Die Rolle entzündlicher Zytokine bei der Prognose des kolorektalen Karzinoms (CRC) wurde bereits untersucht. Der Einfluss perioperativer Veränderungen auf die Prognose hingegen wurde bisher noch nicht bewertet. Ziel der Studie war es, den Zusammenhang zwischen postoperativen und präoperativen Verhältnissen entzündlicher Zytokine und der krebs-spezifischen Überlebensrate (CSS) bei Patienten mit CRC, die einer kurativen Resektion unterzogen wurden, zu untersuchen. In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurden Patienten mit CRC analysiert, die zwischen September 2019 und Dezember 2020 einer radikalen Resektion unterzogen wurden. Die Auswirkungen der postoperativen zu präoperativen Verhältnisse entzündlicher Zytokine (einschließlich IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 und TNF–α) sowie sechs weiterer klinischer Faktoren auf das krebs-spezifische Überleben wurden mittels univariater und multivariater Cox-Regression analysiert. Überlebenskurven wurden mittels Kaplan-Meier-Analyse erstellt. Insgesamt wurden 153 CRC-Patienten, die einer radikalen Resektion unterzogen wurden, in die Studie eingeschlossen. Die univariate Analyse ergab, dass das Alter (Hazard Ratio (HR) = 1,05, p = 0,031), der Tumorstadium (HR = 3,61, p < 0,001) und das IL–1β-Verhältnis (HR = 1,00, p = 0,012) signifikante prognostische Faktoren waren. Die multivariate Analyse zeigte, dass sowohl das IL–1β-Verhältnis (adjustierte HR = 1,05, p = 0,037) als auch der Tumorstadium (adjustierte HR = 3,83, p < 0,001) unabhängige prognostische Faktoren blieben. Die Kaplan-Meier-Analyse bestätigte den signifikanten Zusammenhang zwischen einem hohen IL–1β-Verhältnis und einer schlechteren krebs-spezifischen Überlebensrate. Das postoperative zu präoperativen IL–1β-Verhältnis könnte als potenzieller prognostischer Biomarker für Patienten mit CRC nach radikaler Resektion dienen, wobei höhere Verhältnisse auf ein schlechteres krebs-spezifisches Überleben hindeuten; diese explorativen Ergebnisse bedürfen jedoch einer Validierung in prospektiven Kohorten mit standardisierten Probennahmeprotokollen.
Forschungsartikel
Ein hohes Verhältnis von postoperativer zu präoperativer IL-1β korreliert mit einer schlechten Überlebensrate bei kolorektalem Karzinom
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Einleitung
Darmkrebs (CRC) bleibt eine bedeutende globale gesundheitliche Herausforderung und zählt als dritthäufigste diagnostizierte maligne Erkrankung (6,1 % aller Fälle) sowie als zweithäufigste Todesursache durch Krebserkrankungen weltweit (9,2 %)1. Obwohl moderne Behandlungsstrategien, die Chirurgie mit Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichteten Therapien kombinieren, die klinischen Ergebnisse verbessert haben, beeinträchtigen postoperative Rezidive und Metastasen weiterhin die Überlebensraten, wobei für Patienten mit fortgeschrittener oder rezidivierender Erkrankung 5-Jahres-Überlebensraten von unter 13 % angegeben werden2,3. Diese anhaltende klinische Herausforderung unterstreicht das dringende Bedürfnis nach zuverlässigen Biomarkern, die das Rezidivrisiko genau vorhersagen und personalisierte therapeutische Entscheidungen leiten können4.
Die gut etablierte Verbindung zwischen chronischer Entzündung und Karzinogenese wird durch epidemiologische Belege gestützt, die darauf hinweisen, dass etwa 25 % der Malignome aus entzündlichen Zuständen hervorgehen5. Bei CRC fungiert die Tumormikroumgebung (TME) als zentrale Schnittstelle für den Krankheitsverlauf, wobei entzündliche Zytokine onkogene Prozesse vorantreiben, darunter proliferative Signalgebung, die Induktion des epithelial-mesenchymalen Übergangs (EMT) und Immunsuppression6. Klinisch haben systemische Entzündungsmarker als prognostische Indikatoren an Bedeutung gewonnen. So korrelieren erhöhte IL-6-Spiegel durchgängig mit ungünstigen Überlebensergebnissen7,8. Eine prospektive Studie von Brattinga B et al. mit 328 Patienten zeigte, dass hohe IL-6-Spiegel als prognostischer Faktor für das krebsspezifische 3-Jahres-Überleben bei älteren Patienten mit soliden Tumoren nach einer Operation dienen können9. Ebenso wurde gezeigt, dass die abnorme Expression entzündlicher Mediatoren wie IL-8 Tumorrezidive und das Metastasierungsrisiko widerspiegelt10. Gleichzeitig wurde beobachtet, dass erhöhte Spiegel des antiinflammatorischen Faktors IL-10 mit Lebermetastasen bei CRC assoziiert sind11. Diese klinischen Belege deuten insgesamt darauf hin, dass entzündliche Faktoren als potenzielle prognostische Biomarker dienen könnten. Eine systematische Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Verhältnis entzündlicher Zytokine nach und vor der Operation sowie dem langfristigen krebsspezifischen Überleben wurde jedoch bisher nicht berichtet.
Daher hatte diese Studie das Ziel, den Zusammenhang zwischen perioperativen Entzündungsfaktor-Verhältnissen und klinischen Ergebnissen bei CRC-Patienten zu untersuchen, insbesondere indem bewertet wurde, ob das postoperative zu präoperativen Verhältnis von Entzündungsfaktoren die langfristige Überlebensprognose vorhersagen kann.
Protokoll
Die Studie wurde vom Ethikkomitee des Ersten Angegliederten Krankenhauses der Chongqing Medizinischen Universität genehmigt (Genehmigungsnummer 2025–420–01) und enthielt eine Befreiung von der informierten Einwilligung aufgrund des retrospektiven Studiendesigns. Alle Daten wurden anonymisiert und im Einklang mit der Declaration of Helsinki und Chinas Ethical Review Measures for Biomedical Research Involving Human Subjects verarbeitet. Die Sicherheitsprotokolle des Krankenhauses für den Informationsschutz wurden strikt eingehalten.
Patienten
In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurden nacheinander alle CRC-Patienten eingeschlossen, die zwischen September 2019 und Dezember 2020 an der Ersten Angegliederten Klinik der Chongqing Medizinischen Universität einer radikalen Operation unterzogen wurden. Die anfängliche Selektion identifizierte 429 Patienten mithilfe des elektronischen Krankenakten-Systems des Krankenhauses. Nach Ausschluss von 276 Patienten (193 aufgrund unvollständiger Nachsorgeinformationen, darunter 11 mit nicht krebsbedingter Mortalität, sowie 83 ohne präoperative/postoperative IL-1β-Daten) wurden letztendlich 153 geeignete Patienten in die Analyse eingeschlossen (Abbildung 1). Die folgenden Einschlusskriterien für die Patienteneinschreibung wurden angewandt: (1) ≥18 Jahre alt mit histopathologisch gesicherter primärer kolorektaler Adenokarzinom; (2) R0-radikale Resektion; (3) keine präoperative antitumorale Therapie; und (4) Verfügbarkeit vollständiger klinisch-pathologischer und Nachsorge-Daten. Die folgenden Ausschlusskriterien für die Patienten wurden verwendet: (1) aktive Infektion (C-reaktives Protein [CRP] > 10 mg/L) oder hämatologische Erkrankungen; (2) neoadjuvante Strahlentherapie oder Chemotherapie vor der Operation; und (3) Verlust der Nachsorge, nicht krebsbedingte Mortalität während der Nachsorge oder gleichzeitige primäre Malignome. Das Studienprotokoll für diese retrospektive Analyse wurde 2025 festgelegt. Die klinischen Daten und perioperativen Blutproben wurden ursprünglich im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung zwischen September 2019 und Dezember 2020 erhoben. Die retrospektive Analyse dieser anonymisierten Daten wurde vom Ethikkomitee der Ersten Angegliederten Klinik der Chongqing Medizinischen Universität (Genehmigungsnummer 2025–420–01) genehmigt, das ausdrücklich die sekundäre Nutzung der vorhandenen klinischen und biologischen Daten für diesen Forschungszweck abdeckt.
Datenerfassung
Die retrospektiven Daten umfassten folgende Variablen: Alter, Body-Mass-Index (BMI, berechnet aus Körpergröße und Gewicht), Krankenhausaufenthalt, Raucherstatus, Alkoholkonsum und TNM-Stadium (UICC 8. Auflage). Das präoperative und postoperative Zytokinprofil umfasste die Serumkonzentrationen von 12 Zytokinen (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 und TNF–α), die mittels Durchflusszytometrie im perioperativen Zeitraum quantifiziert wurden. Die Nachbeobachtungsdaten beinhalteten das krebsbezogene Überleben (CSS), definiert als der Zeitraum von der Operation bis zum krebsbedingten Tod oder zum letzten Nachuntersuchungstermin; nicht krebsbedingte Todesfälle wurden während der Datensichtung ausgeschlossen, um die tumorspezifische Mortalität zu isolieren, und alle erfassten Todesfälle in der endgültigen Kohorte waren krebsbedingt. Der letzte Nachuntersuchungstermin fand am 30. Juni 2025 statt.
Statistische Analyse
Alle statistischen Analysen dieser Studie wurden mit SPSS (Version 22.0) durchgeführt. Stetige Daten werden als Mediane mit Interquartilsbereichen (IQRs) angegeben, während kategoriale Variablen als absolute Häufigkeiten und Prozentanteile ausgedrückt werden. Zur Bewertung prognostischer Faktoren wurden zunächst univariate Cox-Regressionen durchgeführt. Variablen, die einen Zusammenhang mit den Ergebnissen bei p < 0,1 zeigten, wurden in ein multivariates Cox-Modell mit proportionalen Hazardraten eingeschlossen, um zusätzliche potenzielle Störfaktoren zu berücksichtigen. Dieses Modell erfasste die Effekte des postoperativen zu präoperativen IL-1β-Verhältnisses sowie weiterer klinischer Merkmale auf das krebsbezogene Überleben; die Ergebnisse werden als Hazardraten (HRs) und 95-%-Konfidenzintervalle (CIs) angegeben. Schließlich wurden die Überlebensergebnisse zwischen Gruppen verglichen, die anhand des IL-1β-Verhältnisses stratifiziert waren, das am 90. Perzentil seiner Verteilung in der Gesamtkohorte (Cutoff-Wert = 5,35) dichotomisiert wurde. Kaplan-Meier-Kurven wurden erstellt, und der Log-Rank-Test wurde angewendet, um statistische Unterschiede zu prüfen. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnisse
Charakteristika der Patienten
Die Basischarakteristika der 153 CRC-Patienten, die einer radikalen Resektion unterzogen wurden, sind in Tabelle 1 detailliert aufgeführt. Das Kollektiv hatte ein medianes Alter von 66 Jahren (IQR: 17) und einen medianen BMI von 23,1 kg/m2 (IQR: 4,7). Aktuelle Raucher machten 39,9 % (n = 61) der Patienten aus, während 31,4 % (n = 48) Alkoholkonsum angaben. Die Verteilung der Tumorstadien war wie folgt: Stadium I, 22,2 % (n = 34); Stadium II, 47,1 % (n = 72); Stadium III, 22,9 % (n = 35); und Stadium IV, 7,8 % (n = 12). Die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 8 Tage (IQR: 3).
Perioperatives Verhältnis entzündlicher Faktoren
Die Mediane und Interquartilbereiche (IQRs) der postoperativen zu präoperativen Verhältnisse der gemessenen entzündlichen Faktoren sind in Tabelle 2 angegeben. Die Analyse ergab, dass IL–6 nach dem Eingriff am stärksten anstieg (Medianverhältnis = 7,23, IQR = 28,31), gefolgt von IL–10 (Medianverhältnis = 2,13, IQR = 4,18). Im Gegensatz dazu lagen die Medianverhältnisse von IFN–γ (Medianverhältnis = 0,89, IQR = 1,99), IL–12p70 (Medianverhältnis = 0,88, IQR = 0,91), IL–17 (Medianverhältnis = 0,82, IQR = 0,97) und TNF–α (Medianverhältnis = 0,87, IQR = 1,69) unter 1,0, was auf postoperative Abnahmen hinweist. Bemerkenswerterweise blieben die Konzentrationen von IL–1β, IL–2 und IL–8 relativ stabil, wobei Medianverhältnisse von jeweils 1,00 berichtet wurden (IQRs = 0,79, 0,95 und 1,96).
Eindimensionale und mehrdimensionale Cox-Regressionsanalysemodelle
Die eindimensionale Cox-Regression der proportionalen Hazardraten zeigte mehrere klinische Parameter, die signifikant mit dem Langzeitüberleben assoziiert waren. Insbesondere das Patientenalter (HR = 1,05, 95 % KI = 1,00–1,10, p = 0,031), der Tumorstadium (HR = 3,61, 95 % KI = 2,18–6,00, p < 0,001), IFN–α (HR = 1,00, 95 % KI = 1,00–1,00, p = 0,023) und das Verhältnis von IL–1β (HR = 1,00, 95 % KI = 1,00–1,01, p = 0,012) wiesen statistisch signifikante Assoziationen auf (p < 0,05). Zusätzlich erreichte TNF–α (HR = 1,00, 95 % KI = 1,00–1,00, p = 0,076) die vorab festgelegte Signifikanzschwelle (p < 0,1).
Variablen mit p-Werten < 0,1 in der univariaten Analyse (Alter, Krankenhausaufenthalt, Tumorstadium, IFN‑α_Ratio, IL‑1β_Ratio und TNF‑α_Ratio; insgesamt 21 Ereignisse) wurden anschließend in das multivariate Regressionsmodell einbezogen. Die IL‑1β-Ratio wurde in beiden Analysen als kontinuierlicher linearer Term ohne Transformation modelliert. Nach Anpassung für potenzielle Störgrößen bestätigten die Ergebnisse der multivariaten Analyse, dass sowohl die IL–1β-Ratio (adjustiertes HR = 1,05, 95 % KI = 1,00–1,10, p = 0,037) als auch das Tumorstadium (adjustiertes HR = 3,83, 95 % KI = 2,27–6,46, p < 0,001) unabhängigen prognostischen Wert behielten (Signifikanzschwelle p < 0,05). Jede Erhöhung der IL–1β-Ratio um eine Einheit war mit einem um 5 % erhöhten Sterblichkeitsrisiko assoziiert (HR = 1,05, 95 % KI = 1,00–1,10, p = 0,037). Das univariate HR von 1,00 (95 % KI 1,00–1,01) spiegelt eine Rundung auf zwei Dezimalstellen wider (tatsächliches β ≈ 0,004), und die Änderung auf 1,05 im multivariaten Modell ist auf die Anpassung für Störgrößen und nicht auf eine Inkonsistenz in der Modellspezifikation zurückzuführen. Bemerkenswerterweise zeigten zwar IFN–α (p = 0,023) und das Alter der Patienten (p = 0,031) in der univariaten Analyse statistische Signifikanz, behielten diese jedoch im multivariaten Modell nicht bei. Darüber hinaus wiesen keine der anderen entzündlichen Marker in keiner der beiden Analysen einen statistisch signifikanten prognostischen Wert auf. Detaillierte statistische Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
Einfluss des IL-1β-Verhältnisses auf das krebsbezogene Überleben
Die Kaplan-Meier-Analyse von Patienten, die anhand des IL-1β-Verhältnisses stratifiziert wurden (dichotomisiert am 90. Perzentil-Grenzwert von 5,35, wie in Abbildung 2 dargestellt), zeigte einen anhaltenden Überlebensvorteil für die Gruppe mit niedrigem Verhältnis (<5,35; n = 136) im Vergleich zur Gruppe mit hohem Verhältnis (≥5,35; n = 17) (Log-Rank-p = 0,026), wobei sich die Kurven progressiv voneinander entfernten. Diese Zahlen gingen zum 40-Monats-Follow-up auf 121 bzw. 12 zurück (entsprechend 16 Todesfällen in der Gruppe mit niedrigem Verhältnis und 5 Todesfällen in der Gruppe mit hohem Verhältnis). Insgesamt traten während des Follow-ups 21 krebsbedingte Todesfälle auf; nicht-krebsbedingte Todesfälle wurden gemäß den Studienkriterien ausgeschlossen und bei dem Endpunkt nicht berücksichtigt. Um mögliche stadienbedingte Störfaktoren weiter zu untersuchen, wurde eine zusätzliche post-hoc-Analyse des krebsbezogenen Überlebens durchgeführt, die auf Patienten im Stadium I–III beschränkt war (n = 141, 16 Todesfälle). In dieser Subgruppe betrug der adjustierte HR für das IL-1β-Verhältnis 1,04 (95 % KI 0,99–1,10, p = 0,11), was auf einen konsistenten, aber statistisch nicht signifikanten Trend hindeutet, der vermutlich auf eine reduzierte statistische Power aufgrund der geringeren Anzahl von Ereignissen zurückzuführen ist.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie unterstützen, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Die anonymisierten Daten sind in Zusatztabelle 1 verfügbar, und der Quellcode ist in Zusatzdatei 1 verfügbar.
Abbildung 1: Flussdiagramm zur Patientenauswahl und Datenanalyse. Insgesamt wurden 429 Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC), die einer radikalen Resektion unterzogen wurden, initial gescreent. Nach Ausschluss von 276 Patienten (193 mit unvollständiger Nachsorge, darunter 11 mit nicht krebsbedingter Mortalität, und 83 ohne präoperative oder postoperative IL-1β-Daten) wurden 153 Patienten in die endgültige Analyse eingeschlossen. Diese Abbildung wurde mit Microsoft PowerPoint (Microsoft 365) erstellt. Urheberrecht 2025 The Author(s). Dies ist eine originale Abbildung, erstellt von den Autoren. Alle Rechte vorbehalten. Abkürzung: IL-1β = Interleukin-1 beta. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Analyse des krebsassoziierten Überlebens bei CRC-Patienten (n = 153), stratifiziert nach dem postoperativen zu präoperativen IL-1β-Verhältnis. Das Verhältnis wurde am 90. Perzentil-Grenzwert von 5,35 dichotomisiert: Gruppe mit hohem Verhältnis (≥5,35, n = 17) versus Gruppe mit niedrigem Verhältnis (<5,35, n = 153)<5,35, n = 136). Der Log-Rang-Test ergab p = 0,026, was auf einen signifikanten Überlebensvorteil für die Gruppe mit niedrigem Verhältnis hinweist. Die schattierten Bereiche stellen 95 % Konfidenzintervalle (KI) dar. Abkürzungen: IL-1β = Interleukin-1 beta; CRC = kolorektales Karzinom. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
| Faktoren | n = 153 |
| Alter, Jahr | 66 (17) |
| BMI, kg/m2 | 23,1 (4,7) |
| Rauchen | 61 (39,9 %) |
| Alkoholkonsum | 48 (31,4 %) |
| Tumorstadium | |
| I | 34 (22,2 %) |
| II | 72 (47,1 %) |
| III | 35 (22,9 %) |
| IV | 12 (7,8 %) |
| Spitalaufenthalt, Tage | 8 (3) |
Tabelle 1: Grundlegende Informationen der Gesamtkohorte. Variablen sind als Median (IQR = Q3–Q1) oder n (%) angegeben. Abkürzungen: BMI = Body-Mass-Index; IQR = Interquartilsabstand.
| Variable | Median | IQR |
| IFN–α_ratio | 1,02 | 1,81 |
| IFN–γ_ratio | 0,89 | 1,99 |
| IL–10_ratio | 2,13 | 4,18 |
| IL–12p70_ratio | 0,88 | 0,91 |
| IL–17_ratio | 0,82 | 0,97 |
| IL–1β_ratio | 1 | 0,79 |
| IL–2_ratio | 1 | 0,95 |
| IL–4_ratio | 0,85 | 2,23 |
| IL–5_ratio | 1,06 | 1,17 |
| IL–6_ratio | 7,23 | 28,31 |
| IL–8_ratio | 1 | 1,96 |
| TNF–α_ratio | 0,87 | 1,69 |
Tabelle 2: Perioperatives Verhältnis entzündungsfördernder Faktoren. Hinweis: IQR bezeichnet die Differenz zwischen Q3 und Q1. Abkürzungen: IQR = Interquartilsabstand; IFN–β = Interferon–beta; IFN–γ = Interferon–gamma; IL–1β = Interleukin–1 beta; TNF–α = Tumornekrosefaktor–alpha; IL–2_ratio = postoperatives zu präoperativem IL–2–Verhältnis.
| Variable | Univariate Analyse | Multivariate Analyse | |||
| HR (95% CI) | p-Wert | HR (95% CI) | p-Wert | ||
| Alter | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| BMI | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Rauchen | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Alkohol | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Tumorstadium | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Krankenhausaufenthalt | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Tabelle 3: Cox-Regressionanalyse für tumorspezifische Überlebenswerte. Abkürzungen: HR = Hazard-Ratio; 95% KI, 95% Konfidenzintervall. Fett gedruckte Werte sind statistisch signifikant (p < 0,1) oder marginal signifikant (p < 0,05). Das multivariate Modell umfasste sechs Kovariaten: Alter, Krankenhausaufenthalt, Tumorstadium, IFN‑α_Ratio, IL‑1β_Ratio und TNF‑α_Ratio. Die IL‑1β-Ratio wurde als kontinuierlicher linearer Term ohne logarithmische Transformation eingegeben.
Zusatz-Tabelle 1: Rohdaten. Der im Studium verwendete anonymisierte Datensatz. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatzdatei 1: Quellcode. Der im Studium verwendete Quellcode. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
Nach unserem Wissen ist dies die erste Studie, die postoperative/präoperative Entzündungsfaktor-Verhältnisse in Bezug auf Überlebensergebnisse bei Patienten untersucht, die eine radikale Resektion von kolorektalem Karzinom (CRC) erhalten haben. Die Analyse von 12 Entzündungsfaktoren ergab, dass ein hohes postoperatives zu präoperativem IL–1β-Verhältnis signifikant mit einer schlechteren Überlebensrate assoziiert war. Entzündungen spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von CRC. Folglich hat die Expression entzündlicher Faktoren beim CRC erhebliche Aufmerksamkeit der Forscher auf sich gezogen. Frühere Studien, die einzelne Zeitpunkte untersuchten, zeigten, dass entzündliche Faktoren wie IL–612,13, IL–814 und IL–1011 mit der Tumorprognose assoziiert sind. Amicarella et al.15 berichteten jedoch in ihrer Studie mit mehr als 1.000 CRC-Patienten über keine Korrelation zwischen IL–17-Spiegeln und der Tumorprognose. Obwohl die Einzelzeitpunkt-Analyse einfach und praktisch ist, können mehrere Faktoren die Expression entzündlicher Faktoren beeinflussen. Um störende Effekte auf die Vorhersagegenauigkeit auszuschließen, wurden in dieser retrospektiven Studie 153 Patienten eingeschlossen, die eine radikale Resektion wegen CRC erhalten hatten, wobei der Fokus auf den postoperativen/präoperativen Verhältnissen entzündlicher Faktoren lag, um deren Vorhersagewert zu untersuchen.
Die Ergebnisse zeigten nach der Operation signifikant erhöhte Spiegel entzündlicher Faktoren, darunter IL–6 und IL–10, während die Konzentrationen von IFN–γ, IL–12p70, IL–17 und TNF–α abnahmen. Zu den perioperativ stabilen entzündlichen Faktoren gehörten IL–1β, IL–2 und IL–8. Die postoperative Erhöhung dieser Faktoren könnte auf ihre erhöhte Empfindlichkeit und Intensität als Reaktion auf chirurgische Eingriffe, Anästhesie und Stress zurückzuführen sein, was ihre weite Verbreitung in der systemischen Entzündungsüberwachung erklärt. Allerdings zeigte diese Studie keinen Zusammenhang zwischen diesen erhöhten Faktoren und der Tumoren prognose. Die IL–1β-Spiegel blieben während des perioperativen Zeitraums relativ stabil. Sowohl univariate als auch multivariate Cox-Regressionanalysen deuteten darauf hin, dass das postoperativ-zu-präoperativ Verhältnis von IL‑1β ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben sein könnte, obwohl dieses Ergebnis angesichts der begrenzten Anzahl an Ereignissen mit Vorsicht zu interpretieren ist. Die Überlebensanalyse ergab zudem, dass höhere IL–1β-Verhältnisse mit schlechteren Ergebnissen assoziiert waren. Diese Befunde legen das erhebliche Potenzial des postoperativen/präoperativen IL–1β-Verhältnisses zur Vorhersage der Prognose von CRC-Patienten nahe.
Als zentraler Regulationsfaktor entzündlicher Reaktionen spielt IL–1β eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von CRC durch mehrere pathologische Prozesse, darunter Tumorremodeling, Immunflucht, Angiogenese, Metastasierung und Chemotherapieresistenz16,17,18,19. Eine frühere Studie von Dan Nicolae Florescu et al. zeigte, dass Patienten mit CRC im Vergleich zu gesunden Individuen signifikant höhere Serumspiegel von IL–1β aufweisen20, was auf seine Bedeutung für die Diagnose und die Vorhersage der Prognose bei CRC hinweist. Marko Vukovic et al.21 berichteten mittels immunhistochemischer Analyse, dass die Proteinausprägung von IL–1β in Blasenkarzinomgeweben einen signifikanten prognostischen Wert aufweist. Darüber hinaus zeigten Gurcan Tunali et al., dass IL–1β sich selbst verstärkende Mechanismen über die NF–κB- und STAT3-Signalwege aufrechterhält, wodurch die Entwicklung einer entzündlichen Umgebung beim triple-negativen Brustkrebs gefördert und der Tumorfortschritt vorangetrieben wird22. Diese Studie legt außerdem nahe, dass ein erhöhtes Verhältnis von IL‑1β im peripheren Blut nach zu vor der Operation mit dem krebs-spezifischen Überleben bei CRC assoziiert sein könnte, doch diese Assoziation bedarf der Validierung in größeren Kohorten. Obwohl dieser Indikator durch den entzündlichen Zustand in der perioperativen Phase und andere nichttumorbedingte Störgrößen beeinflusst werden kann, deuten die Ergebnisse dennoch auf das Potenzial von IL‑1β als prognostischer Marker hin, was jedoch in ausreichend dimensionierten Studien bestätigt werden sollte. Zusätzlich hat der humane monoklonale Antikörper Canakinumab, der gegen IL–1β gerichtet ist, in klinischen Studien eine antitumorale Wirksamkeit gezeigt. Beispielsweise zeigte die CANTOS-Studie, dass dieser Antikörper die Inzidenz von Lungenkrebs signifikant senken kann23; außerdem kann die Blockade von IL–1β die Tumorlast in der Lunge signifikant verringern und könnte auch als alternative Therapie bei der Behandlung von bestehenden K–ras–mutierten Lungenadenokarzinomen eingesetzt werden24, was ebenfalls neue Ansatzpunkte für IL–1β-hemmende Therapiestrategien bei CRC eröffnet.
Bemerkenswerterweise zeigten Huihui Xiang et al.25, dass IFN–α die Progression von CRC durch Hochregulierung der NK2R-Genexpression fördert, was mit ungünstigen Patientenprognosen korreliert. Die univariate Cox-Regressionsanalyse ergab jedoch, dass erhöhte postoperative IFN–α-Spiegel weiterhin signifikant mit dem Überleben assoziiert waren, was darauf hindeutet, dass dieses Zytokin zur CRC-Entwicklung beitragen könnte. Nach Anpassung für klinische Variablen in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse verlor dieser Zusammenhang jedoch die statistische Signifikanz. Neuere Studien deuten darauf hin, dass IFN–α ein potenzieller Adjuvansstoff in der Immuntherapie ist; insbesondere induziert es die Expression von PD–1 in Melanomzellen26 und verstärkt die Immunantwort27. Darüber hinaus führt die Blockade von IFN–α zum Verlust der Wirksamkeit der Anti–PD–1-Behandlung28. Der tatsächliche funktionelle Zustand des IFN–α-Signalwegs überwiegt vermutlich Veränderungen in der relativen Konzentration, was darauf hinweist, dass isolierte Messungen von IFN–α nicht ausreichen, um die Prognose von CRC zuverlässig einzuschätzen. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die spezifischen Mechanismen von IFN–α bei CRC sowie dessen potenziellen Wert als prognostischer Biomarker aufzuklären.
Es gab jedoch mehrere Einschränkungen in dieser Studie. Kritisch ist, dass die Gesamtzahl der Todesfälle lediglich 21 betrug und das multivariate Modell sechs Kovariaten umfasste, was zu einem Verhältnis von Ereignissen pro Variable (EPV) von etwa 3,5 führte – ein Wert, der deutlich unter der allgemein empfohlenen Schwelle von 10 liegt. Zudem wurde der Cutoff-Wert zur Dichotomisierung des IL-1β-Verhältnisses aus demselben Datensatz abgeleitet, ohne externe Validierung, was zu überoptimistischen Schätzungen der prognostischen Aussagekraft und einem erheblichen Risiko der Überanpassung führen kann. Außerdem ist CSS, obwohl es in dieser Studie als Endpunkt zur Erfassung der krebsbedingten Mortalität verwendet wurde, für diese überwiegend aus frühen Stadien bestehende Kohorte (69,3 % Stadium I–II) nicht der ideale Endpunkt, da nicht-krebsbedingte Todesfälle ausgeschlossen werden und somit die Vergleichbarkeit mit standardmäßigen Analysen der krebsbedingten Überlebensraten eingeschränkt ist; DFS/RFS wären statistisch günstiger gewesen, aber Rezidivdaten wurden im retrospektiven Register nicht erfasst, sodass eine solche Analyse nicht möglich war. Die post-hoc-Analyse der Subgruppe der Stadien I–III (n = 141, 16 Ereignisse) zeigte einen in der Tendenz konsistenten, aber nicht signifikanten Hazard Ratio (HR) von 1,04 (95 % KI 0,99–1,10, p = 0,11), was die begrenzte Aussagekraft des vorliegenden Datensatzes unterstreicht. Diese begrenzte statistische Power, zusammen mit der geringen Anzahl an Ereignissen in der Hochrisiko-Subgruppe (n = 5), legt nahe, dass die Ergebnisse als explorativ und hypothesengenerierend und nicht als abschließend interpretiert werden sollten und einer Validierung in größeren, unabhängigen Kohorten bedürfen.
Darüber hinaus wurden mehrere wichtige Determinanten der postoperativen Entzündung und des Langzeitüberlebens – einschließlich adjuvanter Chemotherapie, chirurgischer Zugangsweise, MSI-Status, Ausmaß des chirurgischen Traumas, Anästhesieverfahren und Antibiotikaverwendung – in dieser retrospektiven Analyse nicht erfasst oder berücksichtigt. Da diese Faktoren sowohl das IL-1β-Verhältnis als auch die Patientenergebnisse beeinflussen können, kann diese Studie erhebliche verbleibende Störfaktoren nicht ausschließen, und die beobachtete Assoziation lässt sich nicht sicher dem IL-1β-Verhältnis selbst zuschreiben. Erstens wurden weder präoperativ noch postoperativ Blutproben zu festgelegten, standardisierten Zeitpunkten relativ zum chirurgischen Eingriff entnommen, und die tatsächlichen Zeitintervalle wurden im retrospektiven Datensatz nicht durchgängig dokumentiert. Da die perioperativen Zytokinspiegel stark zeitabhängig sind und das Verhältnis die primäre Exposition darstellt, beeinträchtigt diese fehlende Standardisierung direkt die Gültigkeit und Vergleichbarkeit des IL-1β-Verhältnisses zwischen den Patienten; keine statistische Anpassung kann diesen inhärenten Messfehler ausreichend korrigieren, und diese Variabilität könnte die prognostische Abschätzung erheblich beeinflusst haben. Angesichts der begrenzten Stichprobengröße und unvollständigen Aufzeichnungen der Zeitintervalle konnte keine zuverlässige Sensitivitätsanalyse der zeitlichen Heterogenität durchgeführt werden, was von der Studie als bemerkenswerte Einschränkung anerkannt wird. Zukünftige prospektive Studien mit vordefinierten postoperativen Probennahmezeitfenstern sind erforderlich, um die Reproduzierbarkeit und klinische Nützlichkeit der Ergebnisse zu bestätigen. Zweitens wurden wesentliche Einflussfaktoren wie das Ausmaß des chirurgischen Traumas29, Anästhesieverfahren30 und Antibiotikaverwendung31,32 in der Analyse nicht stratifiziert, was eine umfassende Bewertung ihres Zusammenhangs mit der Prognose einschränkt. Schließlich könnte das einzentrische, retrospektive Design und die relativ kleine Stichprobengröße eine Selektionsverzerrung verursachen und somit die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen. Zukünftige groß angelegte, multizentrische prospektive Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse zu validieren, die prognostische Bedeutung dieser entzündlichen Biomarker weiter aufzuklären und die Robustheit sowie klinische Anwendbarkeit der Schlussfolgerungen zu verbessern.
Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen explorativen Zusammenhang zwischen dem postoperativen und präoperativen IL‑1β-Verhältnis und dem Überleben bei Patienten mit radikal reseziertem CRC hin. Aufgrund des einzentrischen retrospektiven Designs, des Fehlens einer Anpassung für wichtige perioperative Störgrößen (einschließlich chirurgischem Trauma, Anästhesie, Antibiotika, adjuvanter Therapie und MSI-Status) sowie des Fehlens von Rezidivdaten (was eine DFS/RFS-Analyse ausschloss), kann dieser Zusammenhang jedoch nicht sicher auf das IL‑1β-Verhältnis selbst zurückgeführt werden. Prospektive multizentrische Studien mit umfassender Erfassung von Kovariaten und standardisierten Probennahmeprotokollen sind unerlässlich, um diese vorläufigen Beobachtungen zu validieren.
Offenlegungen
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
BEITRÄGE DER AUTOREN:
Donghui Gao und Zhenzhou Chen trugen zur Datensammlung bei. Jie Zhang trug zur Datensammlung und zur Erstellung der Abbildungen bei. Zongyue Zeng trug zur Datensammlung bei. Xingye Wu und Li Zeng trugen zur Konzeption, Datenanalyse, Überarbeitung des Manuskripts und Betreuung bei. Donghui Gao verfasste den ursprünglichen Manuskriptentwurf. Alle Autoren überprüften und genehmigten das endgültige Manuskript.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde unterstützt durch das Natural Science Foundation Project des Chongqing Science and Technology Bureau (Förderkennzeichen cstc2020jcyj–msxmX0360); das Programm für herausragende medizinische Fachkräfte in der Altersgruppe der jungen und mittleren Generation von Chongqing (Chongqing, China), die Gesundheitskommission von Chongqing und das Wissenschafts- und Technologiekomitee von Chongqing (Förderkennzeichen 2020GDRC009, Chongqing, China); sowie das Förderprogramm Bayu Young Qihuang Scholars der Gesundheitskommission der Stadt Chongqing.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Mehrfach-Zytokinnachweiskit | [Bitte Hersteller angeben] | [Bitte Katalognummer angeben] | Nachweis von IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 und TNF-alpha |
| Serum-Blutentnahmeröhrchen | [Bitte Hersteller angeben] | [Bitte Katalognummer angeben] | Präoperative und postoperative Serumgewinnung |
| Durchflusszytometer | [Bitte Hersteller angeben] | [Bitte Modell-/Katalognummer angeben] | Quantifizierung von Zytokinen mittels Durchflusszytometrie |
| Zentrifuge | [Bitte Hersteller angeben] | [Bitte Modell-/Katalognummer angeben] | Serumpräparation, falls erforderlich |
| SPSS Statistics, Version 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Statistische Analyse |
| Elektronisches Patientenakten-System | [Bitte Hersteller/Systemnamen angeben] | N/V | Patientenscreening und retrospektive klinische Datenauswertung |
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