In dieser retrospektiven Studie an 125 Patientinnen mit persistierender HR-HPV-Infektion und einem Milzdefizit-Muster zeigte sich, dass die Kombination aus WDT und rhIFN-α-2b günstigere Ergebnisse hinsichtlich HPV-bezogener Parameter, vaginaler Mikroökologie, peripherer T-Zell-Subpopulationen und Symptomen aufwies als rhIFN-α-2b allein, ohne signifikante Unterschiede bezüglich der insgesamt dokumentierten unerwünschten Ereignisse.
Forschungsartikel
Retrospektive Studie zu Wandai-Decoktion in Kombination mit rekombinantem menschlichem Interferon Alpha-2b bei anhaltendem hohem Risiko Humanes Papillomavirus Infektion
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Diese retrospektive Studie bewertete die klinischen Ergebnisse in Zusammenhang mit Wandai-Decoction (WDT) plus rekombinantem menschlichem Interferon α-2b (rhIFN-α-2b) bei Patientinnen mit persistierender Infektion mit hochgradigem humanen Papillomavirus (HR-HPV) und einem Milzschwäche-Muster, wobei insbesondere die vaginale Mikroökologie und periphere T-Zell-Subpopulationen berücksichtigt wurden. Klinische Daten von 125 Patientinnen, die zwischen März 2024 und September 2025 behandelt wurden, wurden analysiert. Entsprechend dem Behandlungsregime erhielten 57 Patientinnen orale WDT in Kombination mit vaginalen rhIFN-α-2b-Zäpfchen, während 68 Patientinnen allein rhIFN-α-2b erhielten. Beide Gruppen erhielten drei aufeinanderfolgende Behandlungszyklen. Nach der Behandlung wies die Beobachtungsgruppe eine höhere Gesamtwirksamkeitsrate als die Kontrollgruppe auf (89,47 % vs. 72,06 %, p = 0,015) sowie eine kürzere Zeit bis zur ersten HPV-Umkehrung (P = 0,028), wohingegen die Gesamtverteilung der vierstufigen HPV-Ergebnisse (P = 0,060) und die HPV16/18-spezifische Umwandlungsrate (P = 0,138) sich nicht signifikant unterschieden. Günstigere Befunde bezüglich der vaginalen Mikroökologie umfassten einen niedrigeren pH-Wert, geringere Positivität für Leukozytenesterase und Amin-Test sowie höhere Raten eines normalen Wasserstoffperoxid-Status, einer vaginalen Reinheitsklasse I–II und einer Lactobacillus-Dominanz (P < 0,05). Auch die Detektion von Pilzen, bakterielle Vaginose-assoziierte Auffälligkeiten und Mischinfektionen traten seltener auf (P < 0,05). Der posttherapeutische Anteil an CD4+-T-Zellen und das CD4+/CD8+-Verhältnis waren in der Beobachtungsgruppe höher, während der Anteil an CD8+-T-Zellen niedriger war (P < 0,05). Auch die gesamte TCM-Syndrom-Skala, abnormale Zervixfärbung und Kontaktblutung zeigten günstigere Ergebnisse. Die Gesamtrate dokumentierter unerwünschter Ereignisse unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (P = 0,057). Die Kombination aus WDT und rhIFN-α-2b war mit günstigeren Ergebnissen hinsichtlich HPV-bezogener Parameter, vaginaler Mikroökologie, peripherer T-Zell-Subpopulationen und Symptomen assoziiert; aufgrund des retrospektiven Studiendesigns und verbleibender Störvariablen lassen sich jedoch keine kausalen Schlussfolgerungen ziehen.
Einleitung
Krebs des Gebärmutterhalses ist eines der häufigen malignen Tumore des weiblichen Fortpflanzungssystems, und eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren des hohen Risikos (HR-HPV) stellt eine wichtige Grundlage für das Auftreten und die Progression dieser Erkrankung dar1. Epidemiologische Daten zeigten, dass weltweit im Jahr 2020 etwa 600.000 Neuerkrankungen an Gebärmutterhalskrebs und 340.000 damit verbundene Todesfälle auftraten2. Nach einer anhaltenden HR-HPV-Infektion können die viralen Frühproteine E6 und E7 in tumorsuppressorassoziierte Signalwege wie P53 und RB eingreifen, die unkontrollierte Proliferation von Zervixepithelzellen fördern und dadurch das Risiko für zervikale intraepitheliale Läsionen und Gebärmutterhalskrebs erhöhen3. Daher bleibt die Förderung der HR-HPV-Eliminierung vor der Entwicklung zervikaler Läsionen ein wichtiger Schritt zur Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression.
In der klinischen Praxis ist rekombinanter humaner Interferon-α-2b (rhIFN-α-2b) ein häufig eingesetztes topisches antivirales Medikament zur Behandlung von HR-HPV-Infektionen. Seine Wirkung beruht nicht einfach auf der direkten Abtötung des Virus, sondern darauf, die virale Replikation und persistierende Infektionen durch Induktion der Expression antiviraler Proteine, Stärkung zellulärer Immunantworten und Regulierung entzündlicher Reaktionen zu hemmen4. Durch die vaginale Applikation kann das Medikament gezielt an zervikalen und vaginalen Läsionen angereichert werden. Dieses Verfahren ist relativ einfach durchzuführen, ermöglicht eine hohe lokale Arzneistoffkonzentration und verursacht weniger systemische Nebenwirkungen5. Dennoch zeigen einige Patientinnen eine langsame Umwandlung zum negativen Befund, eine anhaltende Positivität oder ein Wiederauftreten der Infektion nach der Behandlung. Wiederholte vaginale Anwendungen können außerdem das lokale Mikroökosystem stören, was zu einem erhöhten vaginalen pH-Wert, einer verminderten Dominanz von Lactobacillus, einer geschwächten Wasserstoffperoxid-Produktion sowie zu Auffälligkeiten bei Leukozytenesterase und Sialidase führen kann. In schwereren Fällen kann dies das Risiko für eine Vulvovaginale Candidiasis, eine bakterielle Vaginose (BV) und Mischinfektionen erhöhen6,7. Sobald das vaginale Mikroökosystem aus dem Gleichgewicht gerät, werden die Schleimhautbarriere und die lokale Immunabwehr geschwächt, wodurch die Eliminierung von HPV erschwert wird8.
Relevante Studien zur traditionellen chinesischen Medizin (TCM) interpretieren die klinischen Manifestationen einer persistierenden HR-HPV-Infektion häufig aus der Sichtweise des Feuchtigkeitspathogens, einer abnormen Leukorrhoe sowie eines Mangels an gesunder Qi und bringen diese typischerweise mit vermehrter Leukorrhoe, abnormer Farbe und Konsistenz des Ausflusses, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchdehnung und weichem Stuhl in Verbindung9. Wandai-Decoction (WDT) ist eine häufig verwendete gynäkologische Rezeptur. In dieser Studie wurde sie entsprechend der Pathogenese einer Milzschwäche mit Feuchtigkeitsansammlung und einer Dysfunktion des Gürtelgefässes angewandt. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass WDT die Zusammensetzung der vaginalen Flora bei Patientinnen mit Vulvovaginalmykose vom Typ Milzschwäche und Feuchtigkeitsansammlung verbessern kann, was auf eine mögliche Rolle bei der Regulation der vaginalen Mikroökologie hindeutet10. Aus der Sicht der modernen Pharmakologie besitzen die in der Rezeptur enthaltenen Wirkstoffe entzündungshemmende und immunmodulatorische Effekte und könnten möglicherweise die Schleimhautbarriere stärken sowie das abnorme Wachstum von Mikroorganismen hemmen. Diese Wirkungen könnten dazu beitragen, die lokale vaginale Homöostase wiederherzustellen, die Symptome der Leukorrhoe zu lindern und die schwache Immunantwort im Zusammenhang mit einer persistierenden HR-HPV-Infektion zu verbessern11.
Die Wirkungen von rhIFN-α-2b und einigen chinesischen Arzneimitteln oder pflanzlichen Rezepturen bei der Behandlung einer HR-HPV-Infektion wurden bereits beschrieben12,13. Interferon wirkt hauptsächlich über lokale antivirale Effekte und die Aktivierung des Immunsystems, während WDT darauf abzielt, die Milz zu stärken, Feuchtigkeit aufzulösen, die gesunde Lebensenergie (Qi) zu unterstützen, Krankheitserreger zu eliminieren, den Leukorrhoe zu verbessern und die Mikroökologie zu regulieren. Theoretisch ergänzen sich beide Therapieansätze gut. Ihre Kombination könnte helfen, die nachteiligen Auswirkungen einer alleinigen lokalen Medikation auf die vaginale Mikroökologie zu verringern, die Wiederherstellung der Lactobacillus-Dominanz zu fördern, das Ungleichgewicht peripherer T-Lymphozytensubpopulationen zu verbessern und gleichzeitig die mit einer Milzschwäche assoziierten Leukorrhoe-Syndrome zu lindern. Allerdings gibt es bisher nur begrenzte Belege, die diese Ansicht direkt unterstützen.
Basierend darauf umfasste die vorliegende Studie Patientinnen mit einer persistierenden HR-HPV-Infektion vom Muster der Milzschwäche und verglich WDT in Kombination mit rhIFN-α-2b mit rhIFN-α-2b allein hinsichtlich klinischer Wirksamkeit, HPV-Befunde, vaginaler Mikroökologie und weiterer Aspekte, um klinische Evidenz für eine verbesserte HR-HPV-Ausscheidung, die Korrektur eines vaginalen mikroökologischen Ungleichgewichts, die Linderung von Leukorrhoe-Symptomen bei Milzschwäche sowie die Optimierung integrierter Behandlungsstrategien der chinesischen und westlichen Medizin zu liefern.
Protokoll
Das Studienprotokoll wurde von der Fachklinik für Mutter- und Kindergesundheit des Kreises Changxing geprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer kyl1-1x-2023 (045)). Da es sich um eine retrospektive Analyse bestehender klinischer Unterlagen handelte, entfiel die Anforderung zur Einholung einer informierten Einwilligung. Die im Protokoll verwendeten Forschungsinstrumente sind in der Tabelle der Materialien aufgeführt.
1. Studienteilnehmer
Klinische Daten von Patientinnen mit persistierender Infektion mit humanen Papillomaviren des hohen Risikos (HR-HPV) und einem Milzschwäche-Muster, die von März 2024 bis September 2025 im Maternity and Child Healthcare Hospital des Kreises Changxing behandelt wurden, wurden retrospektiv erhoben. Entsprechend dem tatsächlich angewendeten Behandlungsregime wurden Patientinnen, die zusätzlich zur Behandlung mit rekombinantem menschlichem Interferon α-2b (rhIFN-α-2b) die orale Gabe von Wandai-Decoktion (WDT) erhielten, der Beobachtungsgruppe zugeordnet (n = 57), während Patientinnen, die allein mit rhIFN-α-2b behandelt wurden, der Kontrollgruppe zugewiesen wurden (n = 68). Alle Fall-Daten wurden aus elektronischen ambulanten Krankenakten, dem Laborinformationssystem und anderen krankenhausinternen Datenbanken gewonnen.
2. Diagnostische und Differenzierungskriterien nach Mustern
Eine persistierende HR-HPV-Infektion wurde operationell definiert als der Nachweis mindestens eines identischen HR-HPV-Genotyps in zwei aufeinanderfolgenden zervikalen Proben, die mindestens drei Monate auseinander entnommen wurden, vor der Behandlung. Bei Patientinnen mit Mehrfachinfektionen wurde eine Persistenz definiert als das Vorhandensein mindestens eines HR-HPV-Genotyps zu beiden Zeitpunkten14. Die Patientinnen konnten einen abnormen vaginalen Ausfluss, lokale zervikale entzündliche Erscheinungen oder eine abnorme zervikale Zytologie aufweisen; jedoch wurden Patientinnen mit hochgradigen zervikalen Läsionen oder zervikaler Malignität, die eine sofortige Operation, physikalische Behandlung oder onkologische Therapie erforderten, nicht eingeschlossen.
Die Musterdifferenzierung der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) erfolgte gemäß den Syndromkriterien für „Leukorrhoe“ in den Leitlinien für die klinische Forschung neuer chinesischer Arzneimittel15. Ein Milzschwäche-Muster wurde diagnostiziert, wenn mindestens zwei der drei Hauptmanifestationen – vermehrter Leukorrhoe, weißer oder blassgelber Ausfluss und dünner Ausfluss – zusammen mit mindestens einer sekundären Manifestation auftraten, darunter blasse oder gelbliche Gesichtsfarbe, Gliedermüdigkeit oder Ödeme, verminderte Appetit, weicher Stuhl oder Beschwerden im epigastrischen oder hypochondralen Bereich, sowie kompatible Befunde bei Zunge und Puls. Zur Musterklassifizierung wurde kein numerischer Gesamtpunktwert-Grenzwert verwendet. Zur Ergebnisbeurteilung setzte sich die Gesamtsyndrom-Score der TCM aus acht Einzelwerten zusammen – Menge, Farbe und Konsistenz des Leukorrhoes, Gesichtsfarbe, Gliedermüdigkeit oder Ödeme, Appetit, Stuhlkonsistenz sowie epigastrische oder hypochondrale Beschwerden –, wobei jeder Parameter gemäß vorgegebener Schweregrade von 0 bis 3 bewertet wurde (Ergänzende Tabelle 1), was eine Gesamtpunktzahl von 0–24 ergab; höhere Werte deuteten auf eine stärkere Symptombelastung hin.
3. Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien waren weibliche Patientinnen im Alter von 18–65 Jahren; HR-HPV-Positivität vor der Behandlung und Erfüllung der Definition einer persistierenden Infektion; eine TCM-Musterdifferenzierung, die mit einer Erkrankung des Typs „Leukorrhoe bei Milzdefizit“ übereinstimmte; Behandlung mit rhIFN-α-2b allein oder mit WDT in Kombination mit rhIFN-α-2b; Vorhandensein von zumindest HPV-Testungen vor und nach der Behandlung, vaginalen mikroökologischen Untersuchungen, TCM-Syndromskorierungen und Wirksamkeitsbewertungsdaten; sowie ausreichende medizinische Dokumentation und Nachbeobachtungsdaten zur Analyse der primären Endpunkte.
Ausschlusskriterien waren Schwangerschaft oder Stillzeit; zervikale intraepitheliale Läsionen hohen Grades, Zervixkarzinom oder andere zervikale Läsionen, die einen sofortigen chirurgischen Eingriff erforderten; schwere Erkrankungen des Herzens, der Leber, der Nieren oder des hämatopoetischen Systems, bösartige Tumore oder Immundefizienzkrankheiten; kürzliche Anwendung von Immunsuppressiva, Glukokortikoiden oder anderen Arzneimitteln, die die Immunfunktion erheblich beeinflussen könnten; gleichzeitige Anwendung anderer anti-HPV-Wirkstoffe, vaginaler mikroökologischer Präparate, antibakterieller Arzneimittel oder anderer Therapien, die die Wirksamkeitsbewertung während der Behandlung beeinflussen könnten; psychische Erkrankungen, die eine Zusammenarbeit mit der Behandlung oder Nachuntersuchung unmöglich machten; sowie fehlende wesentliche Beobachtungsparameter, die eine Bestimmung der HPV-Ergebnisse oder der klinischen Wirksamkeit verhinderten.
4. Behandlungsmethoden
Die Kontrollgruppe erhielt rhIFN-α-2b Vaginalzäpfchen. Vor dem Zubettgehen wurden Vulva und Hände gereinigt, ein Filmdosenschutz über den Finger gezogen und der Zäpfchen in den hinteren Vaginalgewölbe nahe dem Gebärmutterhals platziert. Jeder Behandlungszyklus mit rhIFN-α-2b umfasste neun Vaginalapplikationen, die jeweils alle zwei Tage einmal verabreicht wurden. Es wurden drei aufeinanderfolgende Zyklen verordnet, was insgesamt 27 geplanten Applikationen entspricht. Patientinnen mit regelmäßiger Menstruation begannen die Medikation am dritten Tag nach Beendigung der Menstruation, wobei die Applikation während der Menstruation ausgesetzt wurde. Patientinnen mit unregelmäßiger Menstruation nahmen das Medikament entsprechend dem Behandlungszyklus ein, ebenfalls mit Aussetzung während der Menstruation. Postmenopausale Patientinnen begannen die Behandlung am Tag nach Erhalt des Medikaments. Während der Therapie wurde den Patientinnen empfohlen, die Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs zu verringern und Kondome korrekt zu verwenden. Die Wirksamkeit wurde nach Abschluss von drei aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen bewertet.
Die Beobachtungsgruppe erhielt zusätzlich zur oben genannten Behandlung WDT. Das Rezept enthielt Codonopsis Radix (15 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g), Paeoniae Radix Alba (10 g), Atractylodis Rhizoma (10 g), Plantaginis Herba (10 g), Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g), Citri Reticulatae Pericarpium (5 g), Bupleuri Radix (10 g) und Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g). Die pflanzlichen Dekoktstücke wurden von der chinesischen Apotheke für ambulante Patienten des Krankenhauses für Mutter- und Kindergesundheit des Kreises Changxing bereitgestellt. Jede tägliche Rezeptur wurde 30 Minuten lang in Trinkwasser eingeweicht, wobei der Wasserspiegel etwa 2–5 cm über den Kräutern lag, und anschließend zweimal nach dem Kochen ausgekocht, 25 Minuten bei der ersten und 20 Minuten bei der zweiten Extraktion. Die beiden Extrakte wurden vereinigt und auf ein Endvolumen von 400 mL eingestellt, wobei jeweils 200 mL morgens und 200 mL abends eingenommen wurden. Identität der Rohdrogen, abgefüllte Menge und Übereinstimmung mit dem Rezept wurden von lizenzierten TCM-Apothekern gemäß dem Standardarbeitsverfahren der Krankenhausapotheke überprüft, und Lieferanten-/Chargenangaben sowie Herstellungs- und Abgabedokumentation wurden archiviert. Jede Behandlungsphase umfasste 14 Behandlungstage, und die Behandlung wurde über drei solcher Phasen fortgesetzt, wobei die Gabe während der Menstruation unterbrochen wurde. Die Therapietreue wurde retrospektiv anhand der Rezept- und Nachsorgeunterlagen bewertet. Die vollständige Durchführung aller drei vorgeschriebenen Behandlungsphasen ohne dokumentierte vorzeitige Beendigung der Therapie galt als therapietreu, wohingegen die protokollgemäße Unterbrechung während der Menstruation nicht als Nichttreue gewertet wurde. Jede vorzeitige Beendigung wurde als gesondert dokumentiertes Sicherheitsergebnis erfasst.
5. Beobachtungsindikatoren
- Klinische Wirksamkeit und HPV-Ergebnisse
Die Detektion und Genotypisierung von HR-HPV-DNA erfolgte mittels eines kommerziellen HPV-Genotypisierungstests. Nach der Polymerase-Kettenreaktion-Amplifikation wurde eine Fließdurch-Hybridisierung durchgeführt. Der Test weist HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68 und 81 nach. In dieser Studie wurde HR-HPV definiert als Nachweis von HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 oder 68.
Zervikale abgeschilferte Zellproben zur Basislinie wurden innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der ersten Behandlung entnommen. Nach jeder Behandlungskur erfolgte eine Nachuntersuchung des HPV-Status in etwa monatlichen Abständen, um den Zeitpunkt der ersten Umwandlung zu bestimmen; die endgültige Probe nach Abschluss der Behandlung wurde etwa 4 Wochen nach Beendigung der dritten Behandlungskur entnommen. Nachdem überschüssiger zervikaler Schleim vorsichtig entfernt worden war, wurde eine sterile Zervixbürste am Zervikalos eingeführt und fünfmal gedreht, anschließend unmittelbar in das bereitgestellte Konservierungsmedium gegeben. Die Proben wurden mit einer eindeutigen Patientenidentifikationsnummer und dem Sammlungsdatum gekennzeichnet, bei 4 °C gelagert und innerhalb von 48 Stunden analysiert. Proben zur Basislinie und Nachuntersuchungsproben wurden im selben Labor unter Verwendung desselben Tests, derselben Plattform und derselben Interpretationskriterien bearbeitet.
Jeder Testlauf enthielt vom Assay vorgeschriebene positive und negative Kontrollen sowie eine interne Amplifikationskontrolle und eine Biotin-Hybridisierungskontrolle; Ergebnisse wurden nur akzeptiert, wenn alle erforderlichen Kontrollen gültig waren. Proben mit fehlgeschlagener interner Kontrolle oder unbestimmtem Hybridisierungsmuster wurden erneut extrahiert und getestet. Falls die Wiederholungstests weiterhin ungültig waren, wurde eine neue Probe angefordert. Das Labor nahm während des Studienzeitraums am externen Qualitätsbeurteilungsprogramm des Nationalen Zentrums für klinische Labore für die HPV-Genotypisierung teil. Die Einteilung in Studiengruppen erfolgte retrospektiv während der Datenauswertung und war daher zum Zeitpunkt der Interpretation der HPV-Ergebnisse dem Laborpersonal nicht bekannt.
Die HPV-Ergebnisse nach der Behandlung wurden in vier sich gegenseitig ausschließende Kategorien eingeteilt: vollständige Umwandlung in negativ, teilweise Umwandlung in negativ, anhaltende Positivität oder neu positiver HPV-Genotyp. Bei Patienten mit Mehrfachinfektionen erforderte die vollständige Umwandlung, dass alle HR-HPV-Genotypen der Basislinie nicht mehr nachweisbar wurden; die teilweise Umwandlung setzte voraus, dass mindestens ein, aber nicht alle Genotypen der Basislinie eliminiert wurden; anhaltende Positivität bedeutete den fortgesetzten Nachweis eines oder mehrerer Genotypen der Basislinie, ohne dass ein neuer Genotyp nachgewiesen wurde; und falls bei der Nachuntersuchung ein neuer HR-HPV-Genotyp nachgewiesen wurde, wurde der Fall für die vierkategoriale Analyse der Kategorie „neu positiv“ zugeordnet. Die gesamte Effektivitätsrate wurde definiert als der Anteil der Patienten mit vollständiger oder teilweiser Umwandlung. Bei Patienten, die bei der Basislinie positiv für HPV16 und/oder HPV18 waren, galt eine HPV16/18-spezifische Umwandlung als erreicht, wenn der entsprechende Genotyp oder die entsprechenden Genotypen der Basislinie nicht mehr nachweisbar waren, unabhängig davon, ob ein anderer HR-HPV-Genotyp weiterhin persistierte. Die Zeit bis zur ersten HPV-Umwandlung wurde vom Beginn der Behandlung bis zur ersten dokumentierten vollständigen oder teilweisen Umwandlung berechnet. - Physikochemische, enzymatische und Bewertungsindikatoren der vaginalen Mikroökologie
Vaginalsekretproben wurden vor und nach der Behandlung zur Untersuchung der vaginalen Mikroökologie entnommen, einschließlich vaginalen pH-Werts, Wasserstoffperoxid, Leukozytenesterase, Sialidase, Aminetest und vaginale Sauberkeit. Nugent-Score16, Donders-Score17 sowie die Beurteilung einer normalen oder gestörten Mikroökologie wurden ebenfalls erfasst. Gemäß den Berichten zur vaginalen Mikroökologie wurden Laktobazillen-Dominanz, Nachweis von Pilzen, Nachweis von Trichomonas, bakterielle Vaginose (BV)-assoziierte Auffälligkeiten und Mischinfektionen dokumentiert. Die Wiederherstellung der Laktobazillen-Dominanz nach der Behandlung wurde bei Patienten bewertet, die bei der Basislinie keine Laktobazillen-Dominanz aufwiesen. Die routinemäßige mikroökologische Untersuchung klassifizierte die Laktobazillen-Dominanz ohne Speziesbestimmung und unterschied nicht zwischen H₂O₂-bildenden und nicht H₂O₂-bildenden Stämmen. - Indikatoren der peripheren Immunfunktion
Periphere venöse Blutproben wurden vor und nach der Behandlung entnommen. Die Anteile der CD4+ und CD8+ T-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie unter Verwendung eines vierfarbigen Reagenzes für T-Zell-Subsets bestimmt, und das CD4+/CD8+-Verhältnis wurde berechnet. - Lokale zervikale Befunde und gynäkologische Untersuchungsergebnisse
Lokale zervikale Befunde wurden aus den gynäkologischen Untersuchungsberichten entnommen, einschließlich zervikaler ektoper Säulenepithelien, abnormer zervikaler Färbung, zervikaler Hypertrophie, zervikaler Polypen oder neoplastischer Veränderungen sowie Kontaktblutung. - Ausmaß der Verbesserung der Hauptergebnisse
Die Abnahmen des Nugent-Scores, des Donders-Scores und des Gesamtscores für TCM-Syndrome wurden berechnet. Die Wiederherstellung der Laktobazillen-Dominanz wurde bei Patienten ohne Laktobazillen-Dominanz bei der Basislinie bewertet, und die Normalisierung der Mikroökologie basierte auf der endgültigen integrierten Klassifizierung im routinemäßigen Bericht zur vaginalen Mikroökologie.
6. Sicherheit
Unerwünschte Wirkungen während und nach der Behandlung wurden aus den medizinischen Unterlagen und Nachuntersuchungsberichten entnommen, einschließlich vaginalem Juckreiz, vaginalem Brennen und anderen Symptomen. Laborbedingte vaginale mikroökologische Auffälligkeiten wurden nicht als unerwünschte Ereignisse klassifiziert, es sei denn, in den medizinischen Unterlagen oder Nachuntersuchungsberichten war eine entsprechende klinische Diagnose oder ein entsprechendes Symptom dokumentiert.
7. Statistische Methoden
Die statistischen Analysen wurden mit statistischer Software durchgeführt. Quantitative Daten wurden zunächst auf Normalverteilung geprüft. Normalverteilte Daten wurden als Mittelwert angegeben ± Standardabweichung, und die Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mit dem unabhängigen Stichproben- t Test, während die Vergleiche innerhalb der Gruppen vor und nach der Behandlung mit dem gepaarten t Test. Nicht normalverteilte Daten wurden als Median (Interquartilbereich) angegeben, und die Vergleiche zwischen Gruppen wurden mit dem Mann-Whitney-Test durchgeführt. U Test, während intra-gruppale Vergleiche vor und nach der Behandlung mit dem Wilcoxon-Test für abhängige Stichproben durchgeführt wurden. Zähldaten wurden als Anzahl der Fälle und Prozentangabe dargestellt, und intergruppale Vergleiche wurden mit dem χ2 Test oder Fishers exakter Test. Rangdaten wurden mittels des Rangsummentests analysiert.
Um die Robustheit der Assoziation zwischen Behandlung und der gesamten Effektivitätsrate hinsichtlich gemessener Basislinienunterschiede zu untersuchen, wurde eine modifizierte Poisson-Regression mit robuster Varianz angewandt, die die Behandlungsgruppe, das Alter, die Krankheitsdauer, den Body-Mass-Index, die Anzahl der HPV-positiven Genotypen bei der Basislinie sowie den HPV16/18-Status bei der Basislinie als Kovariaten einbezog. Angepasste relative Risiken (RRs) und 95%-Konfidenzintervalle (CIs) wurden angegeben. Die Assoziation zwischen Lactobacillus-Dominanz und normalem Wasserstoffperoxid-Status nach der Behandlung wurde explorativ mittels des χ2-Tests untersucht, wobei gruppenspezifische Kreuztabellen verwendet wurden, um die Konsistenz der Effektrichtung zu bewerten. Ein P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnisse
Comparison of baseline characteristics
Before treatment, no statistically significant differences were observed between the two groups in age, disease duration, body mass index (BMI), menstrual status, number of HPV-infected genotypes, or other baseline characteristics (P > 0.05; Table 1).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Age (years) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t=-0.461 | 0.645 |
| Disease duration (months) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t=-0.410 | 0.682 |
| BMI (kg/m²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t=-0.573 | 0.567 |
| Regular menstruation | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| Irregular menstruation | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| Menopause | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| Single genotype infection | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| Multiple genotype infection | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| HPV16/18 positive | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| Number of HPV-positive genotypes | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t=-0.259 | 0.796 |
| TCT NILM | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| Baseline vaginal pH | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Baseline CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0.441 | 0.66 |
| Baseline total TCM syndrome score (points) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0.309 | 0.758 |
Table 1: Baseline characteristics of the two groups. Baseline demographic and clinical characteristics of the observation and control groups, including age, disease duration, body mass index, menstrual status, HPV infection characteristics, cervical cytology findings, vaginal pH, CD4+/CD8+ ratio, and total traditional Chinese medicine syndrome score.
Comparison of clinical efficacy and HPV outcomes
After treatment, the total effective rate was higher in the observation group than in the control group (89.47% vs. 72.06%; χ2 = 5.878, P = 0.015), and the association remained after adjustment for measured baseline covariates (adjusted RR = 1.23, 95% CI 1.08–1.40, P = 0.002). Complete conversion to negative occurred in 66.67% and 45.59% of patients, respectively; however, the overall four-category HPV outcome distribution did not reach statistical significance (χ2 = 7.406, P = 0.060). The time to first HPV conversion was shorter in the observation group (P = 0.028), whereas the HPV16/18-specific conversion rate did not differ significantly between groups (70.00% vs. 48.00%, P = 0.138; Table 2). In exploratory analyses stratified by baseline HPV16/18 status, complete HR-HPV conversion occurred in 1/20 (5.00%) versus 0/25 (0.00%) HPV16/18-positive patients (Fisher’s exact P = 0.444) and in 37/37 (100.00%) versus 31/43 (72.09%) HPV16/18-negative patients (Fisher’s exact P < 0.001) in the observation and control groups, respectively. Most HPV16/18-positive infections were multiple-type infections at baseline (17/20 and 24/25, respectively; Supplementary Table 1).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Total effective rate | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| Complete conversion to negative | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| Partial conversion to negative | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| Persistent positivity | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| Newly positive HPV genotype | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| HPV16/18 conversion to negative | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| Time to first HPV conversion (months, effective cases) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t=-2.238 | 0.028 |
Table 2: Clinical efficacy and HPV outcomes after treatment. Post-treatment clinical efficacy and HPV outcomes in the observation and control groups, including complete conversion to negative, partial conversion to negative, persistent positivity, newly positive HPV genotype, total effective rate, HPV16/18-specific conversion, and time to first HPV conversion. The overall comparison across the four HPV outcome categories was χ2 = 7.406, P = 0.060.
Comparison of physicochemical and enzymatic indicators of vaginal microecology
Before treatment, no differences were observed in vaginal microecological examination results between the two groups (P > 0.05). After treatment, vaginal pH was lower in the observation group than in the control group (P < 0.001), and the reduction in vaginal pH was greater in the observation group (P = 0.004). In addition, the rate of normal hydrogen peroxide status and the proportion of vaginal cleanliness grade I–II were higher in the observation group than in the control group (P = 0.015 and P = 0.007, respectively), whereas leukocyte esterase positivity and amine-test positivity were lower (P = 0.022 and P = 0.026, respectively). The difference in sialidase positivity between the two groups was not statistically significant (P = 0.055; Table 3).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Vaginal pH (before treatment) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Vaginal pH (after treatment) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t=-4.150 | <0.001 |
| Reduction in vaginal pH | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2.906 | 0.004 |
| Normal hydrogen peroxide (before treatment) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| Normal hydrogen peroxide (after treatment) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Leukocyte esterase positive (before treatment) | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| Leukocyte esterase positive (after treatment) | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| Sialidase positive (before treatment) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| Sialidase positive (after treatment) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| Amine test positive (before treatment) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| Amine test positive (after treatment) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| Vaginal cleanliness grade I-II (before treatment) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| Vaginal cleanliness grade I-II (after treatment) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
Table 3: Vaginal physicochemical and enzymatic indicators before and after treatment. Comparison of vaginal pH, hydrogen peroxide status, leukocyte esterase positivity, sialidase positivity, amine-test positivity, and vaginal cleanliness grade before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of vaginal flora and pathogenic microorganism detection
After treatment, Lactobacillus predominance was more frequent in the observation group than in the control group (P = 0.008), whereas fungal detection, bacterial vaginosis (BV)-related abnormalities, and mixed infection were less frequent (P < 0.05). Trichomonas detection did not differ between groups (P = 0.500; Table 4). Across all patients, normal post-treatment hydrogen peroxide status was more frequent when Lactobacillus predominance was present than when it was absent (62/81 [76.54%] vs. 18/44 [40.91%]; χ2 = 15.714, P < 0.001). The same direction was observed in the observation group (84.09% vs. 46.15%) and the control group (67.57% vs. 38.71%).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Lactobacillus predominance (before treatment) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| Lactobacillus predominance (after treatment) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| Fungal detection (before treatment) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| Fungal detection (after treatment) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Trichomonas detection (before treatment) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | Fisher | 1 |
| Trichomonas detection (after treatment) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | Fisher | 0.5 |
| BV-related abnormalities (before treatment) | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| BV-related abnormalities (after treatment) | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| Mixed infection (before treatment) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| Mixed infection (after treatment) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
Table 4: Vaginal flora and microorganism detection before and after treatment. Comparison of Lactobacillus predominance, fungal detection, Trichomonas detection, bacterial vaginosis-related abnormalities, and mixed infection before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of peripheral T-cell subset indicators
Before treatment, no between-group differences were observed in T-cell subset measures (P > 0.05). After treatment, the CD4+ T-cell percentage was higher in the observation group than in the control group (P = 0.006), the CD8+ T-cell percentage was lower (P = 0.024), and the CD4+/CD8+ ratio was higher (P < 0.001). The increase in CD4+ T cells, the decrease in CD8+ T cells, and the increase in the CD4+/CD8+ ratio were also greater in the observation group (P < 0.001, P = 0.004, and P < 0.001, respectively; Figure 1).
Figure 1: Peripheral T-cell subset measures before and after treatment. (A) CD4+ T-cell percentages before and after treatment and the corresponding increase. (B) CD8+ T-cell percentages before and after treatment and the corresponding decrease. (C) CD4+/CD8+ ratios before and after treatment and the corresponding increase. Changes in CD4+ and CD8+ T cells are expressed as percentage points, whereas changes in the CD4+/CD8+ ratio are unitless. #P < 0.05 versus the corresponding pretreatment value; &P < 0.05 versus the observation group. Please click here to view a larger version of this figure.
Comparison of local cervical signs and gynecological examination findings
After treatment, the incidences of abnormal cervical color and contact bleeding were lower in the observation group than in the control group (P = 0.015 and P = 0.038, respectively). No between-group differences were observed in cervical columnar epithelial ectropion, cervical hypertrophy, or cervical polyps/neoplasm-like changes (P > 0.05; Table 5).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Cervical columnar epithelial ectropion (before treatment) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| Cervical columnar epithelial ectropion (after treatment) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| Abnormal cervical color (before treatment) | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| Abnormal cervical color (after treatment) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Cervical hypertrophy (before treatment) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| Cervical hypertrophy (after treatment) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| Cervical polyps/neoplasm-like changes (before treatment) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| Cervical polyps/neoplasm-like changes (after treatment) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | Fisher | 0.726 |
| Contact bleeding (before treatment) | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| Contact bleeding (after treatment) | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
Table 5: Local cervical examination findings before and after treatment. Comparison of cervical columnar epithelial ectropion, abnormal cervical color, cervical hypertrophy, cervical polyps or neoplasm-like changes, and contact bleeding before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of improvement magnitude in major outcomes
The reductions in Nugent score, Donders score, and total TCM syndrome score were greater in the observation group than in the control group (all P < 0.001). The recovery rate of Lactobacillus predominance and the rate of microecological normalization were also higher in the observation group (81.08% vs. 58.70%, P = 0.029; 70.18% vs. 50.00%, P = 0.022; Table 6).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Reduction in Nugent score (points) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3.628 | <0.001 |
| Reduction in Donders score (points) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4.056 | <0.001 |
| Reduction in total TCM syndrome score (points) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4.865 | <0.001 |
| Recovery of Lactobacillus predominance | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| Microecological normalization | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
Table 6: Additional change-score and microecological normalization outcomes. Comparison of reductions in Nugent score, Donders score, and total traditional Chinese medicine syndrome score, together with recovery of Lactobacillus predominance and microecological normalization, between the observation and control groups.
Safety and adverse reactions
During treatment, recorded adverse events occurred in 15/57 (26.32%) patients in the observation group and 29/68 (42.65%) patients in the control group; the between-group difference did not reach statistical significance (P = 0.057). Increased vaginal discharge, vulvovaginal candidiasis, and bacterial vaginosis were recorded less frequently in the observation group (P = 0.040, P = 0.034, and P = 0.049, respectively), whereas gastrointestinal discomfort was numerically more frequent (12.28% vs. 2.94%; Fisher’s exact P = 0.078). These individual comparisons should not be interpreted as evidence of an overall safety advantage (Table 7).
| Adverse reaction/safety indicator | Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value |
| Vaginal itching | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| Vaginal burning sensation | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| Lower abdominal distension | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| Increased vaginal discharge | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| Abnormal vaginal bleeding | 1 (1.75) | 3 (4.41) | Fisher | 0.625 |
| Vulvovaginal candidiasis | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Bacterial vaginosis | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| Gastrointestinal discomfort | 7 (12.28) | 2 (2.94) | Fisher | 0.078 |
| Treatment discontinuation | 1 (1.75) | 4 (5.88) | Fisher | 0.375 |
| Total adverse reactions | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
Table 7: Recorded adverse events during treatment. Comparison of recorded adverse events in the observation and control groups, including vaginal itching, vaginal burning sensation, lower abdominal distension, increased vaginal discharge, abnormal vaginal bleeding, vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis, gastrointestinal discomfort, treatment discontinuation, and total adverse reactions.
Data Availability
The deidentified participant-level raw data supporting the conclusions of this study are provided in Supplementary File 1.
Supplementary Table 1: Scoring criteria for the traditional Chinese medicine syndrome score.
Scoring criteria for the eight items included in the total traditional Chinese medicine syndrome score. Each item is scored from 0–3 based on symptom severity, with higher scores indicating greater severity. Please click here to download this file.
Supplementary Table 2: Exploratory HPV outcomes stratified by baseline HPV16/18 status.
Exploratory comparison of HPV outcomes according to baseline HPV16/18 status. HPV16/18-negative patients had HR-HPV infection involving one or more of the other HR-HPV genotypes included in the assay. Individual non-16/18 genotype labels were not retained in the deidentified analytic dataset; therefore, type-specific clearance estimates for individual non-16/18 genotypes were not reconstructed. These analyses were exploratory. Please click here to download this file.
Supplementary File 1: The deidentified participant-level raw data for the protocol. Please click here to download this file.
Diskussion
Diese retrospektive Studie ergab, dass die Kombination aus WDT und rhIFN-α-2b mit günstigeren HPV-bezogenen und routinemäßigen Ergebnissen bezüglich der vaginalen Mikroökologie verbunden war als rhIFN-α-2b allein, zusammen mit Unterschieden bei den Messungen peripherer T-Zell-Subpopulationen, während die Gesamtrate dokumentierter unerwünschter Ereignisse zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine weitere prospektive Untersuchung von WDT als zusätzliche Therapie und sollten vor dem Hintergrund des nicht randomisierten Studiendesigns und der retrospektiven Erfassung der Ergebnisse interpretiert werden.
Aus virologischer Sicht sprachen die höhere gesamte Wirksamkeitsrate und die kürzere Zeit bis zur ersten Umwandlung für die Beobachtungsgruppe, doch die gesamte Verteilung der vier Kategorien bezüglich des HPV-Ergebnisses unterschied sich statistisch nicht. Die adjustierte Sensitivitätsanalyse ergab eine ähnliche Assoziation hinsichtlich der gesamten Wirksamkeitsrate, obwohl das retrospektive Studiendesign keine kausalen Schlussfolgerungen zulässt. Dies könnte teilweise darauf zurückzuführen sein, dass rhIFN-α-2b als topische antivirale Therapie klinischen Nutzen gezeigt hat und Studien zur Kombination aus chinesischer Medizin und rhIFN-α-2b bei zervikaler HPV-Infektion oder verwandten Läsionen ebenfalls potenzielle Vorteile hinsichtlich der HPV-Eliminierung und immunbezogener Parameter nahelegen18,19. Die Eliminierung einer persistierenden HR-HPV-Infektion hängt jedoch nicht ausschließlich von einer topischen antiviralen Therapie ab, sondern wird auch durch den immunologischen Status des Wirts, lokale Entzündungen am Zervix und in der Vagina sowie durch die mikroökologische Stabilität beeinflusst20. Selbst bei standardisierter Interferonbehandlung kann es aufgrund geschädigter lokaler Barrieren, chronischer Entzündungen oder unzureichender zellulärer Immunantworten weiterhin zu verzögerter Umwandlung in ein negatives Ergebnis oder zu anhaltender Positivität kommen21. Die zusätzliche Gabe von WDT könnte das lokale Milieu, in dem Interferon wirkt, verbessern, indem sie eine Milzschwäche mit Feuchtigkeitsansammlung korrigiert, abnormen Leukorrhoe reduziert und lokale entzündliche Reizungen vermindert. Frühere Studien berichteten, dass die Kombination aus chinesischer Medizin und Interferon die klinische Wirksamkeit der Behandlung von HR-HPV-Infektionen verbessern und abnorme Vaginalsekretionen sowie verwandte Symptome lindern kann22,23, was mit den vorliegenden Ergebnissen übereinstimmt. Der spezifische Umwandlungsanteil für HPV16/18 war numerisch höher in der Beobachtungsgruppe als in der Kontrollgruppe, doch der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die meisten HPV16/18-positiven Patienten wiesen zu Studienbeginn eine Mehrfachinfektion auf; daher hing die vollständige HR-HPV-Umwandlung in dieser Untergruppe nicht nur von der Eliminierung von HPV16/18, sondern auch von gleichzeitig vorhandenen Genotypen ab. In der explorativen Untergruppe mit negativem HPV16/18-Ergebnis trat die vollständige HR-HPV-Umwandlung häufiger in der Beobachtungsgruppe auf; die Studie war jedoch nicht darauf angelegt, genotypspezifische Vergleiche durchzuführen, es wurde keine Interaktionsanalyse vorab festgelegt, und individuelle Bezeichnungen der nicht-16/18-Genotypen lagen im anonymisierten Datensatz nicht vor. Diese Ergebnisse für Untergruppen sollten daher vorsichtig interpretiert werden und belegen keine unterschiedliche Wirksamkeit je nach HPV-Genotyp.
Auch die Ergebnisse der vaginalen Mikroökologie zeigten nach der Behandlung in der Beobachtungsgruppe eine stärkere Verbesserung. Vaginale Lactobacillus-Arten sind eine Schlüsselkomponente der vaginalen mikroökologischen Homöostase und tragen durch die Produktion von Milchsäure, Wasserstoffperoxid und antibakteriellen Substanzen zur Aufrechterhaltung eines sauren Milieus bei, wodurch eine übermäßige Vermehrung opportunistischer Krankheitserreger begrenzt wird24. Wenn der pH-Wert ansteigt oder die Lactobacillus-Konzentration abnimmt beziehungsweise deren Funktion verloren geht, schwächt sich die lokale Barrierefunktion ab, und das Risiko für bakterielle Vaginose (BV)-assoziierte Flora, Pilzinfektionen und Mischinfektionen steigt; dies kann zudem Bedingungen für eine persistierende HPV-Infektion schaffen25. Die Assoziation zwischen Lactobacillus-Dominanz und normalem Wasserstoffperoxid-Status war in beiden Behandlungsgruppen konsistent, was einen inneren Zusammenhang zwischen diesen routinemäßigen mikroökologischen Indikatoren unterstützt. Der Test identifizierte jedoch keine spezifischen Lactobacillus-Arten oder stammspezifische H₂O₂-Produktion; daher können diese Befunde nicht den Wiederaufbau einer spezifisch schützenden Lactobacillus-Gemeinschaft belegen. Studien zur WDT-Intervention bei Vaginitis und lokalen vaginalen Symptomen haben eine Besserung der vaginalen Beschwerden sowie eine Regulierung des lokalen Milieus gezeigt26, was mit der Wiederherstellung der Lactobacillus-Dominanz und der Verbesserung der Mikroökologie übereinstimmt, wie sie in der vorliegenden Studie beobachtet wurde. Dennoch zeigte die Positivitätsrate für Sialidase zwar einen abnehmenden Trend, der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Dies könnte mit der Schwere der bakteriellen Vaginose, den Zeitpunkten der Probenentnahme und der Empfindlichkeit der Nachweismethode zusammenhängen.
Veränderungen in peripheren T-Zell-Subpopulationen sollten als Hinweise auf eine veränderte systemische Immunzusammensetzung und nicht als direkter Beleg für eine gesteigerte anti-HPV-Immunität interpretiert werden. Obwohl die Beobachtungsgruppe nach der Behandlung ein höheres CD4+/CD8+-Verhältnis und einen stärkeren Rückgang des peripheren CD8+-T-Zell-Anteils zeigte, sind zytotoxische CD8+-T-Zellen für antivirale Immunantworten wichtig, sodass ein niedrigerer peripherer Anteil nicht per se vorteilhaft ist. Die Funktion HPV-spezifischer T-Zellen sowie die Immunität der zervikovaginalen Mukosa wurden nicht untersucht; daher bleibt der Zusammenhang zwischen diesen peripheren Veränderungen und der lokalen Viruseliminierung ungewiss. Die parallelen Veränderungen in virologischen und peripheren Immunparametern sollten deshalb als hypothetisch generierend und nicht als Beleg für einen kausalen Immunmechanismus betrachtet werden. Die numerisch geringere Gesamtanzahl dokumentierter unerwünschter Wirkungen in der Beobachtungsgruppe war statistisch nicht signifikant und darf nicht als schützende Wirkung von WDT interpretiert werden. Die geringere Häufigkeit mehrerer lokaler vaginaler Nebenwirkungen war in ihrer Tendenz konsistent mit den routinemäßigen mikroökologischen Befunden, während gastrointestinale Beschwerden in der Beobachtungsgruppe numerisch häufiger auftraten. Die Erfassung unerwünschter Wirkungen basierte jedoch auf retrospektiven klinischen Dokumentationen; daher kann eine unvollständige Erfassung leichter oder vorübergehender Ereignisse sowie eine unterschiedliche Dokumentationspraxis nicht ausgeschlossen werden. Prospektive Studien mit vordefinierter Überwachung unerwünschter Ereignisse sind erforderlich, um das Sicherheitsprofil zu klären.
Obwohl die gemessenen Basislinienmerkmale vergleichbar waren und die Sensitivitätsanalyse für erfasste Basislinien-Kovariaten angepasst wurde, standen Angaben zur Koitalfrequenz, zum Verhütungsmittel, zum HPV-Status des Partners, zur Anamnese rezidivierender Vaginitiden, zum Rauchverhalten, zum Alkoholkonsum und zu anderen lebensstilbedingten Faktoren in den retrospektiven Unterlagen nicht durchgängig zur Verfügung und konnten daher nicht berücksichtigt werden. Eine verbleibende Störung durch Confounder bleibt deshalb möglich, und die beobachteten Zusammenhänge zwischen den Gruppen sollten nicht als kausale Behandlungseffekte interpretiert werden. Zudem wurden individuelle Bezeichnungen nicht-16/18-Genotypen im anonymisierten Datensatz nicht beibehalten, wodurch detailliertere, genotypspezifische Analysen zur Clearance und Persistenz eingeschränkt sind. Die Nachbeobachtungsdauer war vergleichsweise kurz und nicht ausreichend, um eine langfristig anhaltende HPV-Negativität, die Rezidivrate oder das Fortschreiten zervikaler Läsionen zu bewerten. Prospektive, multizentrische Studien mit großen Stichproben und verlängerter Nachbeobachtung sind erforderlich, um diese Ergebnisse weiter zu bestätigen.
Schlussfolgerung:
Bei Patientinnen mit persistierender HR-HPV-Infektion und einem Milzschwäche-Muster war die Kombination aus WDT und rhIFN-α-2b mit günstigeren Ergebnissen bezüglich HPV-spezifischer Parameter, vaginaler Mikroökologie, peripherer T-Zell-Subpopulationen und Symptomen verbunden als rhIFN-α-2b allein. Hinsichtlich der Gesamtanzahl dokumentierter unerwünschter Wirkungen zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Da die Behandlungszuordnung nicht randomisiert war und mehrere potenzielle Störfaktoren nicht verfügbar waren, sollten diese Befunde als Assoziationen betrachtet und in prospektiven Studien bestätigt werden.
Offenlegungen
Der Autor erklärt keine Interessenkonflikte.
Danksagungen
Diese Studie wurde vom Huzhou Municipal Science and Technology Bureau (Zuschussnummer 2023GY58) unterstützt.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| 21 HPV GenoArray Diagnoseset | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBGA-21PKG | Mehrere klinische Chargen, nachvollziehbar anhand der Laborunterlagen |
| BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC Reagenz | BD Biosciences | Kat.-Nr. 340499 | Mehrere klinische Chargen, nachvollziehbar anhand der Laborunterlagen |
| Schnelles Instrument zur nukleinsäuremolekularen Hybridisierung | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HMM-2 | Gerätemodell |
| Probensammelset für Frauen | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBCK-F | Sammlung zervikaler abgeschilferter Zellen |
| Durchflusszytometer | Mindray, Shenzhen, China | BriCyte E6 | Gerätemodell |
| HPV-DNA-Amplifikationsanalysator | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Hangzhou, China | TC-96/G/H6 | Gerätemodell |
| Rekombinante humane Interferon-α-2b-Vaginalzäpfchen | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 500.000 IE/Stück | Nationale Arzneimittelzulassungsnummer S19991019; mehrere klinische Chargen, nachvollziehbar anhand der Apothekenunterlagen |
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