifikant, aber eine statistische Nichtsignifikanz belegt keine Homogenität, wenn nur drei Studien vorliegen. Der Ausschluss von S-Connect senkte I2 auf 0 %, was darauf hindeutet, dass die Studie mit späterem Therapiebeginn wesentlich zur Variation zwischen den Studien beigetragen hat. Daher wurde das Random-Effects-Modell beibehalten, da eine echte klinische und methodologische Heterogenität von vornherein erwartet wurde. Die geringe Anzahl an Studien begrenzt die Genauigkeit von τ² und macht eine formale Meta-Regression unangemessen.
Die umfassendere Ernährungsliteratur unterstützt ebenfalls eine vorsichtige Interpretation. Einzelne Nährstoffstudien bei bereits etablierter AD waren im Allgemeinen neutral, während multimedizinische Präventionsansätze ihre deutlichsten Hinweise bei Risikopopulationen ohne etablierte Demenz zeigten24,25,26,27. Eine multinutritive Strategie mag sich hinsichtlich der Wirkmechanismen von einem einzelnen Nährstoff unterscheiden, doch dies entbindet nicht von der Notwendigkeit ausreichend dimensionierter, unabhängiger Studien mit harmonisierten Endpunkten und vorab spezifizierten Estimanden.
Für die klinische Interpretation spricht die derzeitige Evidenz nicht dafür, die Intervention als etablierte zusätzliche Behandlung bei pharmakologisch behandeltem leichtem bis mittelschwerem AD zu empfehlen. Eine mögliche Rolle in einem frühen Krankheitsstadium wird durch die konsistente Richtung der Ergebnisse aus zwei früheren, medikamentenfreien Studien gestützt, die in die quantitative Synthese eingeflossen sind, wobei die stärksten longitudinalen Hinweise auf kognitive, funktionelle und strukturelle Effekte aus der LipiDiDiet-Studie stammen. Bedeutsame Effekte sollten bei kurzfristiger Anwendung nicht erwartet werden; eine langfristige Exposition ist biologisch plausibel, doch in den verfügbaren Studien ist eine längere Dauer mit früheren Krankheitsstadien verwechselt. Bevor feste Empfehlungen für die klinische Praxis ausgesprochen werden, ist eine unabhängige Reproduktion erforderlich.
Alle eingeschlossenen Studien wurden vom Hersteller finanziert. Die RoB-2-Bewertungen waren für die untersuchten Endpunkte niedrig, aber die Sponsorenbeteiligung kann Design, Auswahl der Endpunkte, Analyse und Veröffentlichung beeinflussen. Recherche in Registern ergab keine unveröffentlichten abgeschlossenen Studien; dennoch können Publikations- und Entwicklungsverzerrungen nicht ausgeschlossen werden.
Zu den Stärken gehören die prospektive Registrierung in PROSPERO, die Berichterstattung gemäß PRISMA 2020, unabhängige Screening- und Extraktionsprozesse, die Beurteilung des Risikos von Bias (RoB 2) auf der Ebene einzelner Endpunkte, eine vorab festgelegte Stratifizierung nach Stadien, Sensitivitätsanalysen sowie die GRADE-Bewertung. Zu den Einschränkungen zählen lediglich drei quantitative Studien, jeweils eine Studie pro Stadium, unterschiedliche Instrumente und Dauern der Endpunkterfassung, rekonstruierte Effektgrößen für einige Endpunkte, die Unmöglichkeit, formelle Tests auf kleinen Studien-Bias durchzuführen, Sponsoring durch Hersteller, überwiegend Umgebungen mit hohem Einkommen und das Fehlen von individuellen Teilnehmerdaten.
Zukünftige Studien sollten Populationen mit biomarkerbestätigter früher Alzheimer-Erkrankung einschließen, harmonisierte kognitive und kognitiv-funktionelle Endpunkte verwenden, einschließlich CDR-SB, absolute Unterschiede und prozentuale Verlangsamung unter Angabe der Annahmen bezüglich des Nenners berichten und die Teilnehmer ausreichend lange nachverfolgen, um dauerhafte Effekte beurteilen zu können. Eine unabhängige Reproduktion ohne Beteiligung des Herstellers wird empfohlen. Einzelne Teilnehmerdaten würden die Untersuchung der Ausgangskognition, des APOE-ε4-Trägerstatus, von Ernährungsbiomarkern und begleitender Therapien als Effektminderer ermöglichen. Die Kombination mit krankheitsmodifizierender anti-amyloider Therapie sollte prospektiv geprüft statt abgeleitet werden.
Zusammenfassend war der gepoolte primäre kognitive Effekt über alle Stadien hinweg gering und nicht signifikant. Zwei frühe, medikamenten-naive Studien zeigten eine in die gleiche Richtung weisende Tendenz, während die Studie an behandelten Patienten mit leichtem bis mittelschwerem AD neutral ausfiel. LipiDiDiet zeigte über eine längere Nachbeobachtungszeit hinweg das stärkste kognitiv-funktionelle und volumetrische Signal, doch der primäre kognitive Endpunkt nach 24 Monaten war nicht signifikant, und die ergebnisse, die auf bestimmte Krankheitsstadien bezogen sind, konnten bisher nicht repliziert werden. Die vorliegenden Daten sprechen für weitere unabhängige Untersuchungen, nicht jedoch für endgültige Aussagen zur klinischen Wirksamkeit.
Offenlegungen
Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder sonstigen Interessenkonflikte in Bezug auf diese Arbeit.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde durch die Nationale Natürliche Wissenschaftsstiftung Chinas (Förderkennzeichen Nr. 81200184) unterstützt. Die Autoren danken den Forschern der eingeschlossenen randomisierten kontrollierten Studien für die Erstellung der in dieser Übersicht verwendeten Primärdaten.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Aktuelles RoB 2-Tool (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Bewertung des Bias-Risikos auf Ergebnisebene |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Referenzverwaltung und Entfernung von Duplikaten |
| PRISMA 2020-Checkliste und Flussdiagramm | PRISMA-Erklärungsgruppe | Version 2020 (https://www.prisma-statement.org/) | Berichterstattung für systematische Übersichten und Dokumentation des Studienflusses |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Webanwendung (https://www.rayyan.ai/) | Unabhängige Screening von Titeln/Abstrakten und Volltexten |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Version 18 (https://www.stata.com/) | Statistische Synthese und Überprüfung von Forest-Plots |
Referenzen
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.