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Nutzung longitudinaler DBS-Aufzeichnungen zur Untersuchung pharmakologischer Mechanismen: Untersuchung der Rolle von Orexin-Antagonisten auf die Aktivität der erweiterten Amygdala

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DOI:

10.3791/72502

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6. Oktober 2026

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1Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, 2Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of California, San Francisco, 3Department of Neurology, University of California, San Francisco

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Fortschritte in der Technologie der tiefe Hirnstimulation (DBS) ermöglichen nun die Aufzeichnung elektrophysiologischer Signale von implantierten Elektroden, zusätzlich zur therapeutischen Stimulation. Langfristige intrakranielle DBS-Aufzeichnungen können die neuronalen Wirkungen pharmakologischer Substanzen, wie schlaffördernder Medikamente, charakterisieren und bieten somit eine einzigartige Gelegenheit, deren zirkuitbasierten Wirkmechanismen zu verstehen.

Zusammenfassung

Fortschritte in der Technologie der Tiefen Hirnstimulation (DBS) ermöglichen es nun, elektrophysiologische Signale zusätzlich zur Stimulation auch von implantierten Elektroden aufzuzeichnen. Diese intrakraniellen Aufzeichnungen bieten eine seltene Gelegenheit, die Gehirnaktivität bei menschlichen Probanden im zeitlichen Verlauf in Beziehung zu Symptomen und natürlich vorkommenden Verhaltensweisen zu messen. Objektive Biomarker können verwendet werden, um die wirkmechanismusbezogenen Schaltkreisebeben von therapeutischen Interventionen, wie beispielsweise pharmakologischen Wirkstoffen, bei Menschen zu identifizieren. Hier beschreiben die Autoren Methoden zur Durchführung langfristiger elektrophysiologischer Aufzeichnungen unter natürlichen Bedingungen während pharmakologischer Interventionen, um die neuronalen Wirkungen von psychotropen Medikamenten zu charakterisieren. Die Autoren stellen einen beispielhaften Fall eines Patienten vor, der aufgrund einer schweren, therapieresistenten OCD mit komorbider Insomnie eine DBS-Behandlung erhält, bei dem die Beta-Aktivität über einen längeren Zeitraum aus dem Bettkern der Stria terminalis (BNST) überwacht wird. Die Autoren stellen fest, dass Dosisreduktionen eines schlaffördernden Orexin-Antagonisten gegen Insomnie, eingenommen in der Nacht, den BNST-Beta-Biomarker der Erregung über Nacht signifikant erhöhten. Diese Fallstudie verdeutlicht die Rolle der Orexin-Signalübertragung bei der Regulierung der erregungsbezogenen BNST-Aktivität und unterstreicht den Nutzen von DBS-Aufzeichnungen zur Identifizierung schaltkreisbasierter Wirkmechanismen pharmakologischer Substanzen.

Einleitung

Eine fehlregulierte elektrophysiologische Aktivität des Gehirns liegt im Zentrum der Pathophysiologie vieler neuropsychiatrischer Erkrankungen. Pharmakologische Wirkstoffe zur Behandlung dieser Zustände müssen daher durch Modifikation der endogenen elektrophysiologischen Aktivität des Gehirns wirken, um Symptome und Verhalten zu verändern. Die Methoden, die Forschern zur Überwachung der elektrischen Gehirnaktivität zur Verfügung stehen, sind jedoch begrenzt. Gegenwärtig ist die funktionelle Bildgebung die primäre Methode zur Charakterisierung der neuronalen Wirkungen pharmakologischer Wirkstoffe bei menschlichen Probanden. Obwohl die funktionelle Bildgebung den Vorteil bietet, nichtinvasiv und räumlich umfassend zu sein, verwendet sie häufig die metabolische Aktivität als Stellvertretermaß für die elektrophysiologische Aktivität und ist in ihrer zeitlichen Abtastung eingeschränkt, da sie nur kurze Momentaufnahmen der Gehirnaktivität zu bestimmten Zeitpunkten erfasst. Aus diesem Grund würden Methoden, die in der Lage sind, die elektrische Gehirnaktivität direkt über die Zeitskalen natürlicher Symptome und Verhaltensweisen hinweg zu überwachen, erheblich zur Aufklärung der Wirkmechanismen pharmakologischer Wirkstoffe beitragen.

Die Tiefenhirnstimulation (DBS) ist eine zielgerichtete, schaltungsbasierte Therapie, die häufig zur Behandlung therapieresistenter neuropsychiatrischer Erkrankungen wie Bewegungsstörungen, Epilepsie und Zwangsstörungen (OCD) eingesetzt wird1,2. Bei der DBS erfolgt eine elektrische Stimulation über Elektroden, die in tiefliegenden Hirnstrukturen implantiert sind, um dysregulierte neuronale Schaltkreise zu modulieren. Fortschritte in der DBS-Technologie ermöglichen es nun, neben der Stimulation auch lokale Feldpotentiale (LFP) über die Elektroden aufzuzeichnen, wodurch eine langfristige Messung der Hirnaktivität mittels chronischer intrakranieller Ableitungen möglich ist1,2,3,4. Diese elektrophysiologischen Signale können verwendet werden, um objektive Biomarker für krankheitsspezifische Symptome und therapeutische Ansprechen zu identifizieren5,6,7. Derzeit wurden diese klinischen Biomarker genutzt, um eine adaptive DBS zu entwickeln, die die Stimulationsparameter entsprechend erfassten Veränderungen pathologischer Hirnaktivität anpasst3,6,8. Diese elektrophysiologischen Aufzeichnungen können zudem dazu verwendet werden, neuronale Korrelate kognitiver und verhaltensbezogener Zustände über Tage bis Monate hinweg zu identifizieren6,8,9.

Neben der Charakterisierung der Wirkung neuromodulatorischer Eingriffe bieten intrakranielle Ableitungen eine seltene Gelegenheit, elektrophysiologische Aktivitätsänderungen als Reaktion auf pharmakologische Substanzen in natürlichen Umgebungen kontinuierlich zu erfassen. So wurde beispielsweise beobachtet, dass Dopaminersatzmedikamente bei der Parkinson-Krankheit pathologische kortiko-basalganglionäre Betaoszillationen unterdrücken können, was mit einer Verbesserung der motorischen Symptome assoziiert ist10. Ähnliche Ansätze können genutzt werden, um die zirkuitbasierten Wirkmechanismen von Medikamenten bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schlafstörungen zu charakterisieren8,11.

Hier beschreiben die Autoren ein Protokoll zur Gewinnung longitudinaler intrakranieller elektrophysiologischer Daten mithilfe des Medtronic Percept BrainSense-Aufzeichnungssystems parallel zu klinischen Symptommaßen und verhaltensbezogenen Messungen mittels tragbarer Sensoren unter natürlichen Bedingungen. Derzeit können kommerziell verfügbare DBS-Geräte die Gehirnaktivität über mehrere Wochen hinweg kontinuierlich in einem frequenzbegrenzten Bereich aufzeichnen. Dieses Protokoll setzt voraus, dass die spektrale Frequenz des gewünschten Biomarkers durch vorangegangene Untersuchungen bereits bekannt ist. In dieser Fallstudie zeichnen die Forscher langfristig elektrophysiologische Aktivitäten im Zusammenhang mit zirkadianen Schlaf-Wach-Aktivitäten sowie die Wirkungen des Orexin-Antagonisten Lemborexant auf. Die hier beschriebenen Methoden sind jedoch allgemeiner Natur und können breit auf andere Symptom- und Verhaltensbereiche sowie auf verschiedene Klassen pharmakologischer Wirkstoffe angewandt werden.

Protokoll

Dieses Protokoll wurde von der University of California, San Francisco (UCSF) überprüft und genehmigt. Die hier präsentierten Daten stammen von einer Person mit schwerer, therapieresistenter Zwangsstörung und komorbider Insomnie, die eine Tiefenhirnstimulation (DBS) zur Behandlung der Zwangsstörung mittels eines unter der Humanitarian Device Exemption zugelassenen implantierbaren Impulsgenerators (IPG) erhielt. Schriftliche, informierte Einwilligung wurde von dem Teilnehmer für ein von der UCSF Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Protokoll (IRB: 20-31239 ) eingeholt, das die Erhebung chronischer intrakranieller neuronaler Aufzeichnungen, tragbarer physiologischer Daten sowie selbstberichteter Verhaltensmaße erlaubt.  Die Insomnie dieses Probanden wurde mit dem schlaffördernden Medikament Lemborexant behandelt. Lemborexant ist ein dualer Inhibitor der Orexin-1- und Orexin-2-Rezeptoren. In der vorliegenden Arbeit beschreiben die Autoren die Auswirkungen einer Reduktion von Lemborexant von 10 mg auf 5 mg auf intrakranielle Beta-Signale, die im Nucleus basalis der Stria terminalis (BNST) registriert wurden, während der Teilnehmer nach einer Phase der Besserung seiner Insomnie von dem Medikament abgesetzt wurde.

1. Geräteeinrichtung für longitudinale intrakranielle elektrophysiologische Ableitungen

  1. Greifen Sie die BrainSense-Programmierfunktion innerhalb des Kliniker Programmiergeräts auf, um die Aufzeichnungskonfiguration einzurichten. Dies ist über die Registerkarte BrainSense unter Stimulationseinstellungen möglich. Klicken Sie auf die Schaltfläche „Einrichten“ und anschließend auf das Symbol „Signaltest ausführen“.
  2. Wählen Sie auf dem Bildschirm „Sensing-Einrichtung – Elektrodenkonfiguration“ die bipolaren Aufzeichnungskontakte aus. Aufzeichnungen können nur bei monopolarer Stimulation durchgeführt werden, und die Aufzeichnungskontakte müssen die monopolar stimulierenden Kontakte flanken.
  3. Geben Sie die gewünschte Mittenfrequenz an, aus der aufgezeichnet werden soll.
    HINWEIS: Die BrainSense-Zeitachsaufzeichnungen erfassen über einen Zeitraum von jeweils 10 Minuten die Leistung innerhalb eines vordefinierten Frequenzbandes von 5 Hz, das um die angegebene Frequenz zentriert ist. Das IPG kann Zeitachsendaten etwa einen Monat lang speichern. Klicken Sie anschließend auf „Speichern und beenden“ und beenden Sie die Sitzung.

2. Protokoll der Medikationsverabreichung und Dosisanpassungen

  1. Dokumentieren Sie die Medikamente, die ein Teilnehmer einnimmt, einschließlich des Namens des jeweiligen Medikaments, der Dosis, der Häufigkeit, der Zeit und des Datums der Verabreichung.
  2. Erstellen Sie eine strukturierte Online-Datenbank, die es einem Nutzer ermöglicht, den Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme zu erfassen. Erfassen Sie diese Informationen während des gesamten DBS-Aufzeichnungszeitraums, um eine zeitliche Zuordnung pharmakologischer Ereignisse zu den neurologischen Daten zu ermöglichen.
  3. Für jede Änderung eines bestehenden Medikaments dokumentiert der Forscher die Art der Änderung (Beginn, Dosiserhöhung, Dosisverringerung oder Absetzen), das Datum der Änderung, die neue Dosis und Häufigkeit sowie die klinische Begründung.

3. Erfassung online erhobener selbstberichteter Verhaltensmaße

  1. Erstellen Sie eine Online-Datenbank, um selbstberichtete Symptombewertungen zu dokumentieren.
    HINWEIS: Bei vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen können wiederholte, selbstberichtete Angaben zur Symptombewertung parallel zu den Daten aus intrakraniellen Ableitungen nach einer Medikationsanpassung erhoben werden. Diese dichter gesammelten Selbstangaben können klinische Bewertungen ergänzen, die zu festgelegten Zeitpunkten durch den Untersucher durchgeführt werden.
  2. Bitten Sie die Studienteilnehmer, nach einer Medikationsanpassung parallele zu den intrakraniellen Ableitungen online Fragebögen mit selbstberichteten Symptomen auszufüllen. Diese Erhebungen sollten kurz gehalten sein, um die Belastung für die Studienteilnehmer zu verringern.

4. Erfassung von Daten tragbarer Sensoren

  1. Stellen Sie dem Teilnehmer einen tragbaren Sensor zur Verfügung, mit dem passiv Verhaltensdaten erfasst werden können.
    HINWEIS: Viele Sensoren erfassen Aktigraphiedaten mithilfe von Beschleunigungssensoren, die Herzfrequenz mittels Pulsoximetrie oder autonome Parameter mittels Hautleitfähigkeit und übertragen diese Daten über eine gerätespezifische Anwendung auf ein persönliches Smartphone oder einen Computer, auf die das Studienteam zugreifen kann.
  2. Erfassen Sie die Daten des tragbaren Sensors parallel zu den intrakraniellen Aufzeichnungsmessungen. Es ist wichtig sicherzustellen, dass diese tragbaren Daten zeitnah mit den DBS-Aufzeichnungsdaten synchronisiert werden können.

5. Datenintegration und Analyse in Bezug auf Medikationsereignisse

  1. Nach jedem geplanten Besuch ambulante Zeitachsendaten vom Medtronic Percept IPG herunterladen. Dazu den Bildschirm „Reports“ der DBS-Programmierungssoftware auf dem Klinikprogrammierer aufrufen.
  2. „Export Json Session Data“ auswählen, um die JSON-Daten zu generieren, die die 10-Minuten-Durchschnittsleistungs-Zeitachsendaten über mehrere Wochen enthalten.
  3. Diese Dateien aus dem nativen JSON-Format konvertieren und in für MATLAB kompatible .mat-Strukturen zur Offline-Verarbeitung extrahieren.
  4. Zeitstempel von der koordinierten Weltzeit (UTC) in die Ortszeit umrechnen, um eine genaue zeitliche Abstimmung mit den lokalen Medikamenteneinnahmezeiten und den tragbaren Schlafdaten sicherzustellen.
  5. Einzelne Aufnahmedateien chronologisch sortieren und anschließend zu einer einzigen kontinuierlichen LFP-Leistungs-Zeitachse zusammenfügen; vor der Analyse auf fehlende Datensegmente prüfen und diese entfernen.
  6. Die Qualität der LFP-Neuraldaten überprüfen, indem nach plötzlichen Veränderungen in den erfassten Zeitachsendaten gesucht wird, die auf Änderungen der Stimulationsparameter oder der Impedanz zurückzuführen sein könnten.
    HINWEIS: Viele Gehirnregionen zeigen regelmäßige zirkadiane Veränderungen der neuronalen Aktivität, die sich in den Zeitachsendaten widerspiegeln und zur Beurteilung der Aufnahmestabilität über die Zeit verwendet werden können.

6. Definition von Epochen in Bezug auf Medikationswechselereignisse

  1. Richten Sie die LFP-Zeitachsendaten in Bezug auf die Medikamentenanpassungen aus, um die neuronalen Effekte pharmakologischer Veränderungen zu identifizieren.
  2. Berücksichtigen Sie pharmakokinetische und pharmakodynamische Aspekte, um sicherzustellen, dass ausreichend Zeit vorhanden ist, damit das Medikament sowohl eine stationäre Konzentration erreicht als auch Wirkung auf neuronale Schaltkreise entfaltet.
  3. Führen Sie eine statistische Analyse durch, indem Sie die Verteilung der LFP-Leistungs-Zeitachse vor und nach der Medikamentenumstellung vergleichen.
  4. Um neuronale Biomarker für Symptome und Verhalten zu entwickeln, identifizieren Sie Überlappungszeiträume zwischen den LFP-Zeitachsendaten und den erfassten Selbstbericht-Befragungen sowie den Daten tragbarer Sensoren.
  5. Korrelieren Sie die LFP-Zeitachsendaten aus diesen Zeiträumen mit den Selbstbericht- und den tragbaren Sensordaten, um neuronale Biomarker zu entwickeln.
  6. Richten Sie die Selbstbericht- und die tragbaren Sensordaten in Bezug auf die Medikamentenumstellung aus. Bestimmen Sie, ob Veränderungen in den erfassten Selbstbericht-Befragungen und tragbaren Sensordaten als Reaktion auf die Medikamentenumstellung auftreten.

7. Analyse der circadianen Rhythmik und der Tageszeit

  1. Modellieren Sie die Variation der gesammelten LFP-Zeitverlaufsdaten statistisch.
    HINWEIS: Viele Bereiche des Gehirns weisen ein zirkadianes Aktivitätsmuster auf. Außerdem werden Medikamente zu einer bestimmten Tageszeit eingenommen. Aus diesem Grund empfehlen die Autoren, die elektrophysiologischen Daten nach Tageszeit oder Zeitpunkt zu sortieren, um festzustellen, ob sich die Aktivität vor und nach der Medikamentenumstellung verändert. Beispielsweise kann ein sinusförmiges lineares Regressionsmodell verwendet werden, um die zirkadiane Variation in den neuronalen Daten zu charakterisieren und mögliche Veränderungen aufgrund von Medikamentenumstellungen zu erfassen. Ein nichtparametrischer Permutationstest, der die durchschnittliche tägliche Leistung untersucht, indem die Bezeichnungen für Tage vor und nach Medikamentenumstellungen permutiert werden, kann ebenfalls verwendet werden, um die Signifikanz beobachteter Unterschiede in der LFP-Aktivität zu bewerten. Alternativ kann ein nichtparametrischer Wilcoxon-Rangsummentest, der die Tageszeit berücksichtigt, eingesetzt werden, um spezifische Zeitpunkte während des Tages zu identifizieren, zu denen sich die neuronale Aktivität infolge von Medikamentenumstellungen ändert.

Ergebnisse

Chronische intrakranielle LFP-Aufzeichnungen wurden aus dem rechten BNST bei einem Probanden mit therapieresistenter OCD gewonnen, der über beidseitige DBS-Elektroden mit einem Medtronic Percept IPG ausgestattet war (Abbildung 1). Dieser Proband litt zudem an Insomnie, die mit dem Medikament Lemborexant behandelt wurde, das abends eingenommen wurde, um den Schlaf zu fördern. Aufgrund früherer Studien wurde der Aufzeichnungskontakt für alle nachfolgenden Analysen gewählt, da er die striato-limbische Beta-Band-Aktivität (23,44 ± 2,5 Hz) im rechten BNST erfasst, die aufgrund ihrer starken zirkadianen und schlaf-wach-abhängigen Modulation von Bedeutung ist8,11 (Abbildung 2). Dem Probanden wurde zudem ein tragbarer Ring zur Verfügung gestellt, der es den Forschern ermöglichte, seinen Schlaf-Wach-Zustand zu überwachen, und er füllte einen Online-Fragebogen zum Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) aus, um sein subjektiv empfundenes Erregungsniveau tagsüber zu erfassen (Abbildung 2). Wie die Autoren bereits früher beschrieben haben, zeigt die intrakranielle BNST-Beta-Aktivität eine zirkadiane Variation, wobei die Beta-Aktivität tagsüber höher und nachts niedriger ist, was mit dem Schlaf-Wach-Zyklus des Probanden übereinstimmt11.

Um die pharmakologisch bedingten Veränderungen der intrakraniellen BNST-Beta-Leistung zu charakterisieren, untersuchten sie Änderungen der zirkadianen Beta-Aktivität unmittelbar vor und nach der Reduktion der Orexin-Antagonist-Dosis (Abbildung 3). Die Forscher analysierten statistisch den Zeitraum von 30 Tagen vor und nach der Dosisreduktion. Nach der Dosisreduktion zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Beta-Leistung unter Berücksichtigung der zirkadianen Variation (p = 1,76 × 10-25, t -Tests: H0:βmed_red = 0) sowie in der täglichen durchschnittlichen Beta-Leistung (p = 0,003, Permutationstest) (Abbildung 4). Während des 30-tägigen Zeitraums vor und nach der Dosisreduktion ergab sich keine signifikante Veränderung im wöchentlichen durchschnittlichen PSQI (PSQIpre = 4 ± 1,1, PSQIpost = 4 ± 0,25; ±SEM, n = 4).

Da die intrakranielle BNST-Betaleistung stark zirkadian abhängig ist, wollten die Autoren ermitteln, ob es eine bestimmte Tageszeit gab, zu der sie nach der Dosisreduktion des Orexin-Antagonisten erhöht war. Im Allgemeinen stellten sie fest, dass die intrakranielle BNST-Betaleistung signifikant anstieg, wenn der Proband über Nacht schlief sowie in einem Nachmittagszeitraum um 14–15 Uhr, in dem er nach der Dosisreduktion ein Nickerchen hielt (Abbildung 5, p < 0,05, Wilcoxon-Rangsummentest). Die Betaleistung unterschied sich jedoch nicht signifikant in den Morgenstunden und anderen wachen Phasen während des Tages.

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Abbildung 1: Lokalisation der DBS-Ableitungsleitung. Die Positionierung der Ableitelektrode erfolgte neben dem BNST (lila). Klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2: Longitudinale striato-limbische Beta-Power, synchronisiert mit Selbstberichts-Befragungen und Überwachung durch tragbare Sensoren. Kontinuierliche DBS-Aufzeichnungen wurden über mehrere Tage hinweg gewonnen. Die Teilnehmer dokumentierten ihre Schlafqualität mithilfe des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) (dunkelblaue Punkte). Der Schlaf-Wach-Zustand wurde anhand von Daten eines tragbaren Rings bewertet (rot – wach, blau – schlafend). Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: Striato-limbische Beta-Power vor und nach Dosisreduktion von Lemborexant. Kontinuierliche Aufzeichnung der striato-limbischen Beta-Power im rechten Bettkern der Stria terminalis (BNST) mit Bezug auf die Dosisreduktion von Lemborexant (gestrichelte vertikale Linie). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 4: Zunahme der striato-limbischen Beta-Power vor und nach Dosisreduktion von Lemborexant. Wahrscheinlichkeitsverteilungen der intrakraniellen BNST-Beta-Power im Vergleich von 30 Tagen vor (blau) und 30 Tagen nach (orange) der Medikamentenreduktion. Box-und-Whisker-Diagramme zum Vergleich der BNST-Beta-Power über die gesamten 30-tägigen Vor- und Nach-Reduktionszeiträume. Gefüllte Kreise kennzeichnen die Gruppenmittelwerte. (*** p < 0,001, t-Test: H0: βmed_red= 0). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 5: Zunahme der striato-limbischen Beta-Power während des Schlafs, jedoch nicht im Wachzustand. Mittlere intrakranielle BNST-Beta-Power über die Tageszeit, berechnet in einstündigen Intervallen über das 60-Tage-Fenster, jeweils 30 Tage vor Reduktion (blau) und 30 Tage nach Reduktion (orange). Die schattierten Bänder stellen ±SEM dar. (*p < 0,05, Wilcoxon-Rangsummentests mit Korrektur für falsche Entdeckungsrate). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Diskussion

DBS ist eine etablierte Therapie bei Morbus Parkinson, essentiellem Tremor, Dystonie, Epilepsie und therapieresistenten neuropsychiatrischen Erkrankungen wie OCD12,13. Die Entwicklung von Sensortechnologien ermöglicht nun chronische intrakranielle Ableitungen bei menschlichen Probanden, die sich einer DBS-Behandlung unterziehen, und bietet eine seltene Gelegenheit, die zirkuitbasierten Wirkmechanismen pharmakologischer Substanzen zu charakterisieren. Die Autoren beschreiben hier einen Arbeitsablauf zur Erfassung chronischer intrakranieller Ableitungen, Selbstberichtsmessungen und tragbarer Sensoren im Kontext von Medikamentenumstellungen, um die neuronalen Wirkmechanismen pharmakologischer Substanzen zu verstehen. Da viele Hirnregionen natürliche circadiane Schwankungen aufweisen, kann die zeitliche Stabilität der zirkadianen Aktivität genutzt werden, um sicherzustellen, dass die DBS-Ableitungen biologisch relevante Signale erfassen. Starke Drifts in der zirkadianen Aktivität oder auffällige Ausreißer können auf Artefakte oder langsame Veränderungen der Ableitungsimpedanz im Zeitverlauf hinweisen. Die Forscher beschreiben außerdem Methoden zur Synchronisierung und zeitlichen Ausrichtung dieser Datensätze, um Analysen durchzuführen, die Veränderungen in der neuronalen Aktivität vor und nach Medikamentenumstellungen identifizieren. Die Möglichkeit, elektrophysiologische Neuronaldaten direkt und langfristig aus einer begrenzten Anzahl implantierten Hirnregionen zu überwachen, ergänzt andere Methoden wie die funktionelle Bildgebung, die zwar räumlich umfassend ist, jedoch eine eingeschränktere zeitliche Abtastung ermöglicht.

Zur Veranschaulichung der Methode präsentieren die Autoren Daten von einer Person mit schwerer, therapieresistenter Zwangsstörung und komorbider Insomnie, die eine Tiefenhirnstimulation mit dem implantierbaren Pulsgenerator Medtronic Percept (IPG) und einem bilateralen Lead-System erhielt. Die Insomnie dieser Person wurde mit dem schlaffördernden Medikament Lemborexant behandelt, das das wachheitsfördernde Neuropeptid Orexin daran hindert, an die Orexin-1- und 2-Rezeptoren zu binden. Die Daten wurden gelegenheitsmäßig im Rahmen von Medikamentenanpassungen erhoben, die hauptsächlich im Rahmen der regulären klinischen Versorgung durchgeführt wurden. Nach einer Reduktion der nächtlichen Lemborexant-Dosis zeigte sich bei der betreffenden Person eine signifikante Zunahme der zirkadianen Erregung-assoziierten BNST-Beta-Aktivität in der Nacht, jedoch nicht am Morgen oder während des größten Teils des Tages. Frühere Studien hatten bereits Hinweise darauf gefunden, dass die BNST-Beta-Aktivität kausal mit der zirkadianen Erregung verknüpft ist, indem sie vor dem Wachwerden ansteigt und während der Nacht vor dem Einschlafen abnimmt8,11. Diese Ergebnisse stimmen mit einem Schaltkreismodell überein, nach dem Orexin-Antagonisten, die nachts verabreicht werden, die wachheitsfördernde BNST-Beta-Aktivität unterdrücken können14.

Diese Fallstudie weist Einschränkungen auf. Da die Daten opportunistisch im Rahmen der regulären klinischen Versorgung eines Patienten erhoben wurden, war es nicht möglich, randomisierte kontrollierte Studien durchzuführen, bei denen sowohl die Untersuchenden als auch der Teilnehmer verblindet waren. Es ist denkbar, dass die Veränderungen in der Beta-Aktivität des BNST auch mit anderen Faktoren zusammenhängen könnten, wie beispielsweise zeitlichen Veränderungen des Symptomenzustands, die zufällig mit der Dosisanpassung des Medikaments zusammenfallen, mit Drift oder saisonalen Veränderungen des Schlafverhaltens oder anderen Einflüssen. Außerdem handelt es sich bei dieser Fallstudie weiterhin um eine Untersuchung mit N = 1. Es bleibt abzuwarten, ob diese Ergebnisse in einer größeren Kohorte von Probanden repliziert werden können. Schließlich stützten sich die Autoren in erster Linie darauf, dass die Teilnehmer Änderungen in ihrem selbst verabreichten Medikamentenplan korrekt selbst meldeten, um die Belastung der Studie und Barrieren für die Teilnahme in dieser naturalistischen Untersuchung zu minimieren. Wenn jedoch Bedenken hinsichtlich der Medikamenteneinhaltung und -zeitpunkte bestehen, kann ein strengerer Studienansatz mit beobachteter Medikamentengabe implementiert werden. Falls zusätzlich zu der Einhaltung Bedenken hinsichtlich der Bioverfügbarkeit des Medikaments bestehen, könnten regelmäßige Blutentnahmen erforderlich sein, um die Medikamentenspiegel und aktiven Metaboliten zu messen, während gleichzeitig neuronale Aufzeichnungen erfolgen.

Der hier beschriebene Fall konzentriert sich auf die Anwendung von Schlafmedikamenten zur Behandlung von Insomnie in naturalistischen klinischen Settings. Die hier beschriebenen Methoden können jedoch auch genutzt werden, um die elektrophysiologischen Wirkungen einer breiten Palette pharmakologischer Substanzen bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen zu charakterisieren. Beispielsweise haben zahlreiche Studien die Wirkungen dopaminerger Medikamente bei der Parkinson-Krankheit untersucht und dabei die Unterdrückung synchronisierter Beta-Aktivität in den Schaltkreisen der Basalganglien als möglichen Wirkmechanismus dieser pharmakologischen Substanzklasse identifiziert. Darüber hinaus könnten die Methoden zur Erfassung intrakranieller Tiefenhirnstimulationsaufzeichnungen, tragbarer Sensorsignale und Symptombewertungen um zusätzliche Modalitäten der longitudinalen Verhaltensverfolgung in naturalistischen Umgebungen erweitert werden. Da eine dysregulierte Hirnaktivität der Pathophysiologie vieler neuropsychiatrischer Erkrankungen zugrunde liegt, wird die Möglichkeit, die elektrische Hirnaktivität mittels longitudinaler Tiefenhirnstimulationsaufzeichnungen über symptomrelevante Zeiträume direkt zu überwachen, voraussichtlich Einblicke in die Netzwerk-Wirkmechanismen pharmakologischer Substanzen ermöglichen.

Offenlegungen

Alle Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagungen

This work was supported by the Foundation for OCD Research (A.M.L.), One Mind (A.M.L.), National Institutes of Mental Health (NIMH) K23MH125018 (A.M.L.), NIMH R21MH130914 (A.M.L), and NARSAD Young Investigator grant from the Brain & Behavior Research Foundation (A.M.L.).

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Implantierbarer Neurostimulator Percept PC mit BrainSense-Sensing-TechnologieMedtronichttps://www.medtronic.com/en-us/healthcare-professionals/products/neurological/deep-brain-stimulation/electrical-stimulation-systems/percept-pc-neurostimulator.html
SenSight-gerichtete DBS-Elektrode mit 0,5 mm (engem) ElektrodenabstandMedtronichttps://www.medtronic.com/en-us/healthcare-professionals/products/neurological/deep-brain-stimulation/dbs-therapy-leads/sensight-directional-lead.html
Tablet für den Arzt mit Softwareanwendung für die ArztprogrammierungMedtronichttps://www.medtronic.com/en-us/l/patients/treatments-therapies/dbs-programmer-recharger.html
Kommunikator (drahtloser Telemetriekopf für die Arztprogrammierung)Medtronichttps://www.medtronic.com/me-en/healthcare-professionals/products/neurological/deep-brain-stimulation-systems/percept-pc.html
Patientenprogrammierer mit Softwareanwendung für die PatientenprogrammierungMedtronichttps://www.medtronic.com/me-en/healthcare-professionals/products/neurological/deep-brain-stimulation-systems/percept-pc.html
Lemborexant (Dayvigo), 5 mg FilmtablettenEisaihttps://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7074cb65-77b3-45d2-8e8d-da8dc0f70bfd
Lemborexant (Dayvigo), 10 mg FilmtablettenEisaihttps://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7074cb65-77b3-45d2-8e8d-da8dc0f70bfd
MATLABMathWorkshttps://www.mathworks.com/products/matlab.html
Oura Ring Tragbarer physiologischer/AktivitätssensorOurahttps://cloud.ouraring.com/

Referenzen

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