Diese prospektive Kohortenstudie bewertete digitale Wundmerkmale, Thermografie und lokale entzündliche Marker bei Verbrennungen, chronischen Ulzera und Wunden nach der Handrekonstruktion. Multimodale Modelle zeigten eine moderate intern validierte Diskriminierung, ohne eine signifikante Verbesserung gegenüber der klinischen Beurteilung, wodurch lediglich eine explorative Risikostratifizierung unterstützt wird; eine externe Validierung ist erforderlich, bevor ein klinischer Einsatz möglich ist.
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Forschungsartikel
Frühe digitale und inflammatorische Marker einer verzögerten Heilung bei Verbrennungen, Ulzera und Handrekonstruktionen: Eine prospektive Kohortenstudie
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11. September 2026
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die verzögerte Wundheilung wird bei Verbrennungen, chronischen Ulzera und Weichteilverletzungen an der Hand unterschiedlich beurteilt, obwohl diese Patienten häufig in derselben Wundversorgungseinheit behandelt werden. Diese prospektive Einzentren-Kohortenstudie untersuchte, ob standardisierte digitale Wundmerkmale, die Thermographie und lokale entzündliche Marker zur frühen Einschätzung des Risikos einer verzögerten Heilung über diese drei Kategorien hinweg beitragen können. Erwachsene, die zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 eingeschlossen wurden, erhielten eine initiale Wundfotografie, eine thermische Bildgebung sowie eine Entnahme von Wundflüssigkeit. Die Definition einer verzögerten Heilung basierte auf vorab festgelegten, typenspezifischen Kriterien. Es wurden klinische Modelle sowie Modelle basierend auf digitalen Merkmalen, entzündlichen Markern, kombinierten Basisdaten und aktualisierten Daten zum Tag 7 erstellt, wobei der Wundtyp in jedes Modell zwangsläufig eingebunden wurde; die internen Validierungen erfolgten mittels 1000 Bootstrap-Stichproben. Von 168 Patienten (57 mit Verbrennungen, 70 mit chronischen Ulzera und 41 mit Weichteilverletzungen an der Hand) erfüllten 59 (35,1 %) die Kriterien für eine verzögerte Heilung. Verzögert heilende Wunden waren tiefer und wiesen mehr Schleimhautbeläge und nekrotisches Gewebe auf, zeigten höhere Exsudatwerte und größere Temperaturunterschiede zwischen Wunde und Referenzstelle sowie höhere Interleukin-6 (IL-6)-Konzentrationen; mehrere andere Unterschiede waren ungenau. Die scheinbaren AUC-Werte betrugen 0,691 für das klinische Modell, 0,717 für das kombinierte Basismodell und 0,715 für das frühe aktualisierte Modell. Die entsprechenden Optimismus-korrigierten AUC-Werte lagen bei 0,632, 0,660 und 0,649. Das kombinierte Basismodell verbesserte die Diskriminierung gegenüber dem klinischen Modell nicht signifikant (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), und der Zusatz der Flächenreduktion zum Tag 7 führte zu keiner Verbesserung des kombinierten Basismodells (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Diese Modelle weisen daher eine bescheidene, intern validierte Leistung auf, sind aber noch nicht klinisch einsatzbereit. Derzeit dienen sie vor allem als hypothesengenerierendes Rahmenwerk für die frühe Risikostratifizierung. Eine unabhängige externe Validierung und eine prospektive Bewertung des klinischen Nutzens sind erforderlich, bevor eine Implementierung erfolgen kann.
Einleitung
Verzögerte Wundheilung bleibt ein klinisches Problem bei Brandverletzungen, chronischen Ulzera und der postoperativen Rekonstruktion von Weichgewebe. Diese Erkrankungen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Ursachen und der erwarteten Heilungsdauer, doch ein spezialisierter Wunddienst muss häufig frühzeitig die gleiche operative Entscheidung treffen: Bei welchen Wunden ist eine engmaschigere Überwachung, eine zeitnahe fachärztliche Beurteilung oder eine intensivere Diagnostik erforderlich? Bei Brandverletzungen kann eine rechtzeitige Exzision oder Transplantation notwendig sein1,2, chronische Ulzera beruhen auf einem Zusammenspiel von Durchblutungsstörungen, Druck, Neuropathie, Infektion und metabolischen Faktoren3,4, und Rekonstruktionswunden können infolge von Wunddehiszenz, Infektion oder einer Minderdurchblutung von Lappen- oder Transplantatkomponenten versagen. Ein einheitliches Modell ist nur dann klinisch relevant, wenn der Wundtyp explizit berücksichtigt wird und Heterogenität bewertet statt ignoriert wird.
Chronische Ulzer stellen ein anderes, jedoch ebenso schwieriges Problem dar. Diese Wunden bestehen oft aufgrund einer beeinträchtigten Perfusion, Infektion, Neuropathie, Druck, Ödem, Stoffwechselerkrankung oder übermäßigen lokalen Entzündung fort. Groß angelegte Modellierungen chronischer Wunden haben gezeigt, dass wundbezogene Faktoren wie Fläche, Tiefe, Dauer, Lokalisation und Ätiologie wesentlich zur Heilungsvorhersage beitragen3. Bei diabetischen Fußulzera hat sich gezeigt, dass die prozentuale Flächenänderung in der Anfangsphase die spätere vollständige Heilung vorhersagt, wobei die Flächenreduktion nach vier Wochen als praktischer Maßstab dient, um Wunden zu identifizieren, die allein mit Standardtherapie wahrscheinlich nicht heilen werden4. Allerdings kann das Warten mehrerer Wochen, um festzustellen, ob eine Wunde anspricht, für Wunden mit hohem Risiko einer Infektion, Gewebeverlusts oder Rekonstruktionsversagens zu langsam sein.
Die digitale Wundbeurteilung bietet eine Möglichkeit, die frühe Beurteilung objektiver zu gestalten. Standardisierte Wundfotografie und kalibrierte Planimetrie können die Wundfläche und die Veränderung der Oberfläche konsistenter quantifizieren als die alleinige visuelle Schätzung5. Die bildbasierte Messung ermöglicht zudem die Erfassung zusätzlicher Merkmale des Wundbetts, darunter der Slough-Anteil, nekrotisches Gewebe, Erythem, exsudatbedingtes Erscheinungsbild und die texturale Heterogenität. Digitale Messverfahren auf Basis von Smartphones und ImageJ werden zunehmend als praktische Werkzeuge zur Wundflächenbeurteilung in klinischen und klinisch nahen Umgebungen evaluiert6. Dennoch stützt sich die meisten routinemäßige Wundbeurteilung weiterhin allein auf die Flächenreduktion, wodurch frühe Veränderungen der Gewebequalität, die einer verzögerten Wundheilung vorausgehen, möglicherweise übersehen werden.
Die Wärmebildgebung bietet eine weitere nichtinvasive Dimension der Wundbeurteilung. Lokale Temperaturschwankungen können je nach Wundart und Zeitpunkt entzündliche Aktivität, veränderte Perfusion, bakterielle Belastung oder Gewebestress widerspiegeln. Die Analyse der thermischen Textur wurde bereits zur Vorhersage des Heilverlaufs von venösen Unterschenkelgeschwüren untersucht, wobei sich zeigte, dass die thermische Heterogenität prognostische Informationen enthalten kann, die über die Wundgröße hinausgehen7. Jüngste Übersichtsarbeiten beschreiben die Point-of-Care-Thermographie ebenfalls als vielversprechende Ergänzung zur Wundüberwachung, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit klinischen und bildgebenden Merkmalen interpretiert wird und nicht als alleiniger diagnostischer Test8. Bei heterogenen Wundpopulationen kann die thermische Beurteilung daher helfen, physiologische Signale zu erfassen, die in herkömmlichen Fotografien nicht sichtbar sind.
Trotz unterschiedlicher Ätiologien teilen die drei Wundkategorien messbare Prozesse, die für die Reparatur relevant sind: Gewebelast, entzündliche Aktivierung, Matrixumsatz, lokale Perfusion und frühe Veränderung der Wundfläche. Zytokine in Wundflüssigkeit können die lokale Gewebereaktion widerspiegeln9,10, während Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) die Proteaseaktivität und den Abbau der extrazellulären Matrix widerspiegelt und mit einer schlechten Heilung diabetischer Fußulzeren assoziiert wurde11. Diese gemeinsamen Bereiche liefern eine biologische Grundlage für die Überprüfung eines gemeinsamen Modells, sie belegen jedoch nicht, dass die Effekte von Prädiktoren zwischen den Wundkategorien identisch sind.
Die meisten veröffentlichten Studien konzentrieren sich auf einen Wundtyp oder eine einzelne Messdimension, während gemischte Wundkliniken gemeinsame Bildgebungsgeräte und standardisierte Bewertungsabläufe nutzen. Ein gemeinsames Modell könnte daher die Fragmentierung des Arbeitsablaufs verringern, doch sein klinischer Wert hängt von einer transparenten Modellbeschreibung, interner Validierung, Kalibrierung und expliziter Subgruppenbewertung ab12. Wundtyp-spezifische Ergebnisse und Interaktionsanalysen sind notwendige Sicherheitsmaßnahmen, da Heilungszeiträume nicht austauschbar sind.
Trotz gemeinsamer physiologischer Prozesse bei der Gewebereparatur besteht weiterhin eine Lücke hinsichtlich der Integration multimodaler Bewertungen über verschiedene Wundpopulationen hinweg in der routinemäßigen klinischen Versorgung. Wir vermuteten, dass ein neuartiges gepooltes, nach Wundtyp angepasstes Modell, das frühe klinische, digitale, thermische und entzündliche Merkmale kombiniert, die frühe Vorhersage verzögerter Heilung im Vergleich zur alleinigen standardmäßigen klinischen Beurteilung verbessern würde, während gleichzeitig die ätiologische Heterogenität explizit erhalten bleibt. Entsprechend bestand das primäre Ziel darin, die Assoziationen dieser frühen Merkmale mit verzögerter Heilung zu bewerten und die vorab festgelegten klinischen und multimodalen Modelle zu vergleichen. Die Analyse bewertete zudem die Leistung innerhalb jeder Wundkategorie, Wechselwirkungen zwischen Wundtyp und Prädiktoren sowie die Empfindlichkeit gegenüber therapeutischen Maßnahmen nach der Basislinie. Aufgrund des einzentrischen Entwicklungsdesigns wurden alle Leistungsabschätzungen als exploratorisch und intern validiert betrachtet, nicht jedoch als einsatzbereit. Falls extern validiert, könnte dieses Konzept letztlich die klinische Entscheidungsfindung beeinflussen, indem Hochrisiko-Wunden für eine frühzeitige spezialärztliche Intervention priorisiert und die Ressourcenallokation in gemischten Wunddiensten optimiert wird.
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Protokoll
Die Studie wurde vor Studienbeginn vom Ethikkomitee des Allgemeinen Krankenhauses des nördlichen Einsatzkommandos geprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer Y(2023)455; Genehmigungsdatum 11. November 2023). Das Ethikkomitee verzichtete auf die Erfordernis einer schriftlichen informierten Einwilligung, da die Studie streng observierend und nicht interventionell war. Klinische Unterlagen, Wundfotos, Thermalaufnahmen, Wundflüssigkeits- oder Abstrichproben sowie Biomarkerdaten wurden anonymisiert und mit eindeutigen Studienkennungen codiert; der Wiederverknüpfungsschlüssel wurde getrennt aufbewahrt und war nur für autorisiertes Studienpersonal zugänglich. Die Einzelheiten aller Reagenzien, Geräte, des Wärmebildkamera-Modells sowie der verwendeten Softwarenamen/-versionen/RRIDs sind in der Tabelle der Materialien aufgeführt.
Studienentwurf und Durchführungsort
Diese prospektive Beobachtungsstudie wurde in der Abteilung für Brand- und plastische Chirurgie sowie in der Handchirurgischen Einheit eines tertiären Lehrkrankenhauses zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 durchgeführt. Aufeinanderfolgende erwachsene Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Wunden im Rahmen einer Rekonstruktion des Weichgewebes der Hand wurden bei der ersten Wundbeurteilung oder innerhalb von 48 Stunden nach der Operation hinsichtlich der Studienteilnahme geprüft. Die Berichterstattung erfolgte gemäß den Empfehlungen zur Verbesserung der Berichterstattung von Beobachtungsstudien in der Epidemiologie (STROBE)13. Der Ablauf von Screening, Einbindung, Basisbeurteilung, Nachuntersuchung und Analyse ist in Abbildung 1 dargestellt.
Insgesamt wurden zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 196 Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand untersucht. Nach Ausschluss von 28 Patienten (12 erfüllten die Einschlusskriterien nicht, 6 verfügten über unvollständige Basisbildgebung, 5 hatten keine verwertbaren Flüssigkeits- oder Abstrichproben, und 5 lehnten die Nachuntersuchung ab) wurden 168 Patienten eingeschlossen und in Brandwunden, chronische Ulzera oder Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand klassifiziert. Alle eingeschlossenen Patienten erhielten eine standardisierte Basiswundfotografie, eine Thermografie sowie eine Entnahme von Wundflüssigkeit zur Biomarkeranalyse, gefolgt von planmäßigen Untersuchungen am Tag 7, Tag 14, Tag 21, Tag 28/Woche 4 und Woche 12. Die endgültige Einstufung erfolgte durch eine abschließende Bewertung in Gruppen mit zeitgerechter Heilung und verzögerter Heilung; eine verzögerte Heilung wurde dabei allgemein definiert als das Nichterreichen wundtypspezifischer Abheilungsmeilensteine oder die Notwendigkeit einer ungeplanten chirurgischen Intervention.
Teilnehmer
Patienten waren berechtigt zur Teilnahme, wenn sie zwischen 18 und 85 Jahre alt waren, eine klinisch identifizierbare Zielwunde mit einem messbaren Wundbett aufwiesen und voraussichtlich mindestens 4 Wochen lang einer Nachuntersuchung unterzogen werden konnten. Drei Wundkategorien wurden eingeschlossen: Brandwunden, chronische Ulzera und Wunden im Rahmen der Weichteilrekonstruktion an der Hand. Diese biologisch unterschiedlichen Ätiologien wurden zusammengefasst, um der operativen Realität einer gemischten, auf verschiedene Wundarten spezialisierten Fachabteilung Rechnung zu tragen und gemeinsame, messbare Aspekte der Gewebereparatur zu erfassen; die ätiologische Heterogenität wurde dabei explizit durch vorgegebene Subgruppen- und Interaktionsanalysen berücksichtigt (im Abschnitt „Statistische Analyse“ näher beschrieben). Zu den Brandwunden zählten oberflächliche Teilbrandwunden, tiefe Teilbrandwunden und Vollbrandwunden, die je nach klinischer Notwendigkeit konservativ durch Verbandbehandlung, gestufte Débridement-Verfahren oder Transplantation versorgt wurden. Chronische Ulzera umfassten diabetische Fußulzera, venöse Unterschenkelulzera, Druckulzera und traumatische, nicht abheilende Ulzera, die länger als 4 Wochen bestanden hatten. Zu den Wunden im Rahmen der Weichteilrekonstruktion an der Hand gehörten Wunden nach lokalem Lappenverschluss, Hauttransplantation, Abdeckung von Sehnen-exponierenden Wunden oder Rekonstruktion von Weichteildefekten.
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie maligne Wunden, eine aktive systemische Autoimmunerkrankung, eine systemische Kortikosteroid- oder immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 30 Tage, eine Chemotherapie innerhalb der letzten 3 Monate, eine schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit mit Notwendigkeit einer dringenden Revascularisierung, unvollständige Basis-Wundbildgebung, nicht verfügbare Wundflüssigkeits- oder Abstrichproben oder ein Verlust zum Follow-up vor der ersten Outcome-Beurteilung aufwiesen.
Bei Patienten mit mehreren Wunden wurde vor der Basislinienbildgebung eine Zielwunde ausgewählt. Die Zielwunde wurde als die Wunde mit der größten Fläche, dem tiefsten Gewebeeinschluss oder der höchsten klinischen Besorgnis hinsichtlich verzögerter Heilung definiert. Dieselbe Zielwunde wurde während der gesamten Studie verfolgt.
Studienzeitplan und Untersuchungszeitplan
Die Basislinienbeurteilung wurde als T0 definiert. Für Patienten mit Verbrennungen und chronischen Ulcera war T0 die erste standardisierte Wundbeurteilung nach der Einschreibung. Für Patienten nach Weichteilrekonstruktion an der Hand wurde T0 als der erste bis dritte postoperative Tag definiert, vor dem routinemäßigen Verbandwechsel, wann immer dies machbar war.
Nachuntersuchungen wurden am Tag 7 ± 2 Tage, Tag 14 ± 3 Tage, Tag 21 ± 2 Tage zur Beurteilung der Epithelialisierung der Verbrennung, Tag 28 ± 5 Tage und Woche 12 ± 7 Tage durchgeführt. Die Verbrennungswunden wurden am Tag 21 auf Epithelialisierung überprüft. Chronische Ulzera wurden auf eine frühe Flächenreduktion in Woche 4 und vollständige Schließung bis Woche 12 hin untersucht. Wunden nach Handrekonstruktionen wurden bis zum 28. postoperativen Tag auf stabile Verschließung, Wunddehiszenz, Komplikationen an Lappen oder Transplantat, Infektion und ungeplante Revisionen hin beurteilt. Der feste Untersuchungszeitplan ist in Tabelle 1 dargestellt.
Standardisierte Wundfotografie und digitale Wundmessung
Wundfotos wurden mit einem handelsüblichen Smartphone mit einer 48-Megapixel-Hauptkamera aufgenommen, das etwa 30 cm über der Wundebene und senkrecht dazu positioniert war. Ein 2 cm langes steriles Einweg-Lineal und eine Farbkalibrierungskarte wurden außerhalb des sterilen Felds in der Wundebene platziert. Der Blitz wurde deaktiviert, eine feste klinische Beleuchtung verwendet, und die Bildauflösung betrug mindestens 3024 Pixel × 4032 Pixel. Aufnahmen mit Bewegungsunschärfe, unvollständigen Wundrändern, starker Reflexion, fehlendem Lineal oder Farbkarte oder einem Winkel von mehr als etwa 15° wurden vor der Verbandanlage wiederholt.
Die Bildvorverarbeitung wurde mit Open-Source-Software für die Bildanalyse durchgeführt. Die Bilder wurden in eine gemeinsame Ausrichtung gedreht, auf die Zielwunde und die umgebende Referenzhaut zugeschnitten und anhand des 2-cm-Lineals skaliert. Die Farben wurden unter Verwendung der neutralen Felder der Farbkalibrationskarte normalisiert, bevor die Gewebesegmentierung erfolgte. Der interessierende Fotobereich wurde über verschiedene Besuche hinweg mithilfe des Lineals, von Landmarken an der Wundkante und der gespeicherten Polygonmaske ausgerichtet. Die Wundränder wurden unabhängig voneinander von zwei geschulten Beurteilern, die über den Heilungsstatus nicht informiert waren, nachgezeichnet. Falls sich die Flächenschätzungen um mehr als 10 % unterschieden, wiederholte ein dritter Beurteiler die Messung, und der Mittelwert der beiden am nächsten beieinander liegenden Schätzungen wurde verwendet14. Zu den digitalen Basismerkmalen gehörten Wundfläche, Umfang, Rundheit, Schleimhautanteil in Prozent, Anteil nekrotisches Gewebe in Prozent, Erythemindex, Exsudatwert und Texturentropie. Schleimhaut und nekrotisches Gewebe wurden in der Bildanalyse-Software nach der Farbnormalisierung mithilfe des Farbschwellenwerkzeugs für Farbton–Sättigung–Helligkeit segmentiert. Die Schwellenwerte wurden von zwei geschulten, nicht informierten Beurteilern für jedes Bild interaktiv gemäß standardisierter Arbeitsanweisungen optimiert, wobei die visuelle Übereinstimmung zwischen den Beurteilern anhand des normalisierten Echtfarb-Bildes als endgültiges Akzeptanzkriterium diente. Anschließend erfolgte die manuelle Korrektur von Verbandresten, Blutverfärbungen, Spiegelreflexen und Nicht-Wund-Pixeln. Alle Bearbeitungen wurden im Bereich-von-Interesse-Satz der Software gespeichert. Die Texturentropie wurde aus Graustufenbildern mithilfe eines Gray-Level-Co-occurrence-Matrix-Plugins innerhalb der Software mit einem Pixelabstand von 1 und Richtungen von 0°, 45°, 90° und 135° berechnet, und die vier Werte wurden gemittelt.
Die Wundflächenreduktionsrate am Tag 7 wurde wie folgt berechnet:
(1)
Ein negativer Wert deutete auf eine Wundvergrößerung hin. Die Zuverlässigkeit der Ausgangswundfläche wurde mit dem Intraklassen-Korrelationskoeffizienten [ICC(2,1)], einem Zwei-Faktoren-Zufallseffekte-Modell mit absoluter Übereinstimmung und einem Bootstrap-95%-Konfidenzintervall auf Ebene der Versuchspersonen, bewertet.
Thermische Bildgebung und temperaturbasierte Merkmale
Thermische Bilder wurden mit einer handelsüblichen, mit einem Smartphone kompatiblen Wärmebildkamera aufgenommen, die mit demselben Smartphone verbunden war. Die Emissionsgrad-Einstellung wurde für die Abbildung der Hautoberfläche konstant auf 0,98 festgelegt. Das Gerät wurde vor jeder Aufnahmesitzung gemäß dem automatischen Kalibrierungsverfahren des Herstellers kalibriert. Die Aufnahmen erfolgten, nachdem die Wunde 5 Minuten lang Raumluft ausgesetzt gewesen war. Die Raumtemperatur wurde bei 22–25 °C gehalten, die relative Luftfeuchtigkeit bei 40–60 %. Wundreinigung, Spülung, topische Anwendung von antimikrobiellen Substanzen und Débridement wurden in den 15 Minuten vor der Aufnahme nicht durchgeführt.
Es wurden drei Bereiche aufgezeichnet: das Wundbett, die umgebende Haut im Bereich von 1 cm um den Wundrand sowie die kontralaterale oder benachbarte intakte Referenzhaut. Die primäre thermische Variable, die Temperaturdifferenz zwischen Wunde und Referenz, wurde berechnet, indem die mittlere Pixeltemperatur des intakten Referenzhaut-Areals von der mittleren Pixeltemperatur des Wundbett-Areals abgezogen wurde. Eine Differenz von ≥2,0 °C wurde a priori als Muster mit hohem Temperaturrisiko festgelegt. Die Thermographie wurde als ergänzende Methode betrachtet, da die Temperatur empfindlich gegenüber Entzündung, Perfusion, Umweltbedingungen und kürzlich erfolgter Manipulation ist7,8.
Die thermische Texturentropie wurde mithilfe gängiger Open-Source-Programmiersprachen und Computer-Vision-Bibliotheken extrahiert. Der thermische Bildausschnitt wurde auf dasselbe Sichtfeld wie die Fotografie zugeschnitten; die Wundmaske wurde anhand von Landmarken der Wundränder und der Kameraüberlagerung registriert und vor der Extraktion visuell überprüft. Die Pixelintensitäten innerhalb des Wundbereichs wurden relativ zum Referenzbereich der intakten Haut normalisiert. Thermische Aufnahmen, die die Prüfungen bezüglich Fokus, Sichtfeld, Stabilisierung oder Registrierung nicht bestanden, wurden wiederholt oder ausgeschlossen. Die Analyse der thermischen Textur war explorativ7.
Sammlung von Wundflüssigkeit und lokalen entzündlichen Markern
Lokale entzündliche Proben wurden zum Zeitpunkt T0 vor der Wundreinigung, Spülung, Débridement oder topischer Medikation entnommen. Wenn ausreichend Exsudat vorhanden war, wurde Wundflüssigkeit mittels eines sterilen Rayon-Abstrichtupfers gewonnen, das 30 Sekunden lang vorsichtig auf das Wundbett aufgelegt wurde, ohne Blutungen zu verursachen. Bei relativ trockenen Wunden wurde das Wundbett mit 200 µL steriler Kochsalzlösung angefeuchtet und der Abstrich nach 60 Sekunden entnommen. Jeder Tupfer wurde in 1,0 mL phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,05 % Tween-20 gegeben, 60 Sekunden lang verwirbelt und anschließend 10 Minuten bei 4 °C mit 3.000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde portioniert und bei −80 °C gelagert. Die Proben wurden vor der Analyse nur einmal aufgetaut.
Die lokale inflammatorische Parametergruppe umfasste Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8/CXCL8), Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9). Alle Biomarker wurden mithilfe kommerziell erhältlicher ELISA-Kits (enzyme-linked immunosorbent assay) bestimmt. Die Analysen wurden gemäß den Herstelleranweisungen durchgeführt. Insbesondere erfolgten die primären Inkubationen 2 Stunden lang bei Raumtemperatur (20–25 °C). Die Bereiche der Standardkurven und die unteren Nachweisgrenzen betrugen jeweils 3,1–300 pg/mL und 0,7 pg/mL für IL-6; 1,5 pg/mL und 7,5 pg/mL für IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL und 5,5 pg/mL für TNF-α; sowie 31,2 pg/mL und 2.000 pg/mL für MMP-9. Die Proben wurden doppelt analysiert und erneut gemessen, wenn der Variationskoeffizient 15 % überschritt. Die Zytokine wurden in pg/mL und MMP-9 in ng/mL angegeben. Zur Charakterisierung des lokalen Milieus wurden standardisierte Wundabstrich-Methoden verwendet15.
Die Gesamtproteinkonzentration in jeder Wundflüssigkeitseluate wurde mittels einer Bicinchoninsäure-Proteinbestimmung gemessen. Die primäre Analyse verwendete absolute Marker-Konzentrationen. Eine Sensitivitätsanalyse verwendete auf die Gesamtproteinkonzentration normalisierte Biomarker-Konzentrationen, um den Einfluss einer Verdünnung des Exsudats zu verringern.
Periphere Blutproben wurden zum Zeitpunkt T0 zur Bestimmung der Leukozytenzahl (WBC), des C-reaktiven Proteins, des Serumalbumins, des Hämoglobins, des nüchternen Blutzuckers und des glykosylierten Hämoglobins entnommen, sofern klinisch verfügbar. Eine bakterielle Wundkultur wurde durchgeführt, wenn klinisch ein Infektionsverdacht bestand oder eitriger Exsudat vorlag.
Klinische Wundbeurteilung und Dokumentation der Behandlung
Bei jedem Besuch wurden Wundtiefe, Exsudatmenge, nekrotisches Gewebe, Slough, Granulation, Epithelialisierung, periwundbezogene Erytheme, Geruch und Schmerzen dokumentiert. Die Wundtiefe wurde wie folgt eingestuft: Grad 1, Beteiligung der Epidermis oder oberflächlichen Dermis; Grad 2, Beteiligung der vollen Hautdicke oder des Unterhautgewebes ohne freiliegende Sehne, Knochen, Gelenkkapsel oder Implantat; und Grad 3, tiefe Beteiligung mit freiliegender Sehne, Knochen, Gelenkkapsel, Implantat oder einer kompromittierten Lappen- beziehungsweise Transplantatdeckung.
Das Exsudat wurde von 0 bis 4 bewertet (0 = nicht vorhanden; 1 = minimal; 2 = mäßig; 3 = stark; 4 = übermäßig oder erfordert einen ungeplanten Verbandwechsel). Eine klinische Infektion im Ausgangszustand wurde definiert durch eitrige Sekretion oder mindestens zwei der folgenden Anzeichen: zunehmende Schmerzen, Wärmegefühl, Erythem, Schwellung, übler Geruch, verzögerte Granulation, brüchiges Gewebe oder systemische Entzündungsreaktion.
Die Behandlung wurde nicht durch das Protokoll vorgegeben. Die Nachverfolgungsunterlagen erfassten, ob ein Patient systemische Antibiotika erhielt. >72 h, Vakuumtherapie bei Wundbehandlung, chirurgische Débridement nach T0, Hauttransplantation oder Lappenrevision bzw. ungeplante erneute Operation. Die genauen Start- und Stoppdaten waren im vorliegenden analytischen Datensatz nicht verfügbar, sodass die zeitliche Abfolge in Bezug auf die einzelnen bildgebenden Untersuchungen und Probennahmen nicht modelliert werden konnte. Diese Indikatoren nach der Basislinie wurden ausschließlich in Sensitivitätsanalysen verwendet, nicht jedoch in den primären Basislinienmodellen.
Definition und Überprüfung des Ergebnisses
Das primäre Ergebnis war eine verzögerte Wundheilung, definiert anhand vorgegebener, wundtypspezifischer Kriterien. Bei Brandwunden wurde eine verzögerte Heilung festgestellt, wenn bis zum 21. Tag nach der Verletzung keine vollständige Epithelialisierung erreicht wurde, eine ungeplante Transplantation nach erfolglosem konservativen Management erforderlich war oder wiederholte chirurgische Débridements wegen persistierend nicht lebensfähigen Gewebes notwendig wurden. Bei chronischen Ulzera galt die Heilung als verzögert, wenn bis zur 4. Woche keine Reduktion der Wundfläche um mindestens 50 % erfolgt war oder bis zur 12. Woche keine vollständige Wundschließung erreicht wurde. Bei Wunden nach Weichteilrekonstruktion an der Hand wurde eine verzögerte Heilung definiert als das Ausbleiben einer stabilen Wundverschließung bis zum 28. postoperativen Tag, Wunddehiszenz, Nekrose eines Lappens oder Transplantats, die eine zusätzliche Intervention erforderte, neu aufgetretene oder verschlechterte chirurgische Wundinfektionen nach T0, die systemische Antibiotikatherapie erforderten, oder ungeplante Korrekturoperationen.
Als vollständige Schließung wurde eine komplette epidermale Abdeckung ohne Drainage oder Verbandschutz bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen definiert. Als verzögerte Heilung bei chronischem Ulkus galt eine Flächenreduktion von <50 % nach vier Wochen oder eine unvollständige Schließung bis zur zwölften Woche. MMP-9 wurde als prädiktiver Parameter beibehalten, da erhöhte MMP-9-Konzentrationen in Wundflüssigkeit mit einer schlechten Heilung diabetischer Fußulzera assoziiert waren11.
Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgte durch zwei Ärzte, die hinsichtlich der digitalen Merkmalswerte und Biomarker-Konzentrationen verblindet waren. Uneinigkeiten wurden durch einen dritten, erfahreneren Wundspezialisten beigelegt. Die vorab festgelegten Kriterien für verzögerte Wundheilung sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Vorhersagezeitpunkte und Kontrolle der prädiktiven Kandidaten
Zwei Vorhersagezeitpunkte wurden im Voraus festgelegt. Das Basislinienmodell nutzte ausschließlich Variablen, die zum Zeitpunkt T0 verfügbar waren, einschließlich klinischer Variablen, digitaler Wundmerkmale zur Basislinie, thermischer Merkmale zur Basislinie und entzündlicher Marker zur Basislinie. Das früh aktualisierte Modell beinhaltete zusätzlich die Wundflächenreduktion am Tag 7. Diese Trennung verhinderte, dass Informationen vom Tag 7 als Prädiktor zur Basislinie behandelt wurden.
Die endgültige analytische Kohorte umfasste 168 Patienten und 59 verzögerte Heilungsereignisse. Das Baseline-Kombinationsmodell enthielt sechs vorab festgelegte kontinuierliche/ordinale Prädiktoren sowie zwei Indikatoren für Wundtypen; das Frühmodell fügte die Flächenreduktion am Tag 7 hinzu. Dieses Ereignis-zu-Parameter-Verhältnis ist begrenzt, daher wurden die Koeffizienten und Subgruppenabschätzungen vorsichtig interpretiert, und es wurde eine Bootstrap-Optimismuskorrektur angegeben.
Datenmanagement und fehlende Daten
Klinische Daten wurden in eine sichere, webbasierte Plattform zur elektronischen Datenerfassung eingegeben. Jeder Patient erhielt eine Studien-ID-Nummer. Identifizierbare Informationen wurden getrennt vom analytischen Datensatz gespeichert. Bilddateien wurden gemäß Studien-ID-Nummer, Wundtyp und Zeitpunkt des Besuchs umbenannt (z. B. W023_T0_photo und W023_D7_thermal).
Bereichsprüfungen wurden vor der Analyse durchgeführt, und extreme Werte wurden nach Überprüfung beibehalten, anstatt automatisch entfernt zu werden. Der Anteil fehlender Werte bei den Modellprädiktoren lag unter 5 %: Albumin, Flächenreduktion am Tag 7, Erythem und IL-6 wiesen jeweils drei fehlende Werte auf, Slough hatte drei, und MMP-9 hatte sechs. Stetige Prädiktoren wurden mit dem Kohortenmedian, kategoriale Prädiktoren mit dem Modus aufgefüllt. Es fehlten keine primären Endpunkte.
Statistische Analyse
Die Analysen wurden unter Verwendung gängiger Open-Source-Pakete für statistische Auswertungen und Datenanalyse reproduziert. Stetige Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben und mit dem Welch-Test für unabhängige Stichproben (t tests) verglichen; kategoriale Variablen werden als n (%) angegeben und gegebenenfalls mit dem exakten Fisher-Test oder dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Die p-Werte sind zweiseitig.
Die Prädiktoren wurden vor der Modellanpassung festgelegt und nicht anhand des univariablen p-Werts ausgewählt. Es wurde durchgängig eine logistische Regression verwendet. Der Wundtyp wurde durch Indikatoren für chronische Ulzerationen und Handrekonstruktion mit Brandwunden als Referenz dargestellt. Stetige Prädiktoren wurden gemäß den vorgegebenen Vorgaben skaliert.
Fünf vorab festgelegte Modelle wurden evaluiert: klinisch, digitale Wundmerkmale, Entzündungsmarker, kombiniert basierend auf Basislinie und kombiniert frühzeitige Aktualisierung. Die Diskriminierung wurde mittels AUC mit DeLong-95%-Konfidenzintervallen (CIs) zusammengefasst. Kalibrierungsinterzept, Kalibrierungssteigung und Brier-Score wurden berechnet. Zur internen Validierung wurden 1000 Bootstrap-Stichproben verwendet, um den optimistisch korrigierten AUC-Wert, die Kalibrierung und den Brier-Score zu schätzen. Es wurde den Empfehlungen der Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD) gefolgt16.
Empirische Entscheidungskurven wurden anhand der auf Patientenebene vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten für Schwellenwerte von 0,10 bis 0,60 berechnet. Korrelierte AUCs wurden mit DeLong-Tests verglichen. Die Modellleistung wurde separat innerhalb der Untergruppen Verbrennungen (n = 57), chronische Ulzerationen (n = 70) und Handrekonstruktion (n = 41) anhand der gepoolten Modellvorhersagen geschätzt. Wechselwirkungen zwischen Prädiktor und Wundtyp wurden einzeln, jeweils ein Prädiktor nach dem anderen, hinzugefügt und mittels eines Likelihood-Quotienten-Tests mit zwei Freiheitsgraden bewertet. Subgruppen- und Interaktionsanalysen waren explorativ.
Der reproduzierbare Arbeitsablauf ist in Abbildung 2 dargestellt. Anonymisierte Daten auf Patientenebene, ein Datenwörterbuch, Vorhersagen auf Patientenebene, Koeffizienten, Quelltabelle für die ROC-Kennlinie (Receiver Operating Characteristic)/Kalibrierung/Entscheidungskurve sowie die verwendeten Python-Skripte zur erneuten Generierung der Analysen und Abbildungen werden als ergänzende Dateien bereitgestellt.
Empfindlichkeitsanalysen
Es wurden fünf Sensitivitätsanalysen durchgeführt: Neuanpassung nach Ausschluss der klinischen Infektion zum Basiszeitpunkt; Bewertung der Vorhersagen des Pooled-Modells für die Nichtschließung nach 12 Wochen bei chronischen Ulcera; Ersetzung von IL-6 und MMP-9 durch log(1 + Konzentration); Division dieser Biomarker durch das gesamte Wundflüssigkeitsprotein; sowie Hinzufügen von fünf Behandlungsindikatoren nach dem Basiszeitpunkt. Die behandlungsadjustierte Analyse wurde als Beurteilung von Störungseffekten interpretiert, nicht jedoch als gültiges Baseline-Vorhersagemodell, da die Behandlungen entsprechend der klinischen Schwere ausgewählt wurden und einige mit den Outcome-Kriterien überlappten.
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Ergebnisse
Patientenscreening und Outcome-Klassifizierung
Zwischen dem 1. Januar 2024 und dem 31. Dezember 2025 wurden 196 Patienten mit Brandwunden, chronischen Ulzera oder Wunden nach Weichgewebsrekonstruktion an der Hand untersucht. 28 Patienten wurden ausgeschlossen: 12 erfüllten die Einschlusskriterien nicht, bei 6 lagen unvollständige Basisbildaufnahmen der Wunde vor, 5 konnten keine verwertbaren Wundflüssigkeits- oder Abstrichproben bereitstellen und 5 lehnten die Nachuntersuchung...
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Diskussion
Die patientenbezogene Analyse führte zu einer vorsichtigen Schlussfolgerung. Wunden mit verzögerter Heilung waren tiefer und wiesen im deskriptiven Vergleich eine stärkere Gewebebelastung, mehr Exsudat, größere Temperaturdifferenz, eine höhere Basisinfektion sowie erhöhte IL-6-Werte auf, doch die meisten präspezifizierten multivariablen Koeffizienten waren ungenau. Die Basis- und frühen multimodalen Modelle wiesen optimistisch-korrigierte AUCs von 0,660 bzw. 0,649 auf und verbesserten sich gegenüber dem klinischen Modell...
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Offenlegungen
Die Autoren haben keine Offenlegungen vorzunehmen.
Danksagungen
Die Autoren danken dem klinischen Personal und den Krankenschwestern der Abteilung für Brand- und Plastische Chirurgie, Allgemeines Krankenhaus des Nordlichen Theaterkommandos, sowie der Zweiten Chirurgischen Abteilung, Krankenhaus der Provinz Liaoning des Chinesischen bewaffneten Polizeikorps der Volkswehr, für die Unterstützung bei der Patientenrekrutierung und der Wundabbildung. Die Autoren danken außerdem den teilnehmenden Patienten. Diese Forschung erhielt keine spezifische Förderung durch öffentliche, kommerzielle oder gemeinnützige Institutionen.
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Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| BCA-Proteinbestimmungskit | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| FLIR ONE Pro Wärmebildkamera | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| GLCM-Textur-Plugin für FIJI | FIJI/ImageJ-Community | v0.4 | - |
| Menschliches IL-6 Quantikine ELISA-Kit | R&D Systems | D6050 | - |
| Menschliches IL-8/CXCL8 Quantikine ELISA-Kit | R&D Systems | D8000C | - |
| Menschliches MMP-9 ELISA-Kit | Abcam | ab100610 | - |
| Menschliches TNF-α Quantikine ELISA-Kit | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Sterile Tupfer mit Rayonspitze | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | National Institutes of Health | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | scikit-learn-Entwickler | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Vanderbilt University | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | SciPy-Entwickler | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Matplotlib-Entwicklungsteam | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | NumPy-Entwickler | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | OpenCV-Team | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Statsmodels-Entwickler | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Seaborn-Entwickler | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | pandas-Entwicklungsteam | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | scikit-image-Entwickler | 0.22.0 | SCR_021340 |
Referenzen
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