Übersichtsartikel

Neue Fortschritte in der pathologischen Klassifikation und Behandlung des intrakraniellen Chordoms

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DOI:

10.3791/72543

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22. September 2026

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1Department of Neurosurgery, Zhangjiajie People's Hospital, 2Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 3Department of Neurology, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Übersicht fasst klinische und translationsmedizinische Belege zu neueren Fortschritten in der pathologischen Klassifizierung und Behandlung von intrakraniellen Chordomen zusammen, einschließlich chirurgischer Zugangswege, Strahlentherapie und zielgerichteter Therapien.

Zusammenfassung

Chordom ist ein seltenes bösartiges Knochentumor mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 0,08 pro 100.000 Personen gemäß der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Datenbank, und intrakranielle Chordome machen ungefähr ein Drittel aller Chordomfälle aus. Die Seltenheit hat das Verständnis der Erkrankung begrenzt, insbesondere seltener pathologischer Subtypen, und es besteht kein universeller Konsens hinsichtlich der pathologischen Klassifizierung und optimaler Behandlungsstrategien. Intrakranielle Chordome zeichnen sich außerdem durch die Schwierigkeit einer kompletten makroskopischen Resektion, Resistenz gegenüber herkömmlicher Strahlentherapie und Chemotherapie sowie eine hohe Rezidivrate aus, was die klinische Behandlung erschwert. Diese narrative Übersichtsarbeit fasst klinische Studien und translationsmedizinische Forschung zur pathologischen Klassifizierung und Behandlung des intrakraniellen Chordoms zusammen, mit Schwerpunkt auf chirurgischen Zugängen, Strahlentherapie und zielgerichteten Therapien. Eine genauere Charakterisierung pathologischer Subtypen zusammen mit Fortschritten in der neuroendoskopischen Chirurgie, Protonentherapie, Kohlenstoff-Ionen-Strahlentherapie und molekular zielgerichteten Behandlungen hat die verfügbaren Ansätze zur Klassifizierung und Behandlung der Erkrankung erweitert. Die Bewertung dieser Entwicklungen bietet einen aktualisierten Überblick über aktuelle Strategien und verbleibende Herausforderungen bei der Diagnose und Behandlung des intrakraniellen Chordoms.

Einleitung

Chordom ist ein seltenes, lokal aggressives bösartiges Knochentumor, das aus Resten notochordalen Gewebes hervorgeht. Laut der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Datenbank beträgt die jährliche Inzidenz etwa 0,08 pro 100.000 Personen und macht 1 %–4 % der primären bösartigen Knochentumore aus1,2. Chordome treten vorwiegend im Achsenskelett auf, einschließlich Clivus, Wirbelsäule und sakrokokzygealem Bereich. Intrakranielle Chordome machen etwa 27 %–42 % aller Chordome aus und sind im Allgemeinen langsam wachsende Tumore mit seltener Metastasierung1,3,4,5,6,7. Aufgrund der Resistenz gegenüber herkömmlicher Strahlentherapie und Chemotherapie sowie der Schwierigkeit, eine vollständige chirurgische Resektion zu erreichen, liegt die Rezidivrate jedoch bei etwa 30 %–51 %8,9,10,11,12,13,14,15.

Chordome werden pathologisch in drei Subtypen klassifiziert: konventionelles oder klassisches Chordom, schlecht differenziertes Chordom und dedifferenziertes Chordom. Das konventionelle Chordom ist mit einer relativ günstigen Prognose verbunden und wird in erster Linie durch eine vollständige chirurgische Resektion behandelt, sofern dies machbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen schlecht differenzierte und dedifferenzierte Chordome ein aggressiveres Wachstumsverhalten und schlechtere klinische Ergebnisse und erfordern möglicherweise eine multimodale Therapie, einschließlich Chirurgie, Strahlentherapie und zielgerichteter Therapie. Die pathologische Klassifizierung spielt daher eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Behandlung und dem klinischen Management. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet aktuelle Fortschritte in der pathologischen Charakterisierung und Behandlung intrakranieller Chordome, wobei der Schwerpunkt auf dem Zusammenhang zwischen pathologischem Subtyp und therapeutischer Strategie liegt.

Überprüfung und Perspektive

1. Klassifikation

  1. Konventionelles/klassisches Chordom
    Konventionelles Chordom ist die häufigste pathologische Subtyp16,17Mikroskopisch besteht der Tumor hauptsächlich aus epitheloiden Zellen, die in einer myxoiden Matrix eingebettet sind und in Lobuli angeordnet sind, die durch faserige Septen getrennt werden.11Diese epitheloiden Zellen enthalten charakteristischerweise vakuumartige Zytoblasten und werden als physaliphore oder vakuumartige Zellen bezeichnet, ein Merkmal, das erstmals 1857 vom deutschen Pathologen Rudolf Virchow beschrieben wurde.18Bestimmte Chordome weisen sowohl eine vakuoletierte Zytomorphologie als auch eine hyaline knorpelige Matrix auf und sind histologisch chondrosarkomähnlich; diese Tumoren werden als chondroide Chordome bezeichnet.6,19Chondroider Chordom wurde früher als eigenständiger pathologischer Subtyp klassifiziert, ist jedoch in der neuesten Klassifikation der Knochen- und Weichteiletumoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO) dem konventionellen Chordom zugeordnet. Obwohl frühere Studien eine günstigere Prognose für den chondroiden Chordom im Vergleich zum konventionellen Chordom nahelegten, deuten neuere Untersuchungen auf minimale prognostische Unterschiede zwischen beiden hin.20,21,22,23Histologisch kann ein gut differenziertes konventionelles Chordom einem benignen Notochordzell-Tumor (BNCT) ähneln, der eine günstigere Prognose aufweist und in der Regel keinen chirurgischen Eingriff erfordert, weshalb eine sorgfältige Differenzierung wichtig ist. Das konventionelle Chordom weist unter den drei Chordom-Subtypen die günstigste Prognose auf, mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 4–7 Jahren und einer 10-Jahres-Überlebensrate von etwa 40–60 %.12.
  2. Schlecht differenziertes Chordom
    Ein schlecht differenziertes Chordom ist eine äußerst seltene Subtyp. In den 1980er und 1990er Jahren berichteten Sibley, Coffin und Kollegen über maligne Tumoren an der Schädelbasis bei Kindern, die die charakteristischen vakuumartigen Zellen eines Chordoms fehlten, jedoch immunhistochemische Merkmale aufwiesen, die mit einem Chordom vereinbar waren, einschließlich Positivität für Zytokeratin, Vimentin und das S-100-Protein24,25. Daraufhin blieb die Klassifizierung als eigenständiger pathologischer Subtyp über einen langen Zeitraum umstritten, und in der Literatur wurden heterogene Begriffe wie zellreiches Chordom und atypisches Chordom verwendet.24,25,26,27,28,29Das schlecht differenzierte Chordom wurde erstmals offiziell als eigenständiger Subtyp in der WHO-Klassifikation von Weichteil- und Knochentumoren von 2020 anerkannt. Mikroskopisch zeigen die Tumorzellen rhabdoiden und signet-ring-artigen Zelltyp, weisen die charakteristischen vakuumartigen Zellen des konventionellen Chordoms nicht auf und zeigen selten eine muzinöse Matrix.30,31,32Dieses Subtyp ist mit einer deutlich schlechteren Prognose verbunden als das konventionelle Chordom. In einer Studie von Hoch et al. verstarben 5 von 6 Patienten mit schlecht differenziertem Chordom, was einer Letalitätsrate von 83 % entspricht; 2 Patienten entwickelten Lungenmetastasen, und der einzige überlebende Patient entwickelte eine Metastase in einem zervikalen Lymphknoten.33Die durchschnittliche Gesamtüberlebenszeit wurde mit etwa 9–53 Monaten angegeben.32,34,35.
  3. Dedifferenziertes Chordom
    Dedifferenziertes Chordom ist ein weiterer seltener pathologischer Subtyp, der vorwiegend Erwachsene betrifft. Histopathologisch zeichnen sich diese Tumoren durch eine biphasische Morphologie aus, bei der klassische vakuoletierte Chordomzellen neben einem hochgradigen, aus spindel- oder pleomorphen Zellen bestehenden Sarkomkomponenten vorkommen. Beide Komponenten weisen klare Grenzen auf, zeigen jedoch gleichzeitig Übergangsbereiche, die den Übergang von chordomatöser zu sarkomatoser Differenzierung veranschaulichen.36Immunhistochemisch ähnelt der konventionelle Anteil dem konventionellen Chordom, während der Sarkom-Anteil einen Verlust der Brachyury-Expression aufweist und negativ für Zytokeratin ist.37. Heffelfinger et al. bezeichnete diese Sarkom-Transformation als „Differenzierungsrückgang“ und späteren Studien übernahmen üblicherweise den Begriff „differenzierungsrückgängig gegangenes Chordom“6,38,39,40Begriffe wie „sarcomatoider Chordom“ und „anaplastischer Chordom“ wurden ebenfalls verwendet. Da „anaplastischer Chordom“ in einigen Studien für schlecht differenzierte Chordome stand, wird von der weiteren Verwendung dieser überlappenden Begriffe abgeraten.41Das dedifferenzierte Chordom zeigt das aggressivste klinische Verhalten und die schlechteste Prognose unter den Chordom-Subtypen, wobei die mediane Gesamtüberlebenszeit nach Diagnosestellung in der Regel weniger als 24 Monate beträgt.38,42.

2. Immunhistochemie und molekulare Biologie

Das Brachyury-Gen gehört zur T-Box-(TBX-)Genfamilie, und das codierte Protein ist wichtig für die Entwicklung der Chorda dorsalis43,44,45. Die Expression von Brachyury ist stark auf die embryonale Chorda dorsalis und das Chordom beschränkt und bietet daher eine hohe Sensitivität und Spezifität als diagnostischer Marker22,43,45,46. Brachyury ist deshalb ein wichtiger immunhistochemischer Marker zur Unterscheidung des Chordoms von anderen Tumoren. Seine Expression liefert zudem molekulare Hinweise auf den notochordalen Ursprung des Chordoms. Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass Brachyury-negative Chordome mit einer schlechteren Prognose verbunden sind als Brachyury-positive Tumore46. Diese Assoziation wurde jedoch bisher nur in einer begrenzten Anzahl von Studien berichtet und bedarf weiterer Validierung.

SWI/SNF-verwandtes, matrixassoziiertes, aktinabhängiges Chromatin-Remodeling-Protein, Subfamilie B, Mitglied 1 (SMARCB1) ist eine zentrale Komponente des Switch/Sucrose-Non-Fermentable (SWI/SNF)-Chromatin-Remodeling-Komplexes. Der Verlust dieses Tumorsuppressorgens ist stark mit der Entstehung von atypischen teratoiden und rabdoiden Tumoren assoziiert34,47. SMARCB1 wird im Allgemeinen in Chordom-Subtypen, mit Ausnahme des schlecht differenzierten Chordoms, exprimiert und kann daher dabei helfen, das schlecht differenzierte Chordom von anderen Subtypen zu unterscheiden34,48. Chordome exprimieren charakteristischerweise Zytokeratin, und die meisten exprimieren auch epitheliales Membranantigen (EMA) und das S100-Protein21,46,49,50. Diese immunhistochemischen Marker helfen dabei, Chordome von anderen Tumoren abzugrenzen. Die pathologischen Subtypen und immunhistochemischen Merkmale des Chordoms sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

TypBevölkerung mit hohem RisikoPathologische MerkmaleImmunhistochemie/MolekularbiologiePrognose
Konventioneller ChordomErwachseneVakuolisierte Zellen sind vorhandenPositiv für Brachyury, Zytokeratin, S100-Protein und SMARCB1Die günstigste unter den drei Subtypen
Schlecht differenzierter ChordomKinder und JugendlicheFehlen charakteristischer vakuolisierter ZellenVerlust von SMARCB1Intermediär
Dedifferenzierter ChordomErwachseneEnthält sowohl vakuolisierte Chordomzellen als auch einen hochgradigen, sarkomartigen AnteilDer konventionelle Anteil ähnelt dem konventionellen Chordom; der dedifferenzierte Anteil zeigt Verlust von Brachyury und ist negativ für ZytokeratinSchlecht

Tabelle 1: Pathologische Subtypen und immunhistochemische Merkmale des Chordoms. Zusammenfassung der pathologischen Subtypen des Chordoms und ihrer wichtigsten immunhistochemischen Merkmale. SMARCB1, SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1.

3. Therapie

  1. Chirurgische Therapie
    Die chirurgische Resektion bleibt die primäre Behandlungsmodalität für intrakranielle Chordome. Intrakranielle Chordome entstehen häufig im Clivus, wo kritische neuronale und vaskuläre Strukturen eine vollständige Tumorentfernung technisch anspruchsvoll machen. Der Resektionsumfang ist ein wichtiger prognostischer Faktor51. Daher bleibt eine maximale sichere Resektion ein zentrales Ziel des chirurgischen Vorgehens.
    Chirurgische Zugangswege können grob in anterior, lateral und posterior unterteilt werden52,53,54. Daten aus dem Beijing Tiantan Hospital zeigen, dass etwa 60 % der intrakraniellen Chordome im oberen Drittel des Clivus entstehen55. Viele intrakranielle Chordome können daher über einen ventralen transnasalen transsphenoidalen Zugang erreicht werden, wodurch die Tumorentfernung unter Schonung der umgebenden anatomischen Strukturen ermöglicht wird. Die transsphenoidale Chirurgie kann entweder endoskopisch assistiert oder mikroskopisch assistiert durchgeführt werden. Eine systematische Übersichtsarbeit von Komotar et al. analysierte die Ergebnisse bei 766 Patienten mit intrakraniellem Chordom und berichtete eine höhere Rate an kompletter makroskopischer Resektion (GTR) bei endoskopischer endonasaler Chirurgie (EES) im Vergleich zur herkömmlichen offenen Chirurgie (61,0 % vs. 48,1 %)56. Die berichteten Inzidenzen von Nervenverletzungen, Liquorleckagen und Meningitis nach EES betrugen 1,3 %, 5,0 % bzw. 0,9 %, verglichen mit 24,2 %, 10,7 % und 5,9 % nach offener Chirurgie56. Die Sterblichkeits- und Rezidivraten waren in den EES-Kohorten ebenfalls niedriger als in den Kohorten der offenen Chirurgie (4,7 % vs. 21,6 % und 16,8 % vs. 40 %)56. Für Pneumonie, Sepsis, Diabetes insipidus, Wundinfektionen oder Hydrozephalus wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede berichtet56. Freie Fetttransplantate können bei der Reparatur von Duraldefekten helfen, Liquorleckagen reduzieren und eine physische Barriere entlang der Duraldefekte bilden55.
    Die Grenzen der EES hängen hauptsächlich von der Tumorlokalisation, dem Ausmaß der Infiltration und der Tumorgröße ab. Obwohl Chordome häufiger im oberen und mittleren Clivus lokalisiert sind, entstehen etwa ein Drittel im unteren Clivus9,55. Der untere Clivus liegt am distalen Ende des transsphenoidalen Zugangs, was eine vollständige Resektion erschweren kann. Bei Chordomen des unteren Clivus wurden höhere Raten an Tumorrest und Rezidiven nach der Operation berichtet als bei Tumoren des oberen und mittleren Clivus8. In solchen Fällen kann ein weit-lateraler Zugang in Betracht gezogen werden. Auch die Tumorinfiltration beeinflusst die Wahl des Zugangs. Wenn sich ein Tumor beidseitig über den Clivus hinaus erstreckt, kann der über einen endoskopischen Zugang verfügbare Operationsraum und Sichtfeld begrenzt sein. Daher wurden alternative Zugänge beschrieben. Eine orbitofrontale Kraniotomie wird bei Tumoren empfohlen, die lateral zum Sehnerv verlaufen, während weit-laterale oder posteriore transpetrosale Zugänge bei Tumoren in Betracht gezogen werden können, die lateral zur Arteria carotis verlaufen57. Die Tumorgröße ist ein weiterer wichtiger Faktor. Chordome mit einem Durchmesser von mehr als 4 cm oder einem Volumen von über 80 cm3 können schwierig vollständig mittels EES allein reseziert werden und erfordern möglicherweise kombinierte chirurgische Zugänge58.
    EES ist daher eine wichtige chirurgische Option für Chordome des oberen und mittleren Clivus. Bei Tumoren im unteren Clivus, bei übermäßiger Tumorgröße oder bei ausgedehnter beidseitiger Invasion sollte der chirurgische Zugang individuell anhand der anatomischen und biologischen Merkmale angepasst werden. Die Evidenz zum Vergleich chirurgischer Zugänge bleibt durch die Seltenheit des Chordoms und das Fehlen großer randomisierter kontrollierter Studien begrenzt. Abgesehen von mehreren Metaanalysen stammt die größte Einzelzentren-Serie aus dem Beijing Tiantan Hospital. Unterschiede zwischen den Studien hinsichtlich der Definitionen des Resektionsumfangs und des Tumorrests erschweren zudem den direkten Vergleich der Ergebnisse. Daher sind größere multizentrische Studien mit standardisierten Outcome-Definitionen erforderlich, um die relativen Vor- und Nachteile verschiedener chirurgischer Zugänge zu klären.
  2. Strahlentherapie
    Die konventionelle Strahlentherapie weist bei intrakraniellen Chordomen eine begrenzte Wirksamkeit auf. Die Protonentherapie (PBT) und die Kohlenstoff-Ionen-Strahlentherapie (CIRT) sind mit einer geringeren Rezidivrate und verbesserten Überlebensergebnissen assoziiert23,32. Diese partikelbasierten Verfahren erzeugen eine konzentrierte Energieabgabe am Ende des Strahlenwegs, bekannt als Bragg-Peak, wodurch eine therapeutische Dosis gezielt auf den Tumor abgegeben werden kann, während die Strahlenexposition des umliegenden gesunden Gewebes reduziert wird59,60,61. PBT und CIRT wurden bei Patienten mit spinalen, sakralen und intrakraniellen Chordomen untersucht62,63,64,65,66,67. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Rodrigues et al. berichtete 5-Jahres-Überlebensraten (OS) von 83 % für PBT und 89 % für CIRT sowie 5-Jahres-freie-Überlebensraten (PFS) von 84 % bzw. 81 %67. PBT und CIRT erfordern spezialisierte Einrichtungen und große Teilchenbeschleuniger, was ihre Verfügbarkeit einschränkt. Standardisierte Strahlentherapieprotokolle, einschließlich der Wahl der Modalität und der Dosisverordnung, wurden ebenfalls noch nicht etabliert. Frühere Studien untersuchten häufig extrakranielle Chordompopulationen, während Evidenz speziell für intrakranielle Chordome vergleichsweise begrenzt bleibt67,68,69. Diese Faktoren beschränken weiterhin die breitere Anwendung und den direkten Vergleich der partikelbasierten Strahlentherapieverfahren.
  3. Pharmakotherapie
    1. Gezielte Therapien
      Zu den in Chordomen untersuchten gezielten Therapien gehören Inhibitoren des Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR), des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR).
      Imatinibmesilat ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der PDGFR hemmt, und wurde in Chordomen umfassend untersucht70,71. Berichtete Raten für partielle Remission (PR) reichten von 0–5 %, für stabile Krankheit (SD) von 69–74 % und für progrediente Krankheit (PD) von 26–28 %; die mediane PFS betrug etwa 9 Monate, und das OS lag zwischen etwa 30 und 35 Monaten72,73,74. Imatinib wurde auch in Kombination mit Inhibitoren des mammalian target of rapamycin (mTOR), wie Everolimus oder Sirolimus, sowie mit Cyclophosphamid untersucht75,76,77. Dasatinib, ein weiterer PDGFR-Inhibitor, wurde ebenfalls in Chordomen evaluiert. In einer Phase-2-Studie mit 32 Patienten betrug die mediane PFS 6,3 Monate, die 2-Jahres- und 5-Jahres-OS-Raten betrugen 43 % bzw. 18 %78.
      Zu den in Chordomen untersuchten EGFR-Inhibitoren gehören Erlotinib, Lapatinib und Cetuximab. Die klinische Evidenz für Erlotinib bleibt begrenzt. In einer Studie mit fünf Patienten, die Erlotinib-Monotherapie erhielten und nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) bewertet wurden, erreichte ein Patient PR und vier SD74. Erlotinib wurde auch in Kombination mit Cetuximab, Linsitinib und anderen Wirkstoffen untersucht79,80,81,82,83,84. Eine Phase-II-Studie von Stacchiotti et al. evaluierte Lapatinib-Monotherapie und berichtete PR-, SD- und PD-Raten von 40 %, 50 % bzw. 10 %, mit einer medianen PFS von 8 Monaten und einer medianen OS von 25 Monaten85. Cetuximab, Gefitinib und andere EGFR-Inhibitoren wurden ebenfalls bei Chordomen beschrieben, obwohl die verfügbare Evidenz begrenzt bleibt und weitere Untersuchungen erforderlich sind86,87.
      Sorafenib ist ein TKI, der VEGFR und PDGFR hemmt88,89. In einer Phase-2-Studie mit 27 Patienten betrug die PR-Rate 4 %, die 6-Monats-PFS-Rate 85,35 %, die 6-Monats-OS-Rate 100 %, die 9-Monats-PFS-Rate etwa 73 % und die 12-Monats-OS-Rate etwa 86,5 %89. Eine weitere klinische Studie berichtete PR-, SD- und PD-Raten von 9 %, 82 % bzw. 9 %74. Sunitinib und Pazopanib sind zusätzliche multizieltrichtige TKIs mit ähnlichen pharmakologischen Wirkmechanismen90,91,92. Für Sunitinib wurden berichtete SD- und PD-Raten von 44 % bzw. 56 % angegeben, während bei Pazopanib beide Raten bei 50 % lagen; bei einigen Patienten wurde eine PFS von bis zu 15 Monaten beobachtet93,94.
      Insgesamt deuten die verfügbaren Studien auf eine mögliche Krankheitskontrollwirkung von Therapien, die PDGFR, EGFR und VEGFR gezielt hemmen, hin. Die Evidenzbasis bleibt jedoch durch kleine Stichprobenumfänge, Fallberichte und retrospektive Analysen begrenzt. Die größte Phase-2-Studie umfasste 56 Patienten, was die Seltenheit großer systematischer klinischer Studien verdeutlicht. Die meisten Studien untersuchten außerdem fortgeschrittene Chordome, ohne nach pathologischem Subtyp zu stratifizieren. Folglich ist die therapeutische Wirkung dieser Wirkstoffe bei verschiedenen pathologischen Subtypen unzureichend definiert. Ausgewählte Studien, die keine Fallberichte sind, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Zu den in Chordomen untersuchten gezielten Therapien gehören Inhibitoren des Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR), des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR) (Abbildung 1).
    2. Zytotoxische Wirkstoffe
      Camptothecin-basierte Wirkstoffe und alkylierende Agenzien wurden ebenfalls in Chordomen untersucht. Eine Phase-II-Studie mit oralem 9-Nitrocamptothecin bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten Chordomen berichtete eine mediane PFS von 9,9 Wochen, mit 3-Monats- und 6-Monats-PFS-Raten von 47 % bzw. 33 %95. In einer kleinen retrospektiven Serie beschrieben Dhall et al. drei Patienten, die postoperativ mit Cyclophosphamid und Etoposid behandelt wurden; alle blieben während des Langzeit-Follow-ups rezidivfrei, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9 Jahren und einem Bereich von 6–13 Jahren96. Ein weiterer Bericht beschrieb eine komplette Remission bei einem pädiatrischen Patienten, der mit Vincristin, Cyclophosphamid und Etoposid behandelt wurde; die MRT zeigte Tumorrückgang nach 3 Monaten und keinen nachweisbaren Tumor nach 12- und 30-monatigem Follow-up97. Anthracycline und Cisplatin wurden ebenfalls berichtet, partielle Remissionen bei einigen Patienten hervorzurufen. Diese Berichte betrafen jedoch überwiegend schlecht differenzierte oder dedifferenzierte Chordome, und die verfügbare Evidenz bleibt begrenzt.
    3. Weitere Wirkstoffe
      Palbociclib ist ein Inhibitor der cyclinabhängigen Kinase (CDK). CDKs sind Serin/Threonin-Kinasen, die an der Regulation des Zellzyklus und der Transkription beteiligt sind. Homozygote Deletionen von CDKN2A und CDKN2B wurden bei einer Subgruppe von Chordomen beschrieben und sind mit veränderter CDK-Aktivität und Tumorzellproliferation assoziiert98. Palbociclib wurde in Chordomzelllinien und patientenderivierten Xenotransplantaten untersucht, und eine klinische Phase-2-Studie wurde ebenfalls initiiert99,100,101,102.
      Zu den untersuchten immuntherapeutischen Ansätzen gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren, T-Zell-Therapien, monoklonale Antikörper und Impftherapien, die gegen Brachyury gerichtet sind. Die meisten Studien befinden sich noch in einem frühen Stadium, und Evidenz für klinischen Nutzen ist derzeit begrenzt103,104,105,106. Die zugrundeliegenden regulatorischen Mechanismen erfordern ebenfalls weitere Klärung. Diese Ansätze bleiben daher experimentelle therapeutische Strategien für das Chordom.
ZielWirkstoffStudientypStichprobengrößePR (%)SD (%)PD (%)PFSOS
PDGFRImatinibPhase 256270289,2 Monate35 Monate
ImatinibRetrospektive Fallserie46074269,9 Monate30 Monate
ImatinibRetrospektive Studie6256926NRNR
DasatinibPhase 232NRNRNR6,3 MonateNR
EGFRErlotinibRetrospektive Studie52080NR4 MonateNR
LapatinibPhase 2184050108 Monate25 Monate
VEGFRSorafenibPhase 2274NR*NR*6-Monats-PFS: 85,35 %; 9-Monats-PFS: 73,0 %6-Monats-OS: 100 %; 12-Monats-OS: 86,5 %
SorafenibRetrospektive Studie119829NRNR
SunitinibPhase 29NR4456NRNR
PazopanibFallserie4NR50508,5 MonateNR
Abkürzungen: PR, Teilweises Ansprechen; SD, Stabile Erkrankung; PD, Progressives Leiden; PFS, Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung; OS, Gesamtüberleben
Anmerkung: In der Studie von Bompas et al.89 wurden der mediane PFS und OS nicht beschrieben. Diese Daten beziehen sich auf die PFS-Raten nach 6/9 und 12 Monaten

Tabelle 2: Ausgewählte Studien zu zielgerichteten Therapien beim Chordom. Zusammenfassung ausgewählter Studien zur Bewertung zielgerichteter Therapien beim Chordom, einschließlich Therapieansprechen und Überlebensergebnisse. PR, partielle Remission; SD, stabile Erkrankung; PD, progrediente Erkrankung; PFS, progressionsfreies Überleben; OS, Gesamtüberleben.

Signaltransduktionsweg-Diagramm; EGFR-, PDGFR-Inhibitoren; Zellwachstums-, Differenzierungsprozess.
Abbildung 1: Chordomassoziierte therapeutische Zielstrukturen und Signaltransduktionswege. Übersicht über chordomassoziierte therapeutische Zielstrukturen und zugehörige Signaltransduktionswege. EGFR, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; PDGFR, plättchenabgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor; VEGFR, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor; PI3K, Phosphoinositid-3-Kinase; AKT, Proteinkinase B; mTOR, mammalian target of Rapamycin; Ras, Rat sarcoma; Raf, rapidly accelerated fibrosarcoma; MEK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase; ERK, extrazelluläre signalregulierte Kinase; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase; TF, Transkriptionsfaktor; SOX9, SRY-Box-Transkriptionsfaktor 9; TOP-1, Topoisomerase I. Erstellt mit FigDraw. Klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Schlussfolgerungen

Fortschritte in der pathologischen Klassifizierung und Behandlung haben das Verständnis und das Management von Chordomen verbessert. Die WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2020 hat die Taxonomie des Chordoms verfeinert, indem sie das schlecht differenzierte Chordom als eigenständige Entität anerkannt hat. Die chirurgische Resektion bleibt die Hauptbehandlungsmethode für intrakranielle Chordome. Die endoskopische endonasale Chirurgie hat in Beobachtungsstudien günstige Ergebnisse bei Tumoren gezeigt, die den oberen und mittleren Clivus betreffen, einschließlich höherer Raten an kompletter makroskopischer Resektion und geringerer Rezidivraten. Die verfügbaren Daten stützen sich jedoch hauptsächlich auf retrospektive Studien und zusammengefasste klinische Serien, sodass die Wahl des chirurgischen Zugangs von der Tumorlokalisation, Ausdehnung und Größe abhängen sollte.

Bei inoperablen, residuellen oder rezidivierenden Erkrankungen sind die Protonentherapie und die Kohlenstoff-Ionentherapie wichtige Behandlungsoptionen und haben günstige Ergebnisse hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamtüberleben gezeigt. Gezielte Therapien, einschließlich PDGFR-Hemmer und andere molekular gezielte Wirkstoffe, haben ebenfalls eine Wirkung bei fortgeschrittenem Chordom gezeigt, obwohl die unterstützenden Belege weiterhin begrenzt sind. Die Behandlung sollte den pathologischen Subtyp berücksichtigen. Das konventionelle Chordom ist im Allgemeinen mit einer günstigeren Prognose verbunden und wird vor allem chirurgisch behandelt, wobei eine Strahlentherapie je nach klinischer Situation in Betracht gezogen wird. Schlecht differenzierte und dedifferenzierte Chordome weisen ein aggressiveres klinisches Verhalten auf und erfordern oft eine multimodale Therapie, einschließlich Chirurgie, Strahlentherapie und systemischer Therapie.

Es bestehen mehrere Einschränkungen. Chordome sind selten, und viele verfügbare Studien umfassen kleine Patientenkohorten. Standardisierte Chemotherapieschemata, einschließlich Dosis und Behandlungszyklus, wurden bisher nicht etabliert. Direkte Vergleiche zwischen Protonentherapie und Kohlenstoffionenstrahltherapie sind weiterhin begrenzt, und beide Ansätze erfordern spezialisierte Einrichtungen. Studien zur Strahlentherapie und systemischen Behandlung konzentrierten sich zudem hauptsächlich auf fortgeschrittene Erkrankungen, wobei der Nachweis zur Gegenüberstellung der Behandlungsergebnisse zwischen den pathologischen Subtypen begrenzt ist. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die Rolle dieser Therapien bei verschiedenen Chordom-Subtypen zu klären und die Therapienwahl zu verbessern.

Offenlegungen

Es werden keine Interessenkonflikte offengelegt.

Danksagungen

Es wurde keine spezifische Förderung von öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Förderstellen erhalten.

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