Diese prospektive Kohortenstudie bewertete digitale Wundmerkmale, Thermografie und lokale entzündliche Marker bei Verbrennungen, chronischen Ulzera und Wunden nach der Handrekonstruktion. Multimodale Modelle zeigten eine moderate intern validierte Diskriminierung, ohne eine signifikante Verbesserung gegenüber der klinischen Beurteilung, wodurch lediglich eine explorative Risikostratifizierung unterstützt wird; eine externe Validierung ist erforderlich, bevor ein klinischer Einsatz möglich ist.
Forschungsartikel
Frühe digitale und inflammatorische Marker einer verzögerten Heilung bei Verbrennungen, Ulzera und Handrekonstruktionen: Eine prospektive Kohortenstudie
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11. September 2026
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die verzögerte Wundheilung wird bei Verbrennungen, chronischen Ulzera und Weichteilverletzungen an der Hand unterschiedlich beurteilt, obwohl diese Patienten häufig in derselben Wundversorgungseinheit behandelt werden. Diese prospektive Einzentren-Kohortenstudie untersuchte, ob standardisierte digitale Wundmerkmale, die Thermographie und lokale entzündliche Marker zur frühen Einschätzung des Risikos einer verzögerten Heilung über diese drei Kategorien hinweg beitragen können. Erwachsene, die zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 eingeschlossen wurden, erhielten eine initiale Wundfotografie, eine thermische Bildgebung sowie eine Entnahme von Wundflüssigkeit. Die Definition einer verzögerten Heilung basierte auf vorab festgelegten, typenspezifischen Kriterien. Es wurden klinische Modelle sowie Modelle basierend auf digitalen Merkmalen, entzündlichen Markern, kombinierten Basisdaten und aktualisierten Daten zum Tag 7 erstellt, wobei der Wundtyp in jedes Modell zwangsläufig eingebunden wurde; die internen Validierungen erfolgten mittels 1000 Bootstrap-Stichproben. Von 168 Patienten (57 mit Verbrennungen, 70 mit chronischen Ulzera und 41 mit Weichteilverletzungen an der Hand) erfüllten 59 (35,1 %) die Kriterien für eine verzögerte Heilung. Verzögert heilende Wunden waren tiefer und wiesen mehr Schleimhautbeläge und nekrotisches Gewebe auf, zeigten höhere Exsudatwerte und größere Temperaturunterschiede zwischen Wunde und Referenzstelle sowie höhere Interleukin-6 (IL-6)-Konzentrationen; mehrere andere Unterschiede waren ungenau. Die scheinbaren AUC-Werte betrugen 0,691 für das klinische Modell, 0,717 für das kombinierte Basismodell und 0,715 für das frühe aktualisierte Modell. Die entsprechenden Optimismus-korrigierten AUC-Werte lagen bei 0,632, 0,660 und 0,649. Das kombinierte Basismodell verbesserte die Diskriminierung gegenüber dem klinischen Modell nicht signifikant (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), und der Zusatz der Flächenreduktion zum Tag 7 führte zu keiner Verbesserung des kombinierten Basismodells (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Diese Modelle weisen daher eine bescheidene, intern validierte Leistung auf, sind aber noch nicht klinisch einsatzbereit. Derzeit dienen sie vor allem als hypothesengenerierendes Rahmenwerk für die frühe Risikostratifizierung. Eine unabhängige externe Validierung und eine prospektive Bewertung des klinischen Nutzens sind erforderlich, bevor eine Implementierung erfolgen kann.
Einleitung
Verzögerte Wundheilung bleibt ein klinisches Problem bei Brandverletzungen, chronischen Ulzera und der postoperativen Rekonstruktion von Weichgewebe. Diese Erkrankungen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Ursachen und der erwarteten Heilungsdauer, doch ein spezialisierter Wunddienst muss häufig frühzeitig die gleiche operative Entscheidung treffen: Bei welchen Wunden ist eine engmaschigere Überwachung, eine zeitnahe fachärztliche Beurteilung oder eine intensivere Diagnostik erforderlich? Bei Brandverletzungen kann eine rechtzeitige Exzision oder Transplantation notwendig sein1,2, chronische Ulzera beruhen auf einem Zusammenspiel von Durchblutungsstörungen, Druck, Neuropathie, Infektion und metabolischen Faktoren3,4, und Rekonstruktionswunden können infolge von Wunddehiszenz, Infektion oder einer Minderdurchblutung von Lappen- oder Transplantatkomponenten versagen. Ein einheitliches Modell ist nur dann klinisch relevant, wenn der Wundtyp explizit berücksichtigt wird und Heterogenität bewertet statt ignoriert wird.
Chronische Ulzer stellen ein anderes, jedoch ebenso schwieriges Problem dar. Diese Wunden bestehen oft aufgrund einer beeinträchtigten Perfusion, Infektion, Neuropathie, Druck, Ödem, Stoffwechselerkrankung oder übermäßigen lokalen Entzündung fort. Groß angelegte Modellierungen chronischer Wunden haben gezeigt, dass wundbezogene Faktoren wie Fläche, Tiefe, Dauer, Lokalisation und Ätiologie wesentlich zur Heilungsvorhersage beitragen3. Bei diabetischen Fußulzera hat sich gezeigt, dass die prozentuale Flächenänderung in der Anfangsphase die spätere vollständige Heilung vorhersagt, wobei die Flächenreduktion nach vier Wochen als praktischer Maßstab dient, um Wunden zu identifizieren, die allein mit Standardtherapie wahrscheinlich nicht heilen werden4. Allerdings kann das Warten mehrerer Wochen, um festzustellen, ob eine Wunde anspricht, für Wunden mit hohem Risiko einer Infektion, Gewebeverlusts oder Rekonstruktionsversagens zu langsam sein.
Die digitale Wundbeurteilung bietet eine Möglichkeit, die frühe Beurteilung objektiver zu gestalten. Standardisierte Wundfotografie und kalibrierte Planimetrie können die Wundfläche und die Veränderung der Oberfläche konsistenter quantifizieren als die alleinige visuelle Schätzung5. Die bildbasierte Messung ermöglicht zudem die Erfassung zusätzlicher Merkmale des Wundbetts, darunter der Slough-Anteil, nekrotisches Gewebe, Erythem, exsudatbedingtes Erscheinungsbild und die texturale Heterogenität. Digitale Messverfahren auf Basis von Smartphones und ImageJ werden zunehmend als praktische Werkzeuge zur Wundflächenbeurteilung in klinischen und klinisch nahen Umgebungen evaluiert6. Dennoch stützt sich die meisten routinemäßige Wundbeurteilung weiterhin allein auf die Flächenreduktion, wodurch frühe Veränderungen der Gewebequalität, die einer verzögerten Wundheilung vorausgehen, möglicherweise übersehen werden.
Die Wärmebildgebung bietet eine weitere nichtinvasive Dimension der Wundbeurteilung. Lokale Temperaturschwankungen können je nach Wundart und Zeitpunkt entzündliche Aktivität, veränderte Perfusion, bakterielle Belastung oder Gewebestress widerspiegeln. Die Analyse der thermischen Textur wurde bereits zur Vorhersage des Heilverlaufs von venösen Unterschenkelgeschwüren untersucht, wobei sich zeigte, dass die thermische Heterogenität prognostische Informationen enthalten kann, die über die Wundgröße hinausgehen7. Jüngste Übersichtsarbeiten beschreiben die Point-of-Care-Thermographie ebenfalls als vielversprechende Ergänzung zur Wundüberwachung, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit klinischen und bildgebenden Merkmalen interpretiert wird und nicht als alleiniger diagnostischer Test8. Bei heterogenen Wundpopulationen kann die thermische Beurteilung daher helfen, physiologische Signale zu erfassen, die in herkömmlichen Fotografien nicht sichtbar sind.
Trotz unterschiedlicher Ätiologien teilen die drei Wundkategorien messbare Prozesse, die für die Reparatur relevant sind: Gewebelast, entzündliche Aktivierung, Matrixumsatz, lokale Perfusion und frühe Veränderung der Wundfläche. Zytokine in Wundflüssigkeit können die lokale Gewebereaktion widerspiegeln9,10, während Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) die Proteaseaktivität und den Abbau der extrazellulären Matrix widerspiegelt und mit einer schlechten Heilung diabetischer Fußulzeren assoziiert wurde11. Diese gemeinsamen Bereiche liefern eine biologische Grundlage für die Überprüfung eines gemeinsamen Modells, sie belegen jedoch nicht, dass die Effekte von Prädiktoren zwischen den Wundkategorien identisch sind.
Die meisten veröffentlichten Studien konzentrieren sich auf einen Wundtyp oder eine einzelne Messdimension, während gemischte Wundkliniken gemeinsame Bildgebungsgeräte und standardisierte Bewertungsabläufe nutzen. Ein gemeinsames Modell könnte daher die Fragmentierung des Arbeitsablaufs verringern, doch sein klinischer Wert hängt von einer transparenten Modellbeschreibung, interner Validierung, Kalibrierung und expliziter Subgruppenbewertung ab12. Wundtyp-spezifische Ergebnisse und Interaktionsanalysen sind notwendige Sicherheitsmaßnahmen, da Heilungszeiträume nicht austauschbar sind.
Trotz gemeinsamer physiologischer Prozesse bei der Gewebereparatur besteht weiterhin eine Lücke hinsichtlich der Integration multimodaler Bewertungen über verschiedene Wundpopulationen hinweg in der routinemäßigen klinischen Versorgung. Wir vermuteten, dass ein neuartiges gepooltes, nach Wundtyp angepasstes Modell, das frühe klinische, digitale, thermische und entzündliche Merkmale kombiniert, die frühe Vorhersage verzögerter Heilung im Vergleich zur alleinigen standardmäßigen klinischen Beurteilung verbessern würde, während gleichzeitig die ätiologische Heterogenität explizit erhalten bleibt. Entsprechend bestand das primäre Ziel darin, die Assoziationen dieser frühen Merkmale mit verzögerter Heilung zu bewerten und die vorab festgelegten klinischen und multimodalen Modelle zu vergleichen. Die Analyse bewertete zudem die Leistung innerhalb jeder Wundkategorie, Wechselwirkungen zwischen Wundtyp und Prädiktoren sowie die Empfindlichkeit gegenüber therapeutischen Maßnahmen nach der Basislinie. Aufgrund des einzentrischen Entwicklungsdesigns wurden alle Leistungsabschätzungen als exploratorisch und intern validiert betrachtet, nicht jedoch als einsatzbereit. Falls extern validiert, könnte dieses Konzept letztlich die klinische Entscheidungsfindung beeinflussen, indem Hochrisiko-Wunden für eine frühzeitige spezialärztliche Intervention priorisiert und die Ressourcenallokation in gemischten Wunddiensten optimiert wird.
Protokoll
Die Studie wurde vor Studienbeginn vom Ethikkomitee des Allgemeinen Krankenhauses des nördlichen Einsatzkommandos geprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer Y(2023)455; Genehmigungsdatum 11. November 2023). Das Ethikkomitee verzichtete auf die Erfordernis einer schriftlichen informierten Einwilligung, da die Studie streng observierend und nicht interventionell war. Klinische Unterlagen, Wundfotos, Thermalaufnahmen, Wundflüssigkeits- oder Abstrichproben sowie Biomarkerdaten wurden anonymisiert und mit eindeutigen Studienkennungen codiert; der Wiederverknüpfungsschlüssel wurde getrennt aufbewahrt und war nur für autorisiertes Studienpersonal zugänglich. Die Einzelheiten aller Reagenzien, Geräte, des Wärmebildkamera-Modells sowie der verwendeten Softwarenamen/-versionen/RRIDs sind in der Tabelle der Materialien aufgeführt.
Studienentwurf und Durchführungsort
Diese prospektive Beobachtungsstudie wurde in der Abteilung für Brand- und plastische Chirurgie sowie in der Handchirurgischen Einheit eines tertiären Lehrkrankenhauses zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 durchgeführt. Aufeinanderfolgende erwachsene Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Wunden im Rahmen einer Rekonstruktion des Weichgewebes der Hand wurden bei der ersten Wundbeurteilung oder innerhalb von 48 Stunden nach der Operation hinsichtlich der Studienteilnahme geprüft. Die Berichterstattung erfolgte gemäß den Empfehlungen zur Verbesserung der Berichterstattung von Beobachtungsstudien in der Epidemiologie (STROBE)13. Der Ablauf von Screening, Einbindung, Basisbeurteilung, Nachuntersuchung und Analyse ist in Abbildung 1 dargestellt.
Insgesamt wurden zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 196 Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand untersucht. Nach Ausschluss von 28 Patienten (12 erfüllten die Einschlusskriterien nicht, 6 verfügten über unvollständige Basisbildgebung, 5 hatten keine verwertbaren Flüssigkeits- oder Abstrichproben, und 5 lehnten die Nachuntersuchung ab) wurden 168 Patienten eingeschlossen und in Brandwunden, chronische Ulzera oder Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand klassifiziert. Alle eingeschlossenen Patienten erhielten eine standardisierte Basiswundfotografie, eine Thermografie sowie eine Entnahme von Wundflüssigkeit zur Biomarkeranalyse, gefolgt von planmäßigen Untersuchungen am Tag 7, Tag 14, Tag 21, Tag 28/Woche 4 und Woche 12. Die endgültige Einstufung erfolgte durch eine abschließende Bewertung in Gruppen mit zeitgerechter Heilung und verzögerter Heilung; eine verzögerte Heilung wurde dabei allgemein definiert als das Nichterreichen wundtypspezifischer Abheilungsmeilensteine oder die Notwendigkeit einer ungeplanten chirurgischen Intervention.
Teilnehmer
Patienten waren berechtigt zur Teilnahme, wenn sie zwischen 18 und 85 Jahre alt waren, eine klinisch identifizierbare Zielwunde mit einem messbaren Wundbett aufwiesen und voraussichtlich mindestens 4 Wochen lang einer Nachuntersuchung unterzogen werden konnten. Drei Wundkategorien wurden eingeschlossen: Brandwunden, chronische Ulzera und Wunden im Rahmen der Weichteilrekonstruktion an der Hand. Diese biologisch unterschiedlichen Ätiologien wurden zusammengefasst, um der operativen Realität einer gemischten, auf verschiedene Wundarten spezialisierten Fachabteilung Rechnung zu tragen und gemeinsame, messbare Aspekte der Gewebereparatur zu erfassen; die ätiologische Heterogenität wurde dabei explizit durch vorgegebene Subgruppen- und Interaktionsanalysen berücksichtigt (im Abschnitt „Statistische Analyse“ näher beschrieben). Zu den Brandwunden zählten oberflächliche Teilbrandwunden, tiefe Teilbrandwunden und Vollbrandwunden, die je nach klinischer Notwendigkeit konservativ durch Verbandbehandlung, gestufte Débridement-Verfahren oder Transplantation versorgt wurden. Chronische Ulzera umfassten diabetische Fußulzera, venöse Unterschenkelulzera, Druckulzera und traumatische, nicht abheilende Ulzera, die länger als 4 Wochen bestanden hatten. Zu den Wunden im Rahmen der Weichteilrekonstruktion an der Hand gehörten Wunden nach lokalem Lappenverschluss, Hauttransplantation, Abdeckung von Sehnen-exponierenden Wunden oder Rekonstruktion von Weichteildefekten.
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie maligne Wunden, eine aktive systemische Autoimmunerkrankung, eine systemische Kortikosteroid- oder immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 30 Tage, eine Chemotherapie innerhalb der letzten 3 Monate, eine schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit mit Notwendigkeit einer dringenden Revascularisierung, unvollständige Basis-Wundbildgebung, nicht verfügbare Wundflüssigkeits- oder Abstrichproben oder ein Verlust zum Follow-up vor der ersten Outcome-Beurteilung aufwiesen.
Bei Patienten mit mehreren Wunden wurde vor der Basislinienbildgebung eine Zielwunde ausgewählt. Die Zielwunde wurde als die Wunde mit der größten Fläche, dem tiefsten Gewebeeinschluss oder der höchsten klinischen Besorgnis hinsichtlich verzögerter Heilung definiert. Dieselbe Zielwunde wurde während der gesamten Studie verfolgt.
Studienzeitplan und Untersuchungszeitplan
Die Basislinienbeurteilung wurde als T0 definiert. Für Patienten mit Verbrennungen und chronischen Ulcera war T0 die erste standardisierte Wundbeurteilung nach der Einschreibung. Für Patienten nach Weichteilrekonstruktion an der Hand wurde T0 als der erste bis dritte postoperative Tag definiert, vor dem routinemäßigen Verbandwechsel, wann immer dies machbar war.
Nachuntersuchungen wurden am Tag 7 ± 2 Tage, Tag 14 ± 3 Tage, Tag 21 ± 2 Tage zur Beurteilung der Epithelialisierung der Verbrennung, Tag 28 ± 5 Tage und Woche 12 ± 7 Tage durchgeführt. Die Verbrennungswunden wurden am Tag 21 auf Epithelialisierung überprüft. Chronische Ulzera wurden auf eine frühe Flächenreduktion in Woche 4 und vollständige Schließung bis Woche 12 hin untersucht. Wunden nach Handrekonstruktionen wurden bis zum 28. postoperativen Tag auf stabile Verschließung, Wunddehiszenz, Komplikationen an Lappen oder Transplantat, Infektion und ungeplante Revisionen hin beurteilt. Der feste Untersuchungszeitplan ist in Tabelle 1 dargestellt.
Standardisierte Wundfotografie und digitale Wundmessung
Wundfotos wurden mit einem handelsüblichen Smartphone mit einer 48-Megapixel-Hauptkamera aufgenommen, das etwa 30 cm über der Wundebene und senkrecht dazu positioniert war. Ein 2 cm langes steriles Einweg-Lineal und eine Farbkalibrierungskarte wurden außerhalb des sterilen Felds in der Wundebene platziert. Der Blitz wurde deaktiviert, eine feste klinische Beleuchtung verwendet, und die Bildauflösung betrug mindestens 3024 Pixel × 4032 Pixel. Aufnahmen mit Bewegungsunschärfe, unvollständigen Wundrändern, starker Reflexion, fehlendem Lineal oder Farbkarte oder einem Winkel von mehr als etwa 15° wurden vor der Verbandanlage wiederholt.
Die Bildvorverarbeitung wurde mit Open-Source-Software für die Bildanalyse durchgeführt. Die Bilder wurden in eine gemeinsame Ausrichtung gedreht, auf die Zielwunde und die umgebende Referenzhaut zugeschnitten und anhand des 2-cm-Lineals skaliert. Die Farben wurden unter Verwendung der neutralen Felder der Farbkalibrationskarte normalisiert, bevor die Gewebesegmentierung erfolgte. Der interessierende Fotobereich wurde über verschiedene Besuche hinweg mithilfe des Lineals, von Landmarken an der Wundkante und der gespeicherten Polygonmaske ausgerichtet. Die Wundränder wurden unabhängig voneinander von zwei geschulten Beurteilern, die über den Heilungsstatus nicht informiert waren, nachgezeichnet. Falls sich die Flächenschätzungen um mehr als 10 % unterschieden, wiederholte ein dritter Beurteiler die Messung, und der Mittelwert der beiden am nächsten beieinander liegenden Schätzungen wurde verwendet14. Zu den digitalen Basismerkmalen gehörten Wundfläche, Umfang, Rundheit, Schleimhautanteil in Prozent, Anteil nekrotisches Gewebe in Prozent, Erythemindex, Exsudatwert und Texturentropie. Schleimhaut und nekrotisches Gewebe wurden in der Bildanalyse-Software nach der Farbnormalisierung mithilfe des Farbschwellenwerkzeugs für Farbton–Sättigung–Helligkeit segmentiert. Die Schwellenwerte wurden von zwei geschulten, nicht informierten Beurteilern für jedes Bild interaktiv gemäß standardisierter Arbeitsanweisungen optimiert, wobei die visuelle Übereinstimmung zwischen den Beurteilern anhand des normalisierten Echtfarb-Bildes als endgültiges Akzeptanzkriterium diente. Anschließend erfolgte die manuelle Korrektur von Verbandresten, Blutverfärbungen, Spiegelreflexen und Nicht-Wund-Pixeln. Alle Bearbeitungen wurden im Bereich-von-Interesse-Satz der Software gespeichert. Die Texturentropie wurde aus Graustufenbildern mithilfe eines Gray-Level-Co-occurrence-Matrix-Plugins innerhalb der Software mit einem Pixelabstand von 1 und Richtungen von 0°, 45°, 90° und 135° berechnet, und die vier Werte wurden gemittelt.
Die Wundflächenreduktionsrate am Tag 7 wurde wie folgt berechnet:
(1)
Ein negativer Wert deutete auf eine Wundvergrößerung hin. Die Zuverlässigkeit der Ausgangswundfläche wurde mit dem Intraklassen-Korrelationskoeffizienten [ICC(2,1)], einem Zwei-Faktoren-Zufallseffekte-Modell mit absoluter Übereinstimmung und einem Bootstrap-95%-Konfidenzintervall auf Ebene der Versuchspersonen, bewertet.
Thermische Bildgebung und temperaturbasierte Merkmale
Thermische Bilder wurden mit einer handelsüblichen, mit einem Smartphone kompatiblen Wärmebildkamera aufgenommen, die mit demselben Smartphone verbunden war. Die Emissionsgrad-Einstellung wurde für die Abbildung der Hautoberfläche konstant auf 0,98 festgelegt. Das Gerät wurde vor jeder Aufnahmesitzung gemäß dem automatischen Kalibrierungsverfahren des Herstellers kalibriert. Die Aufnahmen erfolgten, nachdem die Wunde 5 Minuten lang Raumluft ausgesetzt gewesen war. Die Raumtemperatur wurde bei 22–25 °C gehalten, die relative Luftfeuchtigkeit bei 40–60 %. Wundreinigung, Spülung, topische Anwendung von antimikrobiellen Substanzen und Débridement wurden in den 15 Minuten vor der Aufnahme nicht durchgeführt.
Es wurden drei Bereiche aufgezeichnet: das Wundbett, die umgebende Haut im Bereich von 1 cm um den Wundrand sowie die kontralaterale oder benachbarte intakte Referenzhaut. Die primäre thermische Variable, die Temperaturdifferenz zwischen Wunde und Referenz, wurde berechnet, indem die mittlere Pixeltemperatur des intakten Referenzhaut-Areals von der mittleren Pixeltemperatur des Wundbett-Areals abgezogen wurde. Eine Differenz von ≥2,0 °C wurde a priori als Muster mit hohem Temperaturrisiko festgelegt. Die Thermographie wurde als ergänzende Methode betrachtet, da die Temperatur empfindlich gegenüber Entzündung, Perfusion, Umweltbedingungen und kürzlich erfolgter Manipulation ist7,8.
Die thermische Texturentropie wurde mithilfe gängiger Open-Source-Programmiersprachen und Computer-Vision-Bibliotheken extrahiert. Der thermische Bildausschnitt wurde auf dasselbe Sichtfeld wie die Fotografie zugeschnitten; die Wundmaske wurde anhand von Landmarken der Wundränder und der Kameraüberlagerung registriert und vor der Extraktion visuell überprüft. Die Pixelintensitäten innerhalb des Wundbereichs wurden relativ zum Referenzbereich der intakten Haut normalisiert. Thermische Aufnahmen, die die Prüfungen bezüglich Fokus, Sichtfeld, Stabilisierung oder Registrierung nicht bestanden, wurden wiederholt oder ausgeschlossen. Die Analyse der thermischen Textur war explorativ7.
Sammlung von Wundflüssigkeit und lokalen entzündlichen Markern
Lokale entzündliche Proben wurden zum Zeitpunkt T0 vor der Wundreinigung, Spülung, Débridement oder topischer Medikation entnommen. Wenn ausreichend Exsudat vorhanden war, wurde Wundflüssigkeit mittels eines sterilen Rayon-Abstrichtupfers gewonnen, das 30 Sekunden lang vorsichtig auf das Wundbett aufgelegt wurde, ohne Blutungen zu verursachen. Bei relativ trockenen Wunden wurde das Wundbett mit 200 µL steriler Kochsalzlösung angefeuchtet und der Abstrich nach 60 Sekunden entnommen. Jeder Tupfer wurde in 1,0 mL phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,05 % Tween-20 gegeben, 60 Sekunden lang verwirbelt und anschließend 10 Minuten bei 4 °C mit 3.000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde portioniert und bei −80 °C gelagert. Die Proben wurden vor der Analyse nur einmal aufgetaut.
Die lokale inflammatorische Parametergruppe umfasste Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8/CXCL8), Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9). Alle Biomarker wurden mithilfe kommerziell erhältlicher ELISA-Kits (enzyme-linked immunosorbent assay) bestimmt. Die Analysen wurden gemäß den Herstelleranweisungen durchgeführt. Insbesondere erfolgten die primären Inkubationen 2 Stunden lang bei Raumtemperatur (20–25 °C). Die Bereiche der Standardkurven und die unteren Nachweisgrenzen betrugen jeweils 3,1–300 pg/mL und 0,7 pg/mL für IL-6; 1,5 pg/mL und 7,5 pg/mL für IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL und 5,5 pg/mL für TNF-α; sowie 31,2 pg/mL und 2.000 pg/mL für MMP-9. Die Proben wurden doppelt analysiert und erneut gemessen, wenn der Variationskoeffizient 15 % überschritt. Die Zytokine wurden in pg/mL und MMP-9 in ng/mL angegeben. Zur Charakterisierung des lokalen Milieus wurden standardisierte Wundabstrich-Methoden verwendet15.
Die Gesamtproteinkonzentration in jeder Wundflüssigkeitseluate wurde mittels einer Bicinchoninsäure-Proteinbestimmung gemessen. Die primäre Analyse verwendete absolute Marker-Konzentrationen. Eine Sensitivitätsanalyse verwendete auf die Gesamtproteinkonzentration normalisierte Biomarker-Konzentrationen, um den Einfluss einer Verdünnung des Exsudats zu verringern.
Periphere Blutproben wurden zum Zeitpunkt T0 zur Bestimmung der Leukozytenzahl (WBC), des C-reaktiven Proteins, des Serumalbumins, des Hämoglobins, des nüchternen Blutzuckers und des glykosylierten Hämoglobins entnommen, sofern klinisch verfügbar. Eine bakterielle Wundkultur wurde durchgeführt, wenn klinisch ein Infektionsverdacht bestand oder eitriger Exsudat vorlag.
Klinische Wundbeurteilung und Dokumentation der Behandlung
Bei jedem Besuch wurden Wundtiefe, Exsudatmenge, nekrotisches Gewebe, Slough, Granulation, Epithelialisierung, periwundbezogene Erytheme, Geruch und Schmerzen dokumentiert. Die Wundtiefe wurde wie folgt eingestuft: Grad 1, Beteiligung der Epidermis oder oberflächlichen Dermis; Grad 2, Beteiligung der vollen Hautdicke oder des Unterhautgewebes ohne freiliegende Sehne, Knochen, Gelenkkapsel oder Implantat; und Grad 3, tiefe Beteiligung mit freiliegender Sehne, Knochen, Gelenkkapsel, Implantat oder einer kompromittierten Lappen- beziehungsweise Transplantatdeckung.
Das Exsudat wurde von 0 bis 4 bewertet (0 = nicht vorhanden; 1 = minimal; 2 = mäßig; 3 = stark; 4 = übermäßig oder erfordert einen ungeplanten Verbandwechsel). Eine klinische Infektion im Ausgangszustand wurde definiert durch eitrige Sekretion oder mindestens zwei der folgenden Anzeichen: zunehmende Schmerzen, Wärmegefühl, Erythem, Schwellung, übler Geruch, verzögerte Granulation, brüchiges Gewebe oder systemische Entzündungsreaktion.
Die Behandlung wurde nicht durch das Protokoll vorgegeben. Die Nachverfolgungsunterlagen erfassten, ob ein Patient systemische Antibiotika erhielt. >72 h, Vakuumtherapie bei Wundbehandlung, chirurgische Débridement nach T0, Hauttransplantation oder Lappenrevision bzw. ungeplante erneute Operation. Die genauen Start- und Stoppdaten waren im vorliegenden analytischen Datensatz nicht verfügbar, sodass die zeitliche Abfolge in Bezug auf die einzelnen bildgebenden Untersuchungen und Probennahmen nicht modelliert werden konnte. Diese Indikatoren nach der Basislinie wurden ausschließlich in Sensitivitätsanalysen verwendet, nicht jedoch in den primären Basislinienmodellen.
Definition und Überprüfung des Ergebnisses
Das primäre Ergebnis war eine verzögerte Wundheilung, definiert anhand vorgegebener, wundtypspezifischer Kriterien. Bei Brandwunden wurde eine verzögerte Heilung festgestellt, wenn bis zum 21. Tag nach der Verletzung keine vollständige Epithelialisierung erreicht wurde, eine ungeplante Transplantation nach erfolglosem konservativen Management erforderlich war oder wiederholte chirurgische Débridements wegen persistierend nicht lebensfähigen Gewebes notwendig wurden. Bei chronischen Ulzera galt die Heilung als verzögert, wenn bis zur 4. Woche keine Reduktion der Wundfläche um mindestens 50 % erfolgt war oder bis zur 12. Woche keine vollständige Wundschließung erreicht wurde. Bei Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand wurde eine verzögerte Heilung definiert als das Ausbleiben einer stabilen Wundverschließung bis zum 28. postoperativen Tag, Wunddehiszenz, Nekrose eines Lappens oder Transplantats, die eine zusätzliche Intervention erforderte, neu aufgetretene oder verschlechterte chirurgische Wundinfektionen nach T0, die systemische Antibiotikatherapie erforderten, oder ungeplante Korrekturoperationen.
Als vollständige Schließung wurde eine komplette epidermale Abdeckung ohne Drainage oder Verbandschutz bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen definiert. Als verzögerte Heilung bei chronischem Ulkus galt eine Flächenreduktion von <50 % nach vier Wochen oder eine unvollständige Schließung bis zur zwölften Woche. MMP-9 wurde als prädiktiver Parameter beibehalten, da erhöhte MMP-9-Konzentrationen in Wundflüssigkeit mit einer schlechten Heilung diabetischer Fußulzera assoziiert waren11.
Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgte durch zwei Ärzte, die hinsichtlich der digitalen Merkmalswerte und Biomarker-Konzentrationen verblindet waren. Uneinigkeiten wurden durch einen dritten, erfahreneren Wundspezialisten beigelegt. Die vorab festgelegten Kriterien für verzögerte Wundheilung sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Vorhersagezeitpunkte und Kontrolle der prädiktiven Kandidaten
Zwei Vorhersagezeitpunkte wurden im Voraus festgelegt. Das Basislinienmodell nutzte ausschließlich Variablen, die zum Zeitpunkt T0 verfügbar waren, einschließlich klinischer Variablen, digitaler Wundmerkmale zur Basislinie, thermischer Merkmale zur Basislinie und entzündlicher Marker zur Basislinie. Das früh aktualisierte Modell beinhaltete zusätzlich die Wundflächenreduktion am Tag 7. Diese Trennung verhinderte, dass Informationen vom Tag 7 als Prädiktor zur Basislinie behandelt wurden.
Die endgültige analytische Kohorte umfasste 168 Patienten und 59 verzögerte Heilungsereignisse. Das Baseline-Kombinationsmodell enthielt sechs vorab festgelegte kontinuierliche/ordinale Prädiktoren sowie zwei Indikatoren für Wundtypen; das Frühmodell fügte die Flächenreduktion am Tag 7 hinzu. Dieses Ereignis-zu-Parameter-Verhältnis ist begrenzt, daher wurden die Koeffizienten und Subgruppenabschätzungen vorsichtig interpretiert, und es wurde eine Bootstrap-Optimismuskorrektur angegeben.
Datenmanagement und fehlende Daten
Klinische Daten wurden in eine sichere, webbasierte Plattform zur elektronischen Datenerfassung eingegeben. Jeder Patient erhielt eine Studien-ID-Nummer. Identifizierbare Informationen wurden getrennt vom analytischen Datensatz gespeichert. Bilddateien wurden gemäß Studien-ID-Nummer, Wundtyp und Zeitpunkt des Besuchs umbenannt (z. B. W023_T0_photo und W023_D7_thermal).
Bereichsprüfungen wurden vor der Analyse durchgeführt, und extreme Werte wurden nach Überprüfung beibehalten, anstatt automatisch entfernt zu werden. Der Anteil fehlender Werte bei den Modellprädiktoren lag unter 5 %: Albumin, Flächenreduktion am Tag 7, Erythem und IL-6 wiesen jeweils drei fehlende Werte auf, Slough hatte drei, und MMP-9 hatte sechs. Stetige Prädiktoren wurden mit dem Kohortenmedian, kategoriale Prädiktoren mit dem Modus aufgefüllt. Es fehlten keine primären Endpunkte.
Statistische Analyse
Die Analysen wurden unter Verwendung gängiger Open-Source-Pakete für statistische Auswertungen und Datenanalyse reproduziert. Stetige Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben und mit dem Welch-Test für unabhängige Stichproben (t tests) verglichen; kategoriale Variablen werden als n (%) angegeben und gegebenenfalls mit dem exakten Fisher-Test oder dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Die p-Werte sind zweiseitig.
Die Prädiktoren wurden vor der Modellanpassung festgelegt und nicht anhand des univariablen p-Werts ausgewählt. Es wurde durchgängig eine logistische Regression verwendet. Der Wundtyp wurde durch Indikatoren für chronische Ulzerationen und Handrekonstruktion mit Brandwunden als Referenz dargestellt. Stetige Prädiktoren wurden gemäß den vorgegebenen Vorgaben skaliert.
Fünf vorab festgelegte Modelle wurden evaluiert: klinisch, digitale Wundmerkmale, Entzündungsmarker, kombiniert basierend auf Basislinie und kombiniert frühzeitige Aktualisierung. Die Diskriminierung wurde mittels AUC mit DeLong-95%-Konfidenzintervallen (CIs) zusammengefasst. Kalibrierungsinterzept, Kalibrierungssteigung und Brier-Score wurden berechnet. Zur internen Validierung wurden 1000 Bootstrap-Stichproben verwendet, um den optimistisch korrigierten AUC-Wert, die Kalibrierung und den Brier-Score zu schätzen. Es wurde den Empfehlungen der Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD) gefolgt16.
Empirische Entscheidungskurven wurden anhand der auf Patientenebene vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten für Schwellenwerte von 0,10 bis 0,60 berechnet. Korrelierte AUCs wurden mit DeLong-Tests verglichen. Die Modellleistung wurde separat innerhalb der Untergruppen Verbrennungen (n = 57), chronische Ulzerationen (n = 70) und Handrekonstruktion (n = 41) anhand der gepoolten Modellvorhersagen geschätzt. Wechselwirkungen zwischen Prädiktor und Wundtyp wurden einzeln, jeweils ein Prädiktor nach dem anderen, hinzugefügt und mittels eines Likelihood-Quotienten-Tests mit zwei Freiheitsgraden bewertet. Subgruppen- und Interaktionsanalysen waren explorativ.
Der reproduzierbare Arbeitsablauf ist in Abbildung 2 dargestellt. Anonymisierte Daten auf Patientenebene, ein Datenwörterbuch, Vorhersagen auf Patientenebene, Koeffizienten, Quelltabelle für die ROC-Kennlinie (Receiver Operating Characteristic)/Kalibrierung/Entscheidungskurve sowie die verwendeten Python-Skripte zur erneuten Generierung der Analysen und Abbildungen werden als ergänzende Dateien bereitgestellt.
Empfindlichkeitsanalysen
Es wurden fünf Sensitivitätsanalysen durchgeführt: Neuanpassung nach Ausschluss der klinischen Infektion zum Basiszeitpunkt; Bewertung der Vorhersagen des Pooled-Modells für die Nichtschließung nach 12 Wochen bei chronischen Ulcera; Ersetzung von IL-6 und MMP-9 durch log(1 + Konzentration); Division dieser Biomarker durch das gesamte Wundflüssigkeitsprotein; sowie Hinzufügen von fünf Behandlungsindikatoren nach dem Basiszeitpunkt. Die behandlungsadjustierte Analyse wurde als Beurteilung von Störungseffekten interpretiert, nicht jedoch als gültiges Baseline-Vorhersagemodell, da die Behandlungen entsprechend der klinischen Schwere ausgewählt wurden und einige mit den Outcome-Kriterien überlappten.
Ergebnisse
Patientenscreening und Outcome-Klassifizierung
Zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 wurden 196 Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Wunden nach Weichgewebsrekonstruktion an der Hand untersucht. 28 Patienten wurden ausgeschlossen: 12 erfüllten die Einschlusskriterien nicht, bei 6 lagen unvollständige Basisbildaufnahmen der Wunde vor, 5 konnten keine verwertbaren Wundflüssigkeits- oder Abstrichproben bereitstellen und 5 lehnten die Nachuntersuchung ab. Insgesamt wurden 168 Patienten eingeschlossen und in die abschließende Analyse einbezogen (Abbildung 1).
Unter den 168 eingeschlossenen Patienten hatten 57 Brandwunden, 70 chronische Ulzerationen und 41 Weichteildefekte an der Hand. Basierend auf dem festgelegten Bewertungszeitplan (Tabelle 1) und den vorgegebenen Ergebniskriterien (Tabelle 2) klassifizierte der reproduzierbare, wundtypspezifische Ergebnisalgorithmus 109 Patienten (64,9 %) als zeitgerecht heilend und 59 (35,1 %) als verzögert heilend.
Klinische, digitale und thermische Wundmerkmale im Ausgangszustand
Der vorgegebene analytische Arbeitsablauf ist in Abbildung 2 dargestellt, und die Prädiktorstruktur, die zur Modellanpassung verwendet wurde, ist in Tabelle 3 beschrieben. Die klinischen, digitalen und thermischen Merkmale zum Studienbeginn sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Das mittlere Alter betrug 54,7 Jahre ± 14,7 Jahre, 94 Patienten (56,0 %) waren männlich, und 62 (36,9 %) hatten Diabetes. Klinische Infektionen im Baseline-Zustand traten bei Patienten mit verzögerter Wundheilung häufiger auf (20,3 % vs. 8,3 %, p = 0,029); Unterschiede bezüglich Alter, Geschlecht, Diabetes, Rauchen, Hämoglobin und Albumin waren unpräzise.
Die Ausgangswundfläche unterschied sich nicht zwischen den Ergebnisgruppen (16,0 cm2 ± 12,4 cm2 verzögert vs. 15,5 cm2 ± 12,0 cm2 zeitnah, p = 0,768). Verzögert heilende Wunden waren tiefer (2,20 ± 0,74 vs. 1,80 ± 0,70, p < 0,001). Die Verteilung der Wundtypen unterschied sich je nach Ergebnis nicht signifikant (p = 0,167).
Verzögert heilende Wunden wiesen mehr Slough auf (31,2 % ± 12,8 % vs. 24,3 % ± 14,2 %, p = 0,002), mehr nekrotisches Gewebe (10,8 % ± 7,1 % vs. 8,1 % ± 7,3 %, p = 0,026) und höhere Exsudatwerte (1,90 ± 0,88 vs. 1,44 ± 0,90, p = 0,002). Unterschiede beim Erythemindex (p = 0,176) und bei der fotografischen Texturentropie (p = 0,060) waren unsicher. Die Übereinstimmung der Basisflächen betrug ICC(2,1) = 0,997 (Bootstrap-95-%-KI 0,996–0,998); bei fünf Fällen war eine dritte Messung erforderlich.
Alle 168 eingeschlossenen Basis-Thermografiebilder wurden als qualitätsgerecht bestanden bewertet. Die Temperaturdifferenz zwischen Wunde und Referenzbereich war bei verzögert heilenden Wunden höher (1,41 °C ± 0,84 °C vs. 1,06 °C ± 0,74 °C, p = 0,009), und das Muster mit ≥2,0 °C trat bei 25,4 % im Vergleich zu 11,9 % auf (p = 0,031). Die thermische Texturentropie unterschied sich nicht signifikant (p = 0,372). Wiederholte Messungen auf Leserebene für digitale und thermische Merkmale außerhalb des Flächenbereichs lagen nicht vor, wodurch eine nachträgliche Schätzung der ICC oder des Kappa-Koeffizienten unmöglich war.
Die Flächenreduktion am Tag 7 wurde bei 165 Patienten beobachtet und war im Durchschnitt in der Gruppe mit verzögerter Heilung geringer, jedoch war der Unterschied ungenau (17,9 % ± 11,3 % vs. 21,5 % ± 12,2 %, p = 0,059). Bei sechs Patienten kam es bis zum Tag 7 zu einer Wundvergrößerung. Die digitalen und thermischen Verteilungen auf Patientenebene sind in Abbildung 3 dargestellt.
Lokale entzündliche Marker und Behandlungsexpositionen
Lokale Marker und Behandlungsaussetzungen sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Diese spezifischen Biomarker wurden ausgewählt, um unterschiedliche, biologisch relevante Signalwege der gestörten Gewebereparatur darzustellen: IL-6, IL-8/CXCL8 und TNF-α sind kanonische Mediatoren der frühen entzündlichen Aktivierung und der Leukozytenrekrutierung, während MMP-9 ein primärer Treiber eines übermäßigen Abbaus der extrazellulären Matrix ist. IL-6 war in verzögert heilenden Wunden höher (65,5 pg/mL ± 49,6 pg/mL vs. 50,2 pg/mL ± 30,4 pg/mL, p = 0,034). IL-8/CXCL8 war ebenfalls numerisch höher (238,7 pg/mL ± 149,0 pg/mL vs. 195,0 pg/mL ± 112,4 pg/mL), zeigte aber begrenzte Signifikanz (p = 0,052); TNF-α unterschied sich nicht signifikant (p = 0,097).
Die MMP-9-Konzentrationen betrugen 391,4 ng/mL ± 192,3 ng/mL bei Wunden mit verzögerter Heilung und 357,4 ng/mL ± 187,3 ng/mL bei Wunden mit zeitgerechter Heilung (p = 0,285). Protein-normalisiertes MMP-9, CRP, Leukozytenzahl und Häufigkeit positiver Kulturen unterschieden sich ebenfalls nicht signifikant.
Nachverfolgende systemische Antibiotikatherapie, Débridement, Revision der Transplantate/Decklappen sowie ungeplante erneute Operationen traten bei Patienten mit verzögerter Wundheilung häufiger auf (p = 0,009, p = 0,046, p = 0,026 und p = 0,013, jeweils), während die Therapie mit Unterdruckwundbehandlung dies nicht war (p = 0,126). Die Expositionshäufigkeiten unterschieden sich zwischen den drei Wundkategorien nicht signifikant (alle p ≥ 0,106). Obwohl diese breiten Interventionskategorien erfasst wurden, variierte die konkrete klinische Behandlung notwendigerweise je nach Ätiologie (z. B. frühzeitige Exzision und Transplantation bei Verbrennungen; Entlastung, Kompression oder Revaskularisierung bei chronischen Ulkus; und Lappenrettung bei rekonstruktiven Wunden). Der genaue Zeitpunkt der Interventionen war nicht verfügbar.
Abbildung 4 zeigt alle verfügbaren biomarkerbasierten Einzelbeobachtungen auf Patientenebene sowie eine quadratische, beschriftungsalignierte Spearman-Korrelationsmatrix, die aus dem Analyse-Datensatz erstellt wurde. Wunden mit verzögerter Heilung wiesen höhere IL-6-Konzentrationen auf, während die Unterschiede bei IL-8/CXCL8 und MMP-9 ungenau waren; die entzündlichen Marker zeigten geringe Korrelationen mit thermischen Merkmalen und Merkmalen des Gewebesbelags.
Einfache und multiple Prädiktoren für verzögerte Wundheilung
Unbereinigte Gruppenvergleiche zeigten eine größere Wundtiefe, Schleimhautabstoßung, nekrotisches Gewebe, Exsudat, Temperaturdifferenz, basale Infektion und IL-6 in der Gruppe mit verzögerter Wundheilung. Diese Vergleiche waren deskriptiv. Gemäß dem etablierten analytischen Workflow (Abbildung 2) wurden in den multivariablen Modellen vorab festgelegte Prädiktoren (im Detail dargestellt in Tabelle 3) verwendet, ohne Variablen basierend auf ihrer univariablen Signifikanz auszuwählen.
Die vollständigen Koeffizienten sind in Tabelle 6 angegeben. Im Basis-Modell mit kombinierten Parametern war keiner der Faktoren – Wundfläche, Slough, Temperaturdifferenz, IL-6 oder MMP-9 – unabhängig mit dem Ergebnis bei p < 0,05 assoziiert. Die Wundtiefe wies die höchste Schätzung auf (adjustiertes Odds-Verhältnis [aOR] 1,70 pro Grad, 95 % KI 0,98–2,95; p = 0,061).
Die Schätzwerte für Basisflächenbereich, Slough, Temperatur, IL-6 und MMP-9 betrugen jeweils aOR 0,99 (95 % KI 0,74–1,33), 1,22 (0,90–1,65), 1,44 (0,89–2,32), 1,07 (0,88–1,30) und 0,97 (0,80–1,17). Chronische Ulzeration im Vergleich zu Verbrennung wies ein aOR von 0,55 (0,24–1,25) auf, und Handrekonstruktion im Vergleich zu Verbrennung ein aOR von 1,24 (0,50–3,08).
Im frühen aktualisierten Modell betrug die adjustierte Odds Ratio (aOR) für die Wundflächenreduktion am Tag 7 0,94 pro 10 % Zunahme (95 % Konfidenzintervall 0,68–1,29; p = 0,703), und die übrigen Schätzungen ähnelten denen des basalen kombinierten Modells. Tabelle 6 enthält den Intercept sowie alle Regressionskoeffizienten. Das individuelle Risiko wird berechnet als p = 1/[1 + exp(-η)], wobei η der Intercept zuzüglich der Summe aus jedem aufgeführten Koeffizienten multipliziert mit dem entsprechenden skalierten Prädiktorwert ist.
Diese breiten Konfidenzintervalle und das Fehlen unabhängiger Belege für die meisten Prädiktoren deuten auf erhebliche Unsicherheit hin. Die Koeffizienten-Diagramme in Abbildung 5 zeigen daher Schätzungen und 95 % Konfidenzintervalle, ohne die Prädiktoren als etablierte Determinanten zu kennzeichnen.
Explorative, wundtypspezifische Schätzungen und Interaktion p Werte sind dargestellt in Abbildung 5 und Zusatzmaterial Datei 1Keine Wechselwirkung zwischen Wundtyp und Prädiktor war statistisch signifikant (Interaktion im Baseline-Modell P = 0,271–0,922; Interaktion bei der Reduktion am Tag 7 P = 0,850), jedoch waren die Konfidenzintervalle der Subgruppen breit.
Leistung des Vorhersagemodells
Die Modellleistung ist in Tabelle 7 zusammengefasst. Die geschätzten AUCs betrugen 0,691 (95 % Konfidenzintervall 0,608–0,773) für das klinische Modell, 0,719 (0,637–0,801) für das Digital-Merkmals-Modell, 0,645 (0,553–0,737) für das Entzündungsmarker-Modell, 0,717 (0,632–0,801) für das Baseline-Kombinationsmodell und 0,715 (0,630–0,799) für das früh aktualisierte Modell.
Die optimismuskorrigierten AUCs betrugen jeweils 0,632, 0,660, 0,566, 0,660 und 0,649. Das Baseline-Kombinationsmodell verbesserte die scheinbare AUC gegenüber dem klinischen Modell lediglich um 0,026 (DeLong p = 0,400); das früh aktualisierte Modell unterschied sich vom klinischen Modell um 0,024 (p = 0,434) und vom Baseline-Kombinationsmodell um -0,002 (p = 0,662).
Für das Baseline-Kombinationsmodell betrug der optimistischkeitskorrigierte Brier-Score 0,219, die Kalibrierungssteigung 0,713 und der Kalibrierungsachsenabschnitt 0,005. Die entsprechenden frühen aktualisierten Werte lagen bei 0,222, 0,671 und 0,002. Diese Schätzungen deuten auf eine Kalibrierungsverringerung hin und sprechen nicht für einen routinemäßigen klinischen Einsatz.
Empirische Entscheidungskurven zeigten keinen klaren, stabilen Vorteil des multimodalen Modells gegenüber dem klinischen Modell hinsichtlich des Gesamtnutzens über alle Schwellenwerte hinweg. Abbildung 6 stellt daher die Entscheidungskurven explorativ dar, nicht als Beleg für klinische Nützlichkeit.
Abbildung 6 wurde aus allen 168 vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten auf Patientenebene erstellt; die Receiver-Operating-Characteristic-Kurven sind empirische Treppenfunktionen, die Kalibrierung verwendet Dezilgruppen mit Wilson-Intervallen, und die Entscheidungskurven nutzen die beobachteten Vorhersagen ohne Glättung.
Analysen zur wundtypspezifischen Leistung und Empfindlichkeit
Es sollte ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass die wundtypspezifischen Analysen explorativ sind und statistisch unzureichend powered. Die AUCs des kombinierten Basislinienmodells betrugen bei Verbrennungen (n = 57; 20 Ereignisse) 0,639 (95 % KI 0,473–0,805), bei chronischen Ulzera (n = 70; 20 Ereignisse) 0,741 (0,596–0,886) und bei der Handrekonstruktion (n = 41; 19 Ereignisse) 0,711 (0,551–0,870). Die frühen aktualisierten AUCs betrugen entsprechend 0,630, 0,744 und 0,706.
Die Interaktionsanalysen zeigten keine statistisch nachweisbaren Effektunterschiede, dies sollte jedoch nicht als Gleichwertigkeit interpretiert werden. Beispielsweise betrug die adjustierte Odds Ratio (aOR) für die Wundtiefe bei chronischen Ulcera 2,88 (95 % KI 1,17–7,09) im Vergleich zu 1,17 (0,48–2,83) bei Verbrennungen, mit PInteraktion = 0,271. Aufgrund kleiner Teilstichprobenumfänge und breiter Konfidenzintervalle sind alle ergebnisse, die spezifisch für Wundtypen sind, als explorativ einzustufen.
Die Sensitivitäts-AUCs betrugen 0,698 nach Ausschluss einer klinischen Infektion zum Basiszeitpunkt, 0,750 für die Nichtschließung in Woche 12 bei chronischen Ulzera, 0,715 mit log-transformierten Biomarkern und 0,716 mit protein-normalisierten Biomarkern. Die Hinzunahme von fünf Indikatoren für die Nachbehandlung erhöhte die scheinbare AUC von 0,717 auf 0,810 (ΔAUC 0,093; p = 0,005), doch die optimistischkeitskorrigierte AUC betrug 0,743. Da die Behandlung entsprechend der Schweregradauswahl erfolgte, nach dem Basiszeitpunkt einsetzte und teilweise die Outcome-Kriterien überlappte, ist dieser Anstieg anfällig für Verzerrungen aufgrund der Indikation sowie zeitlicher bzw. zirkulärer Bias, anstatt Hinweise auf eine verbesserte Vorhersage zum Basiszeitpunkt zu liefern.
Daten aus den explorativen, wundtypspezifischen Leistungsanalysen, fünf Sensitivitätsanalysen, wundtypspezifischen adjustierten Effekten mit 95 % Konfidenzintervallen und Interaktion p Werte, die Behandlungsexposition nach Wundkategorie sowie das behandlungsadjustierte Sensitivitätsmodell sind angegeben in Zusatzdatei 1.
Abbildung 1: Patientenscreening, Einschluss, Nachuntersuchung und Analysepfad. Insgesamt 196 Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Weichteilverletzungen an der Hand wurden zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 untersucht. Nach Ausschluss von 28 Patienten (12 erfüllten die Einschlusskriterien nicht, 6 verfügten über unvollständige Basisbildgebung, 5 hatten keine verwertbaren Flüssigkeits- oder Abstrichproben und 5 lehnten die Nachuntersuchung ab) wurden 168 Patienten eingeschlossen und in Brandwunden, chronische Ulzera oder Weichteilverletzungen an der Hand klassifiziert. Alle eingeschlossenen Patienten erhielten eine standardisierte Basisaufnahme der Wunde mittels Fotografie und Thermografie sowie eine Entnahme von Wundflüssigkeit zur Biomarkeranalyse, gefolgt von planmäßigen Untersuchungen am Tag 7, Tag 14, Tag 21, Tag 28/Woche 4 und Woche 12. Die endgültige Bewertung erfolgte durch Einteilung der Patienten in eine Gruppe mit zeitgerechter Heilung und eine Gruppe mit verzögerter Heilung; verzögerte Heilung wurde dabei allgemein definiert als das Nichterreichen wundart-spezifischer Schließungsmeilensteine oder die Notwendigkeit einer ungeplanten chirurgischen Intervention. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2: Multimodaler analytischer Workflow zur Vorhersage verzögerter Wundheilung. Klinische Variablen, standardisierte Wundfotos, Thermografien und entzündliche Marker aus Wundflüssigkeit wurden zum Zeitpunkt der Baseline erhoben. Digitale Wundmerkmale, thermische Merkmale und entzündliche Marker wurden extrahiert und in vorab festgelegte Vorhersagemodelle eingegeben. Das Baseline-Modell nutzte ausschließlich T0-Variablen, während das frühzeitige aktualisierte Modell zusätzlich die Wundflächenreduktion am Tag 7 einbezog. Klinische, digitale Wundmerkmale, entzündliche Marker und kombinierte Modelle wurden mittels Diskriminierung, Kalibrierung, Brier-Score, Bootstrap-interne Validierung und Entscheidungskurvenanalyse evaluiert. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 3: Digitale und thermische Wundmerkmale auf Patientenebene. (A) Ausgangsfläche der Wunde (n = 109 zeitnah; n = 59 verzögert). (B) Slough-Prozentsatz (n = 106 zeitnah; n = 59 verzögert). (C) Temperaturdifferenz zwischen Wunde und Referenzstelle (n = 109 zeitnah; n = 59 verzögert). (D) Ausgangsfläche im Vergleich zur Flächenreduktion am Tag 7; alle verfügbaren Beobachtungen sind dargestellt (n = 108 zeitnah; n = 57 verzögert). (E) Heatmap aller 168 Patienten, sortiert nach Heilungsstatus. Für die Panels (A–C) zeigen die Violin-Diagramme die Wahrscheinlichkeitsdichte der Daten, interne Boxplots kennzeichnen den Median (mittlere Linie) und den Interquartilsabstand (IQR, „hinges“), und die Whisker erstrecken sich maximal bis 1,5 × IQR. Im Panel (D) stellen die schattierten Fehlerbänder 95 % Konfidenzintervalle um die linearen Regressionskurven dar. p-Werte wurden mittels zweiseitiger Welch-t-Tests für unabhängige Stichproben berechnet. Die Violin-, Box- und Streudiagrammschichten zeigen die vollständigen verfügbaren Daten; fehlende Werte am Tag 7 wurden nur für das Modell/die Heatmap wie beschrieben imputiert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4: Verteilungen inflammatorischer Marker auf Patientenebene und Korrelationsmatrix. (A) IL-6. (B) IL-8/CXCL8. (C) MMP-9. (DQuadratische Spearman-Korrelationsmatrix mit identischen Zeilen- und Spaltenvariablen. Alle verfügbaren Beobachtungen werden angezeigt; Zwei-Gruppen p Werte sind von Welch t-Tests. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 5: Angepasste Modellestimationen und explorative, wundtypspezifische Effekte. (A) Baseline-adjustierte Odds Ratios des kombinierten Modells mit 95 % Konfidenzintervallen. (B) Frühe aktualisierte Modellschätzungen. (CAnpassungs-spezifische, um den Wundtyp bereinigte Odds-Ratios aus Ein-Vorhersagevariable-zur-Zeit-Interaktionsmodellen; Pinteraction ist ein Likelihood-Quotienten-Test mit zwei Freiheitsgraden. Verbrennung n = 57, chronische Ulzeration n = 70 und Handrekonstruktion n = 41. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 6: Reproduzierbare Modellleistung basierend auf patientenebenebezogenen Vorhersagen. (A) Empirische ROC-Kurven mit angezeigter AUC und DeLong-95%-KI. (B) Dezilbasierte angezeigte Kalibrierung mit Wilson-Intervallen. (C) Entscheidungskurven. (D) Angezeigte AUC mit 95%-KI und bootstrap-optimismuskorrigierter AUC. Das Baseline-Kombinationsmodell verbesserte die AUC im Vergleich zum klinischen Modell nicht signifikant (p = 0.400). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
| Beurteilungskriterium | T0-Basislinie | Tag 7 ± 2 Tage | Tag 14 ± 3 Tage | Tag 21 ± 2 Tage | Tag 28 ± 5 Tage / Woche 4 | Woche 12 ± 7 Tage | |
| Bestätigung der Eignung | Ja | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Schriftliche informierte Einwilligung | Ja | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Demografische Daten und klinische Anamnese | Ja | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Klassifizierung des Wundtyps | Ja | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Auswahl der Zielwunde | Ja | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Klinische Wundbeurteilung | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | |
| Standardisierte Wundfotografie | Ja | Ja | Ja | Optional | Ja | Ja | |
| Digitale Wundflächenmessung | Ja | Ja | Ja | Optional | Ja | Ja | |
| Beurteilung von Schleimhaut, nekrotischem Gewebe und Erythem | Ja | Ja | Ja | Optional | Ja | Ja | |
| Thermografie | Ja | Ja | Optional | Optional | Optional | Optional | |
| Entnahme von Wundflüssigkeit oder Wundabstrich | Ja | Optional | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Bestimmung lokaler entzündlicher Marker | Ja | Optional | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Entzündungsmarker im peripheren Blut | Ja | Optional | Optional | Optional | Optional | Nein | |
| Wundbakterienkultur bei klinischer Indikation | Ja | Optional | Optional | Optional | Optional | Optional | |
| Dokumentation der Behandlung | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | |
| Berechnung der Wundflächenreduktion nach 7 Tagen | Nein | Ja | Nein | Nein | Nein | Nein | |
| Beurteilung der Epithelialisierung bei Brandwunden | Nein | Nein | Nein | Ja | Ja, falls nicht geschlossen | Nein | |
| Beurteilung des Ergebnisses der Handrekonstruktion | Nein | Nein | Optional | Optional | Ja | Nein | |
| Beurteilung der Flächenreduktion bei chronischer Ulzeration | Nein | Nein | Nein | Nein | Ja | Nein | |
| Beurteilung des vollständigen Verschlusses bei chronischer Ulzeration | Nein | Nein | Nein | Nein | Optional | Ja | |
| Primäre Beurteilung des verzögerten Heilungsverlaufs | Nein | Nein | Optional für Brandwunden | Ja für Brandwunden | Ja für Handrekonstruktion und frühe Reaktion bei chronischer Ulzeration | Ja für Verschluss der chronischen Ulzeration | |
Tabelle 1: Fester Bewertungszeitplan. Abkürzungen: T0, Basislinien-Bewertungszeitpunkt. Hinweis: „Optional“ bedeutet, dass die Bewertung durchgeführt wurde, wenn dies klinisch machbar oder klinisch indiziert war, jedoch nicht für das primäre Basislinienmodell erforderlich war.
| Wundart | Zeitpunkt der Beurteilung | Definition der zeitgemäßen Heilung | Definition der verzögerten Heilung |
| Brandwunde | Tag 21 ± 2 Tage | Vollständige Epithelialisierung bis zum Tag 21 ohne ungeplante Transplantation oder wiederholte Débridement | Keine vollständige Epithelialisierung bis zum Tag 21, ungeplante Transplantation nach erfolglosem konservativen Vorgehen oder wiederholte chirurgische Débridement wegen persistierend nicht-vitalen Gewebes |
| Chronische Ulcus | 4. und 12. Woche | ≥50 % Reduktion der Wundfläche bis zur 4. Woche UND vollständige Schließung bis zur 12. Woche | <50 % Reduktion der Wundfläche bis zur 4. Woche ODER unvollständige Schließung bis zur 12. Woche |
| Wunde nach Weichteilrekonstruktion an der Hand | 28. postoperative Tag ± 5 Tage | Stabile Wundverschluss ohne Dehiszenz, Hautlappen-/Transplantatnekrose, neue oder verschlimmerte Infektion oder ungeplante Revision | Kein stabiler Verschluss bis zum 28. postoperativen Tag, Wunddehiszenz, Hautlappen-/Transplantatnekrose, die eine Intervention erfordert, neue oder verschlimmerte Infektion nach T0, die systemische Antibiotika erfordert, oder ungeplante Revisionschirurgie |
Tabelle 2: Vorab festgelegte, wundart-spezifische Ergebniskriterien. Eine zeitgerechte Heilung bei chronischen Ulcera setzte sowohl eine Flächenreduktion um ≥50 % bis zur Woche 4 als auch einen vollständigen Verschluss bis zur Woche 12 voraus; verzögerte Heilung lag bei <50 % Reduktion oder unvollständigem Verschluss vor. Ein vollständiger Verschluss erforderte eine vollständige epidermale Abdeckung ohne Sekretion oder notwendigen Verbandschutz bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen.
| Modell | Prädiktoren | Anpassung nach Wundtyp | Rolle / Bewertung |
| Klinisches Modell | Alter (pro 10 Jahre), Diabetes, Serumalbumin (pro 5 g/L), Ausgangswundfläche (pro 10 cm²), Wundtiefengrad | Indikatoren für chronische Ulzeration und Handrekonstruktion; Verbrennung als Referenz | Vergleichsmodell; scheinbare und optimistischkeitskorrigierte AUC, Kalibrierung, Brier-Score |
| Modell basierend auf digitalen Wundmerkmalen | Schleimhaut (pro 10 %), nekrotisches Gewebe (pro 10 %), Exsudatscore, Erythemindex, Texturentropie des Fotos, Temperaturdifferenz zwischen Wunde und Referenzstelle | Indikatoren für chronische Ulzeration und Handrekonstruktion; Verbrennung als Referenz | Fachmodell; scheinbare und optimistischkeitskorrigierte AUC, Kalibrierung, Brier-Score |
| Modell basierend auf Entzündungsmarkern | IL-6 (pro 20 pg/mL), IL-8/CXCL8 (pro 100 pg/mL), TNF-α (pro 10 pg/mL), MMP-9 (pro 100 ng/mL), CRP (pro 10 mg/L), Ergebnis der Wundkultur | Indikatoren für chronische Ulzeration und Handrekonstruktion; Verbrennung als Referenz | Fachmodell; scheinbare und optimistischkeitskorrigierte AUC, Kalibrierung, Brier-Score |
| Kombiniertes Basislinienmodell | Ausgangswundfläche, Wundtiefengrad, Schleimhaut, Temperaturdifferenz zwischen Wunde und Referenzstelle, IL-6 und MMP-9 | Indikatoren für chronische Ulzeration und Handrekonstruktion; Verbrennung als Referenz | Primäres Basislinienmodell; DeLong-Vergleich mit klinischem Modell und Entscheidungskurvenanalyse |
| Kombiniertes Modell mit früher Aktualisierung | Alle Prädiktoren des kombinierten Basislinienmodells plus Wundflächenreduktion am Tag 7 (pro 10 %) | Indikatoren für chronische Ulzeration und Handrekonstruktion; Verbrennung als Referenz | Aktualisierung basierend auf früher Verlaufsdaten; DeLong-Vergleiche mit klinischem Modell und kombiniertem Basislinienmodell |
Tabelle 3: Exakte Struktur des Vorhersagemodells. Die Prädiktoren wurden vorab festgelegt, und der Wundtyp wurde in jedes Modell einbezogen. Die Analysen zur Basislinie und zur aktualisierten Auswertung am Tag 7 wurden getrennt gehalten. Abkürzungen: AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; CRP, C-reaktives Protein; IL, Interleukin; MMP-9, Matrix-Metalloprotease-9.
| Variable | Gesamtkohorte (n = 168) | Zeitgerechte Heilung (n = 109) | Verzögerte Heilung (n = 59) | P-Wert | |
| Alter, Jahre | 54,7 ± 14,7 | 55,6 ± 15,1 | 53,2 ± 14,0 | 0,315 | |
| Männliches Geschlecht, n (%) | 94 (56,0) | 59 (54,1) | 35 (59,3) | 0,626 | |
| Body-Mass-Index, kg/m² | 24,8 ± 4,0 | 24,5 ± 4,1 | 25,3 ± 3,7 | 0,184 | |
| Diabetes, n (%) | 62 (36,9) | 43 (39,4) | 19 (32,2) | 0,404 | |
| Aktuelles Rauchen, n (%) | 48 (28,6) | 33 (30,3) | 15 (25,4) | 0,593 | |
| Hämoglobin, g/L | 129,2 ± 16,8 | 129,6 ± 17,2 | 128,3 ± 16,2 | 0,636 | |
| Serumalbumin, g/L | 37,6 ± 4,5 | 38,1 ± 4,4 | 36,8 ± 4,7 | 0,085 | |
| Klinische Infektion zu Studienbeginn, n (%) | 21 (12,5) | 9 (8,3) | 12 (20,3) | 0,029 | |
| Wundtyp, n (%) | 0,167 | ||||
| Brandwunden | 57 (33,9) | 37 (33,9) | 20 (33,9) | ||
| Chronische Ulzera | 70 (41,7) | 50 (45,9) | 20 (33,9) | ||
| Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand | 41 (24,4) | 22 (20,2) | 19 (32,2) | ||
| Ausgangs-Wundfläche, cm² | 15,7 ± 12,1 | 15,5 ± 12,0 | 16,0 ± 12,4 | 0,768 | |
| Wundtiefengrad | 1,94 ± 0,74 | 1,80 ± 0,70 | 2,20 ± 0,74 | <0,001 | |
| Schleimhautareal, % | 26,8 ± 14,1 | 24,3 ± 14,2 | 31,2 ± 12,8 | 0,002 | |
| Nekrotisches Gewebeareal, % | 9,0 ± 7,4 | 8,1 ± 7,3 | 10,8 ± 7,1 | 0,026 | |
| Exsudat-Score | 1,60 ± 0,92 | 1,44 ± 0,90 | 1,90 ± 0,88 | 0,002 | |
| Erythemindex | 0,28 ± 0,09 | 0,27 ± 0,08 | 0,30 ± 0,11 | 0,176 | |
| Textur-Entropie | 4,59 ± 0,44 | 4,54 ± 0,45 | 4,67 ± 0,42 | 0,060 | |
| Temperaturdifferenz Wunde-Referenz, °C | 1,18 ± 0,79 | 1,06 ± 0,74 | 1,41 ± 0,84 | 0,009 | |
| Temperaturdifferenz ≥2,0 °C, n (%) | 28 (16,7) | 13 (11,9) | 15 (25,4) | 0,031 | |
| Thermische Textur-Entropie | 4,76 ± 0,50 | 4,78 ± 0,50 | 4,71 ± 0,52 | 0,372 | |
| Reduktion der Wundfläche am Tag 7, % | 20,3 ± 12,0 | 21,5 ± 12,2 | 17,9 ± 11,3 | 0,059 | |
| Wundvergrößerung bis Tag 7, n (%) | 6 (3,6) | 2 (1,9) | 4 (7,0) | 0,183 | |
Tabelle 4: Baseline-klinische, digitale und thermische Merkmale. Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung oder n (%) angegeben. p-Werte basieren auf Welch-t-Tests, Chi-Quadrat-Tests oder exakten Fisher-Tests, je nach Eignung; für beschreibende Vergleiche gilt jeweils die verfügbare Fallzahl n.
| Variable | Gesamtkohorte (n = 168) | Zeitgerechte Heilung (n = 109) | Verzögerte Heilung (n = 59) | P-Wert |
| IL-6, pg/mL | 55,7 ± 38,9 | 50,2 ± 30,4 | 65,5 ± 49,6 | 0,034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210,3 ± 127,7 | 195,0 ± 112,4 | 238,7 ± 149,0 | 0,052 |
| TNF-α, pg/mL | 23,5 ± 11,6 | 22,3 ± 10,8 | 25,6 ± 12,8 | 0,097 |
| MMP-9, ng/mL | 369,0 ± 189,1 | 357,4 ± 187,3 | 391,4 ± 192,3 | 0,285 |
| Gesamtprotein im Wundflüssigkeit, mg/mL | 1,89 ± 0,73 | 1,84 ± 0,68 | 1,99 ± 0,83 | 0,233 |
| MMP-9, normiert auf Gesamtprotein, ng/mg | 230,2 ± 148,2 | 219,8 ± 136,3 | 249,4 ± 167,5 | 0,251 |
| C-reaktives Protein, mg/L | 13,8 ± 9,9 | 13,3 ± 9,8 | 14,7 ± 9,9 | 0,385 |
| Leukozytenzahl, ×10⁹/L | 7,5 ± 1,9 | 7,3 ± 1,9 | 7,7 ± 2,0 | 0,211 |
| Positiver Wundabstrich, n (%) | 72 (42,9) | 46 (42,2) | 26 (44,1) | 0,871 |
| Systemische Antibiotika >72 h, n (%) | 44 (26,2) | 21 (19,3) | 23 (39,0) | 0,009 |
| Unterdruck-Wundtherapie, n (%) | 39 (23,2) | 21 (19,3) | 18 (30,5) | 0,126 |
| Chirurgische Débridement nach Studienbeginn, n (%) | 44 (26,2) | 23 (21,1) | 21 (35,6) | 0,046 |
| Hauttransplantation oder Lappenrevision, n (%) | 34 (20,2) | 16 (14,7) | 18 (30,5) | 0,026 |
| Ungeplante Reoperation, n (%) | 17 (10,1) | 6 (5,5) | 11 (18,6) | 0,013 |
Tabelle 5: Lokale entzündliche Marker und Expositionen während der Nachbehandlung. Behandlungsvariablen sind binäre Indikatoren für eine jemals erfolgte Exposition; genaue Start-/Stoppdaten standen nicht zur Verfügung, und die Variablen wurden daher von den primären Basislinienmodellen ausgeschlossen.
| Prädiktor | Basislinie β | Basislinie aOR | Basislinie 95% CI | Basislinie P | Frühzeitiges β | Frühzeitiges aOR | Frühzeitiges 95% CI | Frühzeitiges P | |
| Achsenabschnitt | -2.552 | 0.078 | 0.021–0.296 | <0.001 | -2.342 | 0.096 | 0.017–0.531 | 0.007 | |
| Basislinien-Wundfläche, pro 10 cm² Zunahme | -0.010 | 0.990 | 0.738–1.328 | 0.947 | -0.017 | 0.983 | 0.732–1.321 | 0.912 | |
| Wundtiefengrad, pro 1-Grad-Zunahme | 0.528 | 1.696 | 0.976–2.949 | 0.061 | 0.508 | 1.662 | 0.948–2.916 | 0.076 | |
| Schleimhautareal, pro 10 % Zunahme | 0.199 | 1.220 | 0.900–1.653 | 0.201 | 0.195 | 1.216 | 0.897–1.648 | 0.208 | |
| Temperaturdifferenz Wunde-Referenz, pro 1 °C Zunahme | 0.364 | 1.439 | 0.894–2.316 | 0.134 | 0.366 | 1.442 | 0.895–2.323 | 0.132 | |
| IL-6, pro 20 pg/mL Zunahme | 0.069 | 1.071 | 0.884–1.298 | 0.482 | 0.065 | 1.067 | 0.880–1.295 | 0.509 | |
| MMP-9, pro 100 ng/mL Zunahme | -0.030 | 0.971 | 0.803–1.174 | 0.759 | -0.035 | 0.966 | 0.797–1.170 | 0.721 | |
| Reduktion der Wundfläche am Tag 7, pro 10 % Zunahme | Nicht enthalten | Nicht enthalten | — | — | -0.062 | 0.940 | 0.685–1.291 | 0.703 | |
| Wundtyp: chronisches Ulkus vs. Brandwunde | -0.599 | 0.549 | 0.241–1.252 | 0.154 | -0.594 | 0.552 | 0.242–1.259 | 0.158 | |
| Wundtyp: Handrekonstruktion vs. Brandwunde | 0.216 | 1.241 | 0.500–3.078 | 0.641 | 0.200 | 1.221 | 0.490–3.042 | 0.668 | |
Tabelle 6: Vollständige logistische Regressions-Spezifikation für die Baseline-Kombinations- und die früh aktualisierten Modelle, einschließlich Achsenabschnitte, Koeffizienten, adjustierter Odds-Ratios, 95 % Konfidenzintervalle, p-Werte und Wundtyp-Indikatoren. Das individuelle Risiko ist p = 1/[1 + exp(-η)].
| Modell | Scheinbare AUC | 95 % KI | AUC, korrigiert um Optimismus | Korrigierte Kalibrierungssteigung | Korrigierter Kalibrierungsachsenabschnitt | Korrigierter Brier-Score | ΔAUC im Vergleich zum klinischen | DeLong-P im Vergleich zum klinischen | |
| Klinisches Modell | 0.691 | 0.608–0.773 | 0.632 | 0.695 | 0.004 | 0.227 | — | — | |
| Modell der digitalen Wundmerkmale | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.660 | 0.708 | 0.005 | 0.221 | — | — | |
| Modell des entzündlichen Markers | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.566 | 0.579 | 0.007 | 0.235 | — | — | |
| Basis- kombiniertes Modell | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.005 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| Früh aktualisiertes kombiniertes Modell | 0.715 | 0.630–0.799 | 0.649 | 0.671 | 0.002 | 0.222 | 0.024 | 0.434 | |
| Früh aktualisiertes vs. Basis- kombiniertes Modell | — | — | — | — | — | — | -0.002 | 0.662 | |
Tabelle 7: Sichtbare und mittels 1000-facher Bootstrap-Optimierungskorrektur bereinigte Modellleistung, einschließlich ΔAUC und DeLong p-Werte. Angegeben werden korrigierte Kalibrierungswerte und Brier-Werte. Modellvergleiche basieren auf korrelierten AUCs gemäß dem DeLong-Test.
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Diskussion
Die patientenbezogene Analyse führte zu einer vorsichtigen Schlussfolgerung. Wunden mit verzögerter Heilung waren tiefer und wiesen im deskriptiven Vergleich eine stärkere Gewebebelastung, mehr Exsudat, größere Temperaturdifferenz, eine höhere Basisinfektion sowie erhöhte IL-6-Werte auf, doch die meisten präspezifizierten multivariablen Koeffizienten waren ungenau. Die Basis- und frühen multimodalen Modelle wiesen optimistisch-korrigierte AUCs von 0,660 bzw. 0,649 auf und verbesserten sich gegenüber dem klinischen Modell nicht signifikant. Diese Befunde passen in die umfassendere Sichtweise, dass Entzündung, Matrixumsatz und Gewebeumbildung während der Reparatur miteinander interagieren17,18,19,20, belegen aber keinen klinisch einsetzbaren Prädiktor.
Die bildgebenden Befunde unterstützen standardisierte Messungen, zeigen dabei aber auch eine wichtige Reproduzierbarkeitslücke auf. Kalibrierte Fotografie kann die Flächenmessung verbessern5,6,14, und die Thermografie könnte physiologische Aspekte erfassen, die in konventionellen Bildern nicht sichtbar sind7,8. Allerdings bleiben die Wundbettvorbereitung und die Gewebeklassifizierung empfindlich gegenüber Vorverarbeitung und manueller Korrektur21,22. Die Übereinstimmung bezüglich der Ausgangsfläche war ausgezeichnet, jedoch wurden keine datenbasierten Angaben der Auswerter für Sequester, Nekrose, Erythem, Textur und thermische Merkmale gespeichert. Daher kann die vorliegende Arbeit keine Reproduzierbarkeit für diese nicht-flächenbezogenen Merkmale beanspruchen. Die Befunde zu Wundflüssigkeit waren ebenfalls schwächer als zuvor berichtet; IL-6 unterschied sich deskriptiv, während MMP-9 sich nicht unterschied, trotz biologischer Plausibilität aus früheren Studien zur Wundflüssigkeit und zu Proteasen9,10,11,15,23,24,25,26.
Die praktische Umsetzung würde mehr als nur statistische Unterscheidung erfordern. Die mit Smartphones kompatible Thermographie bringt zusätzliche Anforderungen mit sich, wie den Geräteerwerb, die Kalibrierung, die Schulung des Bedieners, die Stabilisierung der Umgebungsbedingungen, die Bildregistrierung und Qualitätskontrollmaßnahmen. Der ELISA erfordert Probenentnahme und Kühlkettenlogistik, Durchführung von Doppelbestimmungen, Arbeitszeit des Laborpersonals, Batch-Verarbeitung und hat eine verzögerte Ergebnisrückmeldung zur Folge. Exakte lokale Kosten und Durchlaufzeiten wurden nicht prospektiv erfasst, und es wurde keine formelle Kosten-Nutzen-Analyse durchgeführt. Da der ΔAUC des kombinierten Modells gegenüber dem klinischen Modell gering und nicht signifikant war, ist der zusätzliche technische und laborbedingte Aufwand derzeit nicht für den routinemäßigen Einsatz gerechtfertigt.
Behandlungsunterschiede erschweren die kausale Interpretation. Antibiotika, Débridement, Hauttransplantation/-Lappenrevision und erneute Operationen traten bei Patienten mit verzögerter Heilung nach der Basislinie häufiger auf. Darüber hinaus führt die erhebliche Heterogenität im Standardbehandlungsmanagement dieser unterschiedlichen Wundkategorien zu signifikanten ungemessenen Störfaktoren. Diese vielfältigen, ursachenspezifischen klinischen Verläufe verändern wahrscheinlich die natürliche Heilungsdynamik und verschleiern prädiktive Signale zum Zeitpunkt der Basislinie, wodurch die mäßige Diskriminationsleistung des gepoolten multimodalen Modells bedingt ist. Das behandlungsadjustierte Modell wies eine höhere scheinbare AUC auf, doch diese Interventionen wurden aufgrund der Schwere der Erkrankung ausgewählt und machten teilweise die ergebnisspezifischen Kriterien für bestimmte Wundtypen aus. Eine Verwechslung durch Indikation, fehlende Informationen zum Zeitpunkt der Behandlung sowie verbleibende Störfaktoren verhindern daher, dass die Koeffizienten für nach der Basislinie erfolgte Behandlungen als Interventionseffekte oder als valide Prädiktoren zum Basislinienzeitpunkt interpretiert werden können.
Die Zusammenfassung erfolgte aufgrund eines gemeinsamen, gemischten klinischen Wundversorgungsablaufs und gemeinsamer messbarer Reparaturbereiche, nicht aufgrund einer Annahme biologischer Äquivalenz. Der Wundtyp wurde in jedes Modell einbezogen, und die AUCs der Untergruppen, Prädiktoreffekte sowie Interaktionen wurden berichtet. Dennoch enthielten die Untergruppen Verbrennungen, chronische Ulzera und Handverletzungen lediglich 57, 70 bzw. 41 Patienten, weshalb das Fehlen einer signifikanten Interaktion keine Konsistenz belegt. Weitere Limitationen umfassen das Einzelzentren-Design, ausschließlich interne Validierung, ein begrenztes Ereignis-zu-Parameter-Verhältnis, Imputation mittels Median/Modus, unvollständige Zuverlässigkeitsdaten außerhalb des Untersuchungsgebiets, fehlende genaue Angaben zum Zeitpunkt der Intervention sowie potenziell zentrumspezifische Bildgebungs- und Assay-Abläufe. Unabhängige Validierung, Neukalibrierung und prospektive Evaluierung des klinischen Nutzens sind vor einer Implementierung erforderlich12,27,28,29.
Zusammenfassend waren bestimmte digitale, thermische und entzündliche Merkmale einzeln mit einer verzögerten Wundheilung assoziiert, wiesen die multimodalen Vorhersagemodelle jedoch nur eine bescheidene intern validierte Leistung auf und boten keinen statistisch signifikanten diskriminativen Vorteil gegenüber der standardmäßigen klinischen Beurteilung. Daher stützen diese Ergebnisse derzeit nicht die klinische Anwendung dieses gepoolten Modells; stattdessen legen sie eine explorative Grundlage für zukünftige, ausreichend powerreiche multizentrische Untersuchungen.
Offenlegungen
Die Autoren haben keine Offenlegungen vorzunehmen.
Danksagungen
Die Autoren danken dem klinischen Personal und den Krankenschwestern der Abteilung für Brand- und Plastische Chirurgie, Allgemeines Krankenhaus des Nordlichen Theaterkommandos, sowie der Zweiten Chirurgischen Abteilung, Krankenhaus der Provinz Liaoning des Chinesischen bewaffneten Polizeikorps der Volkswehr, für die Unterstützung bei der Patientenrekrutierung und der Wundabbildung. Die Autoren danken außerdem den teilnehmenden Patienten. Diese Forschung erhielt keine spezifische Förderung durch öffentliche, kommerzielle oder gemeinnützige Institutionen.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| BCA-Proteinbestimmungskit | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| FLIR ONE Pro Wärmebildkamera | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| GLCM-Textur-Plugin für FIJI | FIJI/ImageJ-Community | v0.4 | - |
| Menschliches IL-6 Quantikine ELISA-Kit | R&D Systems | D6050 | - |
| Menschliches IL-8/CXCL8 Quantikine ELISA-Kit | R&D Systems | D8000C | - |
| Menschliches MMP-9 ELISA-Kit | Abcam | ab100610 | - |
| Menschliches TNF-α Quantikine ELISA-Kit | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Sterile Tupfer mit Rayonspitze | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | National Institutes of Health | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | scikit-learn-Entwickler | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Vanderbilt University | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | SciPy-Entwickler | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Matplotlib-Entwicklungsteam | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | NumPy-Entwickler | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | OpenCV-Team | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Statsmodels-Entwickler | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Seaborn-Entwickler | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | pandas-Entwicklungsteam | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | scikit-image-Entwickler | 0.22.0 | SCR_021340 |
Referenzen
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