Diese Querschnittsstudie berichtet über kovariatenbedingte Assoziationen zwischen dem Verhältnis der apendikulären Skelettmuskelmasse zur viszeralen Fettfläche und der Knochenmineraldichte bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes.
Forschungsartikel
Verhältnis von appendikulärer Skelettmuskelmasse zu viszeraler Fettfläche und Knochendichte bei Typ-2-Diabetes: Eine Querschnittsstudie
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Knochenbrüchigkeit ist bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) häufig, doch der Body-Mass-Index allein erfasst nicht das Gleichgewicht zwischen muskulärer Extremitätenmasse und viszeraler Fettmasse. Diese retrospektive Querschnittsstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen dem Verhältnis der appendikulären Skelettmuskelmasse zur Fläche des viszeralen Fettgewebes (SVR) und der Knochendichte (BMD) bei hospitalisierten Erwachsenen mit T2DM. Insgesamt wurden 2.820 Datensätze in deskriptive Analysen eingeschlossen, und 2.798 Datensätze mit vollständigen BMD-Endpunkten sowie Kovariaten des Modells 5 wurden in Regressionsanalysen berücksichtigt. Die appendikuläre Skelettmuskelmasse und die Fläche des viszeralen Fettgewebes wurden mittels multifrequenter bioelektrischer Impedanzanalyse ermittelt, während die Knochendichte der Lendenwirbelsäule, des Femurhalses und der Gesamthüfte mittels Dual-Röntgenabsorptiometrie gemessen wurde. In vollständig adjustierten linearen Modellen war jeder Anstieg des SVR um 1 Standardabweichung mit einer höheren Knochendichte der Lendenwirbelsäule (0,017 g/cm2; 95 % KI, 0,007–0,027; P = 0,001), des Femurhalses (0,027 g/cm2; 95 % KI, 0,019–0,035; P < 0,001) und der Gesamthüfte (0,028 g/cm2; 95 % KI, 0,020–0,036; P < 0,001) assoziiert. Geschlechtsspezifische Terzil-Plots zeigten nicht das monotone Muster, das bei globalen Terzilen beobachtet wurde, die stark geschlechtsverzerrt waren. Modelle mit natürlichen kubischen Splines detektierten an allen drei Messstellen eine Nichtlinearität (alle P-Werte für Nichtlinearität < 0,001), wobei die vorhergesagte Knochendichte mit steigenden SVR-Werten zunahm und sich dann abschwächte. HC3-robuste Konfidenzintervalle ähnelten den primären Schätzungen. Diese Ergebnisse beschreiben querschnittliche bedingte Assoziationen und belegen weder Kausalität, Knochenfestigkeit, Frakturvorhersage noch eine klinische SVR-Schwelle.
Einleitung
Osteoporose ist gekennzeichnet durch eine geringe Knochenmasse, eine Verschlechterung der mikroarchitektonischen Knochenstruktur und eine erhöhte Anfälligkeit für Fragilitätsfrakturen1,2. Das Frakturrisiko wird durch Alter, Geschlecht, erbliche Anfälligkeit, Körperzusammensetzung und Stoffwechselerkrankungen beeinflusst3. Bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) kann die flächenhafte Knochendichte (BMD) trotz eines erhöhten Frakturrisikos erhalten oder sogar erhöht sein; daher sollte die BMD in dieser Population als skelettaler Phänotyp und nicht als direktes Maß für die Knochenfestigkeit oder die Frakturwahrscheinlichkeit interpretiert werden4.
Muskel-, Fett- und Knochengewebe bilden ein voneinander abhängiges muskuloskelettal-metaboles System. Der Verlust von Skelettmuskelmasse kann die mechanische Belastung verringern und die Myokin-Signalübertragung verändern, während viszerale Adipositas entzündliche Prozesse und Adipokinwege beeinflussen kann, die für die Knochenumbildung relevant sind5,6. Da der Body-Mass-Index (BMI) und Taillenumfangs-Messungen Muskelmasse der Extremitäten und viszerale Fettmasse nicht separat erfassen, könnte ein zusammengesetztes Körperzusammensetzungs-Verhältnis ergänzende Informationen liefern, bleibt dabei jedoch eine statistische Exposition und kein eigenständiger biologischer Mechanismus7,8.
Die Muskel-Knochen-Interaktion liefert zusätzlichen biologischen Kontext für die Bewertung zusammengesetzter Körperzusammensetzungsparameter in Bezug auf die BMD9. Frühere Studien haben das SVR direkt in Bezug auf die BMD untersucht. Liu et al. analysierten den Zusammenhang zwischen dem Verhältnis der appendikulären Skelettmuskelmasse zur viszeralen Fettfläche (SVR) und der BMD sowie Osteoporose in einer allgemeinen erwachsenen Population, während Guo et al. 422 chinesische Patienten mit T2DM untersuchten und alters- und geschlechtsabhängige Assoziationen mit der BMD sowie die geschätzte 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit berichteten10,11.
Die Neuheit dieser Studie liegt in ihrer umfassenden Bewertung des SVR in einer großen Kohorte erwachsener Patienten mit T2DM. Durch die Untersuchung der Knochendichte an drei klinisch relevanten Skelettlokalisationen sowie die Einbeziehung sequenzieller Kovariatenanpassung, geschlechtsstandardisierter und geschlechtsstratifizierter Analysen, simultaner Beurteilung der Muskel- und viszeralen Fettanteile, nichtlinearer Spline-Modellierung und robuster Sensitivitätsanalysen liefert diese Studie eine strengere und klinisch besser kontextualisierte Charakterisierung des Zusammenhangs zwischen der Körperzusammensetzung und der Skelettgesundheit bei T2DM. Die vorliegende Studie erweitert die bestehende Literatur durch die Nutzung eines größeren, einzentrischen endokrinologischen stationären Datensatzes (2.820 Datensätze), dreier lokalisationsspezifischer BMD-Ergebnisse, sequenzieller Kovariatenanpassung, geschlechtsstandardisierter und geschlechtsstratifizierter Analysen, simultaner Modelle für den apendikulären Skelettmuskelmasse (ASM)- und viszeralen Fettareal (VFA)-Anteil sowie vorgeplanter Subgruppen-Interaktionstests. Den Autoren ist keine Überschneidung zwischen der vorliegenden Kohorte und den in jenen Studien berichteten Datensätzen bekannt. Wir vermuteten, dass ein höherer SVR positiv mit der Knochendichte der Lendenwirbelsäule, des Femurhalses und der Gesamthüfte assoziiert sein würde.
Protokoll
Diese retrospektive Studie wurde vom Ethikprüfungsausschuss des Zweiten Volkskrankenhauses Changzhou genehmigt (Genehmigungsnummer KY017-01) und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Anforderung einer schriftlichen informierten Einwilligung entfiel, da für die Analyse anonymisierte klinische Unterlagen verwendet wurden. Die Studie umfasste Unterlagen aus den Jahren 2017 bis 2022.
Studienaufbau und Datensätze
Diese retrospektive Querschnittsanalyse verwendete stationäre Datensätze aus der Abteilung für Endokrinologie des Zweiten Volkskrankenhauses von Changzhou, dem Dritten Verbundenen Krankenhaus der Nanjing Medizinischen Universität. Die Screening-Datei enthielt nach vorläufiger Bereinigung 3.495 Datensätze, und die Analyseeinheit war ein stationärer Datensatz. T2DM wurde anhand der dokumentierten stationären Diagnose im elektronischen Krankenblatt definiert.
Aufzeichnungen wurden ausgeschlossen, wenn das Alter unter 18 Jahren oder über 80 Jahren lag; die Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase mindestens 120 U/L betrug; das eGFR unter 30 mL/min/1,73 m2 lag; die Hämoglobin-Konzentration unter 90 g/L lag; das schilddrüsenstimulierende Hormon unter 0,3 µIU/L oder mindestens 10 µIU/L betrug; oder wenn eine dokumentierte aktive chronische Infektion, entzündliche Erkrankung, Malignität, extreme körperliche Immobilität oder ein anderer Zustand vorlag, der voraussichtlich die Körperzusammensetzung oder die BMD-Bestimmung erheblich verfälschen würde. Insgesamt wurden 366 Aufzeichnungen entfernt, weil wichtige Labor- oder Körperzusammensetzungsdaten unvollständig waren, und 309 Aufzeichnungen wurden anhand der vorab festgelegten klinischen oder Datenqualitätskriterien ausgeschlossen, sodass 2.820 Aufzeichnungen für die deskriptiven Analysen verblieben. Bei 22 Aufzeichnungen fehlten alle drei BMD-Endpunkte, weshalb sie von der Regressionsanalyse ausgeschlossen wurden; somit verblieben 2.798 vollständige Aufzeichnungen für jedes Skelettstellenmodell.
Strukturierte Variablen wurden aus der elektronischen Patientenakte exportiert und kuratiert. Variablendefinitionen und Zusammenfassungen zur Datenqualität wurden unabhängig voneinander überprüft, und alle Unstimmigkeiten wurden vor der statistischen Analyse im Konsensverfahren behoben.
Klinische und laborchemische Messungen
Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, Raucherstatus, Alkoholkonsum, Blutdruck und anthropometrische Messungen wurden aus elektronischen Patientenakten entnommen. Körpergewicht und Körpergröße wurden mit kalibrierten Geräten gemessen, während die Teilnehmer leichte Kleidung und keine Schuhe trugen. Der BMI wurde berechnet als Gewicht in Kilogramm geteilt durch die Körpergröße in Quadratmetern. Der Taillenumfang wurde auf Höhe des Bauchnabels gemessen, der Hüftumfang am stärksten vorspringenden Punkt des Gesäßes, und das Taillen-Hüft-Verhältnis als Taillenumfang geteilt durch Hüftumfang. Der Ruheblutdruck wurde nach 10 Minuten sitzender Ruhephase mit einem automatischen Sphygmomanometer ermittelt.
Alle klinischen, laborchemischen, Körperzusammensetzungs- und BMD-Messungen wurden während derselben Indexhospitalisierung durchgeführt. Innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme wurde venöses Blut nach einer nächtlichen Fastenphase entnommen.
Blutuntersuchungen
Venöse Blutproben wurden nach einer nächtlichen Fastenperiode innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme entnommen. Die Hämoglobinkonzentration wurde mit einem automatisierten Hämatologieanalysator bestimmt. Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase, Harnsäure im Serum, Kreatinin, Triglyceride, Gesamtcholesterin, Cholesterin der hohen Dichte (HDL-Cholesterin) und Cholesterin der niedrigen Dichte (LDL-Cholesterin) wurden mittels eines automatisierten Chemieanalysators gemessen. Der glykierte Hämoglobinwert (HbA1c) wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Schilddrüsenstimulierendes Hormon, freies Trijodthyronin und freies Thyroxin wurden mittels chemilumineszierendem Immunoassay quantifiziert. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde anhand der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) aus dem Jahr 2021 berechnet.
Knochendichte und Körperzusammensetzung
Die flächenhafte Knochendichte wurde an der Lendenwirbelsäule, am Femurhals und an der linken Gesamthüfte mittels eines Dual-Energy-X-ray-Absorptiometrie-Systems gemessen und in g/cm2 angegeben. Es wurden standardmäßige anteroposteriore Messprotokolle für die Lendenwirbelsäule und den proximalen Femur angewandt. Vor der Messung entfernten die Teilnehmer metallische Gegenstände und wurden von geschulten radiologischen Technologen in Rückenlage positioniert. Bei der Aufnahme der Lendenwirbelsäule wurden die Unterschenkel abgestützt, um die Lendenlordose zu verringern, und die Lendenwirbel wurden in den vorgegebenen Analysebereich einbezogen. Bei der Aufnahme des proximalen Femurs wurde das linke Bein nach innen rotiert und mit der vom Hersteller bereitgestellten Positionierungsvorrichtung fixiert, um standardisierte Bereiche des Femurhalses und der Gesamthüfte zu erhalten.
Alle Aufnahmen wurden von geschulten Bedienern auf Patientenbewegungen, metallische Störungen, unvollständige Erfassung, anatomische Positionierung und Platzierung des interessierenden Bereichs überprüft. Aufnahmen mit erheblichen Bewegungen, Positionsfehlern oder Artefakten, die die BMD-Schätzung ungültig machen könnten, wurden nach klinischer Machbarkeit wiederholt oder aus dem analytischen Datensatz ausgeschlossen. Tägliche Phantomkalibrierung und routinemäßige Qualitätskontrollen wurden vor klinischen Untersuchungen gemäß den Anweisungen des Herstellers und den Standardarbeitsanweisungen des Krankenhauses durchgeführt. Die Bilder wurden mit der vom Hersteller bereitgestellten Analysesoftware ausgewertet.
Die Körperzusammensetzung wurde mithilfe eines Bioelektrischen-Impedanz-Analysators mit mehreren Frequenzen bestimmt. Das Gerät verwendet eine direkte segmentale Multifrequenz-Bioelektrische-Impedanz-Analyse mit einem Acht-Punkt-Tastelektroden-System und Impedanzmessungen bei 1, 5, 50, 250, 500 und 1.000 kHz. Die Messungen wurden morgens nach einer Nachtfastenphase und nach dem Wasserlassen, vor dem Frühstück und vor körperlicher Belastung durchgeführt. Die Teilnehmer wurden barfuß und in leichter Kleidung gemessen. Vor der Messung wurden Handflächen und Fußsohlen gereinigt, um einen ausreichenden Elektrodenkontakt sicherzustellen. Die Teilnehmer standen aufrecht, mit korrekt positionierten Fersen auf den Fußelektroden, hielten die Handelektroden mit den Daumen auf den vorgesehenen Kontaktpunkten, hielten die Arme vom Rumpf weggestreckt und verharrten während der gesamten Messung still und schweigend.
Die Masse der Extremitäten-Skelettmuskulatur und die Fläche des viszeralen Fettgewebes wurden aus dem vom Gerät generierten Körperzusammensetzungsbericht entnommen. Die Fläche des viszeralen Fettgewebes war eine schätzungsbasierte Angabe eines proprietären Algorithmus, die auf Bioelektrischer Impedanzanalyse und den Teilnehmermerkmalen beruhte; sie wurde nicht direkt mittels Computertomographie, Magnetresonanztomographie oder Dual-Energy-X-ray-Absorptiometrie quantifiziert. Der SVR wurde berechnet als Quotient aus der Masse der Extremitäten-Skelettmuskulatur (kg) geteilt durch die mittels Bioelektrischer Impedanzanalyse (BIA) geschätzte VFA (cm2) mit der Einheit kg/cm2. In der beschreibenden Kohorte mit 2.820 Datensätzen betrug der rohe SVR 0,207 ± 0,090 kg/cm2 (Median: 0,195; Spannweite: 0,063–0,766), und die globalen Tertil-Grenzwerte lagen bei 0,1518 und 0,2361 kg/cm2. Die VFA reichte von 18,9 bis 270,6 cm2; es waren keine Null- oder negativen VFA-Werte vorhanden. Es wurde kein vorgegebener Schwellenwert für sehr niedrige VFA, keine Winsorization-Regel oder zusätzliche Ausschlusskriterien für extreme Verhältnisse angewandt; alle endlichen Werte wurden analysiert. Der SVR wurde als zusammengesetzte Verhältnis-Exposition interpretiert, die die Muskulatur relativ zum viszeralen Fettgewebe widerspiegelt, nicht jedoch als unabhängiger biologischer Mechanismus. Der kohortenstandardisierte SVR wurde berechnet als (SVR − Kohortenmittelwert)/Kohorten-SD.
Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median (Interquartilsabstand) zusammengefasst, kategoriale Variablen als n (%). Zwischen den SVR-Tertilen wurden annähernd normalverteilte kontinuierliche Variablen mittels Varianzanalyse verglichen, schief verteilte Variablen mittels des Kruskal-Wallis-Tests und kategoriale Variablen mittels des Chi-Quadrat-Tests. Das primäre lineare Modell für jeden BMD-Endpunkt lautete: BMD = β0 + β1(SVR z-Score) + β2(Alter) + β3(Geschlecht) + β4(BMI) + β5(Taillen-Hüft-Verhältnis) + β6(Diabetesdauer) + β7(Hämoglobin) + β8(eGFR) + β9(Alanin-Aminotransferase [ALT]) + β10(Aspartat-Aminotransferase [AST]) + ε. Die sequenziellen Modelle 1–5 übernahmen die in Tabelle 2 angegebenen Definitionen. Alter und Geschlecht wurden als demografische Störgrößen behandelt. BMI und Taillen-Hüft-Verhältnis wurden als Kovariaten der Körpergröße und zentralen Adipositas einbezogen, könnten jedoch teilweise auf dem Pfad liegen, der die Körperzusammensetzung mit der BMD verbindet. Diabetesdauer, Hämoglobin, eGFR, ALT und AST wurden als Kovariaten des klinischen Status berücksichtigt und könnten ebenfalls nachgelagerte Korrelate darstellen. Daher schätzt Modell 5 eine von Kovariaten bedingte Assoziation und nicht einen totalen kausalen Effekt.
Ein VIF unter 5 galt als akzeptabel. Da die drei Hauptmodelle dieselben 2.798 Datensätze und dieselbe Designmatrix verwendeten, waren die VIFs bei allen BMD-Endpunkten identisch: Diabetesdauer 1,25, Hämoglobin 1,57, eGFR 1,64, BMI 2,01, Alter 2,13, Taillen-Hüft-Verhältnis 2,50, Geschlecht 2,51, AST 2,80, ALT 3,05 und standardisierter SVR 3,48.
Die Untergruppenmodelle verwendeten den Kovariatensatz des Modells 5, nachdem die stratifizierende Variable entfernt worden war: Geschlecht wurde aus den geschlechtsstratifizierten Modellen entfernt, Alter aus den altersstratifizierten Modellen, BMI aus den BMI-stratifizierten Modellen, Diabetesdauer aus den dauerstratifizierten Modellen und eGFR aus den nach Nierenfunktion stratifizierten Modellen. Die Kategorie der glykämischen Kontrolle war keine Kovariate im Modell 5, daher wurden die Kovariaten des Modells 5 in dieser Analyse beibehalten. Geschlechtsstratifizierte Modelle und die Wechselwirkung bezüglich des Geschlechts verwendeten geschlechtsspezifische SVRz-Scores; alle übrigen Untergruppenanalysen verwendeten den kohortenstandardisierten SVR. Jedes Interaktionsmodell enthielt zusätzliche Indikatoren für die Untergruppen sowie Produktterme aus SVR und Untergruppe und wurde mittels eines geschachtelten F-Tests mit dem entsprechenden Haupteffektmodell verglichen. Auf die gesamte Familie der 18 Interaktionstests (drei BMD-Endpunkte × sechs Untergruppenfaktoren) wurde die Korrektur nach Benjamini-Hochberg angewendet.
Es wurde keine a priori Power-Analyse durchgeführt, da alle in Frage kommenden Datensätze aus dem festgelegten retrospektiven Zeitraum analysiert wurden. Die Präzision wurde anhand zweiseitiger 95%-Konfidenzintervalle bewertet. Die Annahmen des linearen Modells wurden mithilfe von Residuen-gegen-Angepasst-Diagrammen, Quantil-Quantil-(Q-Q-)Diagrammen, Skalen-Lage-Diagrammen, Cookscher Distanz, Breusch-Pagan-Test und Diagnoseverfahren mit studentisierten Residuen überprüft. Als Sensitivitätsanalyse wurden HC3-heteroskedastiekonsistente Konfidenzintervalle berechnet. Auf Nichtlinearität wurde geprüft, indem Modell 5 mit einem natürlichen kubischen Spline als Expositionsterm mit 3 Freiheitsgraden [df] mittels eines partiellen F-Tests verglichen wurde; Analysen mit 4 Freiheitsgraden sowie im zentralen Bereich des 2nd–98th-Perzentils dienten der Bewertung der Form-Sensitivität. Populationsbezogene Vorhersagen wurden über dem 2nd–98th-Perzentilbereich der rohen SVR dargestellt.
Ergebnisse
Auswahl der Datensätze und analytische Stichproben
Von 3.495 verfügbaren stationären T2DM-Datensätzen nach vorläufiger Bereinigung wurden 366 ausgeschlossen, da wichtige Labor- oder Körperzusammensetzungsparameter unvollständig waren, und 309 wurden aufgrund vorab definierter klinischer oder Datenqualitätskriterien ausgeschlossen, sodass 2.820 Datensätze für die deskriptiven Analysen verblieben. Innerhalb dieses Kollektivs fehlten bei 22 Datensätzen alle drei BMD-Endpunkte, weshalb sie von der Regressionsanalyse ausgeschlossen wurden. Die gleichen 2.798 Datensätze gingen in jede Modell-5-Analyse für die einzelnen Skelettlokalisationen ein. Der Anteil fehlender Werte bei den primären Variablen betrug: Alter 0/2.820 (0 %), Geschlecht 0 (0 %), BMI 2 (0,071 %), Taillen-Hüft-Verhältnis 0 (0 %), Diabetesdauer 0 (0 %), Hämoglobin 0 (0 %), eGFR 0 (0 %), ALT 0 (0 %), AST 0 (0 %), SVR 0 (0 %) und jeweils 22 (0,78 %) für jeden BMD-Endpunkt. Die beiden fehlenden BMI-Werte lagen innerhalb der 22 Datensätze mit fehlendem BMD vor, sodass für Modell 5 kein weiterer Datensatz verloren ging (Abbildung 1).
Merkmale über die SVR-Tertile hinweg erfassen
Die beschreibende Kohorte umfasste 1.620 männliche und 1.200 weibliche stationäre Datensätze mit einem mittleren Alter von 58,02 ± 11,97 Jahren. Die empirischen Cut-off-Werte zur Trennung der globalen SVR-Tertile lagen bei 0,1518 und 0,2361. Die globalen Tertile wiesen eine starke Geschlechtsungleichverteilung auf: Die Anzahl weiblicher/männlicher Datensätze betrug im Tertil 1 773/167, im Tertil 2 344/596 und im Tertil 3 83/857. Mit zunehmend höheren globalen Tertilen nahmen das mittlere Alter, der BMI und das Taillen-Hüft-Verhältnis ab, während der Anteil männlicher Datensätze stieg (Tabelle 1).
Der mittlere BMD stieg in jedem Skelettabschnitt über die globalen SVR-Tertile an, doch dieses beschreibende Muster ging mit einer deutlichen Geschlechterungleichheit einher. Daher wurde Abbildung 2 unter Verwendung geschlechtsspezifischer SVR-Tertile neu berechnet (Trennpunkte: Männer, 0,2094 und 0,2739; Frauen, 0,1174 und 0,1562). Bei Männern nahm der mittlere BMD über die geschlechtsspezifischen Tertile am Lendenwirbelsäulenabschnitt (1,056, 1,020 und 1,002 g/cm2; P < 0,001), am Femurhals (0,824, 0,812 und 0,803 g/cm2; P = 0,030) sowie an der Gesamthüfte (0,974, 0,961 und 0,943 g/cm2; P < 0,001) leicht ab. Bei Frauen waren die Unterschiede zwischen den Tertilen am Lendenwirbelsäulenabschnitt (P = 0,382), am Femurhals (P = 0,180) und an der Gesamthüfte (P = 0,077) statistisch nicht signifikant. Diese Darstellungen sind deskriptiv zu verstehen; angepasste Zusammenhänge wurden in kontinuierlichen multivariablen Modellen untersucht (Tabelle 1 und Abbildung 2).
Bei der Qualitätsicherung des Blutdrucks wurden fünf fehlende SBP- und acht fehlende DBP-Werte bereits vor der Bereinigung identifiziert. Bei zehn Datensätzen wurde mindestens eine Plausibilitäts- oder Paarkonsistenzregel ausgelöst; aufgrund überlappender Kennzeichnungen wurden sieben zusätzliche SBP- und neun zusätzliche DBP-Werte als fehlend festgelegt, sodass insgesamt 12 bereinigte fehlende SBP- und 17 bereinigte fehlende DBP-Werte vorliegen. Die nicht personenbezogene Audit-Trail ist in Supplementary Table 1 enthalten.
Zusammenhang zwischen SVR und standortspezifischer BMD
In nicht angepassten Analysen war ein höherer standardisierter SVR positiv mit der BMD an der Lendenwirbelsäule, am Femurhals und an der Gesamthüfte assoziiert. Die Stärke der Schätzungen variierte zwischen den schrittweisen Anpassungsmodellen, was die Korrelationen von SVR mit Geschlecht, Körpergröße und zentralem Fettanteil widerspiegelt. Dennoch wurden in dem vollständig angepassten Modell, das Alter, Geschlecht, BMI, Taillen-Hüft-Verhältnis, Diabetesdauer, Hämoglobin, eGFR, Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase umfasste, an allen drei Skelettstandorten positive Assoziationen beobachtet.
Jeweils ein um 1 SD höherer SVR war mit einer um 0,017 g/cm2 höheren BMD der Lendenwirbelsäule (β = 0,017; 95 % KI, 0,007–0,027; P = 0,001), einer um 0,027 g/cm2 höheren BMD des Femurhalses (β = 0,027; 95 % KI, 0,019–0,035; P < 0,001) und einer um 0,028 g/cm2 höheren BMD der Gesamthüfte (β = 0,028; 95 % KI, 0,020–0,036; P < 0,001) assoziiert. Jedes Modell umfasste 2.798 stationäre Krankenakten (Tabelle 2 und Abbildung 3).
In simultanen Komponentenmodellen, die an die Kovariaten des Modells 5 angepasst wurden, zeigte sich eine positive Assoziation zwischen standardisiertem ASM und der BMD der Lendenwirbelsäule (0,045 g/cm2; 95 % KI, 0,034–0,056), der BMD des Femurhalses (0,050 g/cm2; 95 % KI, 0,042–0,058) sowie der Gesamthüft-BMD (0,049 g/cm2; 95 % KI, 0,040–0,057). Die entsprechenden standardisierten VFA-Koeffizienten betrugen jeweils 0,002 g/cm2 (95 % KI, −0,013 bis 0,016), −0,005 g/cm2 (95 % KI, −0,016 bis 0,006) und −0,019 g/cm2 (95 % KI, −0,031 bis −0,007). Diese Komponentenmodelle stellen weiterhin querschnittliche bedingte Assoziationen dar.
Die HC3-robusten Sensitivitätsschätzungen betrugen 0,017 g/cm2 (95 % KI, 0,007–0,027; P < 0,001) für die Lendenwirbelsäule, 0,027 g/cm2 (95 % KI, 0,019–0,035; P < 0,001) für den Femurhals und 0,028 g/cm2 (95 % KI, 0,019–0,037; P < 0,001) für die Gesamthüfte BMD und stimmten eng mit den primären Schätzungen des Modells überein.
Untergruppen- und Kontinuierliche Assoziationsanalysen
Für die Gesamthüft-BMD betrug der adjustierte Koeffizient pro 1-SD-Anstieg in SVR 0,024 g/cm2 (95 % KI, 0,010–0,039) bei Datensätzen der Altersuntergruppe <50 Jahre, 0,022 g/cm2 (95 % KI, 0,010–0,035) bei Datensätzen der Untergruppe 50–65 Jahre und 0,053 g/cm2 (95 % KI, 0,036–0,070) bei Datensätzen der Untergruppe >65 Jahre. Die entsprechenden Schätzungen betrugen 0,020 g/cm2 (95 % KI, 0,009–0,032) für BMI <24 kg/m2, 0,050 g/cm2 (95 % KI, 0,035–0,066) für BMI 24–28 kg/m2 und 0,061 g/cm2 (95 % KI, 0,034–0,089) für BMI ≥28 kg/m2. Die Interaktionstests für Alter und BMI blieben nach FDR-Korrektur signifikant (beide FDR P < 0,001), ebenso wie die Interaktion bezüglich der glykämischen Kontrolle (FDR P = 0,003). Interaktionen mit Geschlecht, Diabetesdauer und Nierenfunktion blieben nach FDR-Korrektur für die Gesamthüft-BMD nicht signifikant. Diese Untergruppenergebnisse waren explorativ (Abbildung 4).
Natürliche kubische Spline-Modelle (3 df) detektierten eine Nichtlinearität für die BMD der Lendenwirbelsäule, des Oberschenkelhalses und der Gesamthüfte (P-Wert für Nichtlinearität = 1,30 × 10⁻6, 6,90 × 10⁻10 bzw. 8,97 × 10⁻16). Die adjustierten Kurven stiegen über den größten Teil der dargestellten SVR-Verteilung an und verliefen bei höheren Werten flacher; die Form blieb bei Verwendung von 4 df sowie nach Einschränkung auf die zentralen 2. bis 98. Perzentile erhalten. Die Residualdiagnose zeigte eine gewisse Abweichung von der Normalverteilung sowie Hinweise auf Heteroskedastizität für die BMD der Lendenwirbelsäule (Breusch–Pagan P = 0,002), jedoch hatte keine Beobachtung einen Cookschen Abstand >1 (ergänzende Abbildung 1 und ergänzende Tabelle 1). Die HC3-robusten Sensitivitätsschätzungen blieben positiv und ähnelten denen des Modells 5 (Lendenwirbelsäule: 0,017; Oberschenkelhals: 0,027; Gesamthüfte: 0,028 g/cm2 pro 1-SD höherem SVR; Abbildung 5 und ergänzende Tabelle 1).
Abbildung 1. STROBE-artiges Flussdiagramm zur Datensatzprüfung und Analysestichproben. Die Screening-Einheit war ein stationärer Datensatz. Von 3.495 nach vorläufiger Bereinigung verfügbaren Datensätzen wurden 366 ausgeschlossen, da wichtige Labor- oder Körperzusammensetzungsdaten unvollständig waren, und 309 wurden anhand vorab festgelegter klinischer oder Datenqualitätskriterien ausgeschlossen. Die beschreibende Kohorte umfasste 2.820 Datensätze. 22 Datensätze, bei denen alle drei BMD-Endpunkte fehlten, wurden von der Regressionsanalyse ausgeschlossen, sodass für jedes Skelettstellenmodell 2.798 Datensätze verblieben. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2. Nach Geschlecht aufgeschlüsselte BMD-Verteilungen über geschlechtsspezifische SVR-Drittelwerte in der Vollfallkohorte (n = 2.798). Violin- und Boxplots zeigen die BMD der Lendenwirbelsäule, des Femurhalses und der Gesamthüfte getrennt für Männer und Frauen; Punkte kennzeichnen die Gruppenmittelwerte, und Beschriftungen zeigen die mittlere BMD an. Geschlechtsspezifische Drittelwerte verwendeten Trennpunkte von 0,2094 und 0,2739 kg/cm2 bei Männern sowie 0,1174 und 0,1562 kg/cm2 bei Frauen. P-Werte stammen aus der einfaktoriellen Varianzanalyse. BMD wird in g/cm2 angegeben. Diese nicht angepassten Darstellungen sind deskriptiv. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 3. Unbereinigte und vollständig bereinigte Zusammenhänge zwischen standardisiertem SVR und Gesamthüft-BMD. Alle Schätzungen basierten auf n = 2.798 Datensätzen. Die Exposition war der kohortenstandardisierte SVR, und die Koeffizienten stellen den BMD-Unterschied in g/cm2 pro 1 Standardabweichung (SD) in SVR dar. Modell 5 umfasste Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Taillen-Hüft-Verhältnis, Diabetesdauer, Hämoglobin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST). Horizontale Balken zeigen zweiseitige, modellbasierte 95 % Wald-Konfidenzintervalle. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4. Explorative Subgruppenzusammenhänge zwischen standardisiertem SVR und BMD der Gesamthüfte. Die BMD der Gesamthüfte ist zur kompakten Darstellung gezeigt; vollständige ortspezifische Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Ergänzungstabelle 1 aufgeführt. Punkte und horizontale Balken zeigen adjustierte Koeffizienten sowie 95-%-Wald-Konfidenzintervalle an. Bei den Geschlechtergruppen werden geschlechtsspezifische SVR-z-Werte verwendet; bei anderen Gruppen wird der kohortenstandardisierte SVR verwendet. Die Subgruppenanalysen sind explorativ. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 5. Angepasste nichtlineare Assoziationen zwischen SVR und BMD. Linien und schattierte Bänder zeigen populationsdurchschnittliche Vorhersagen des Modells 5 und 95-%-Konfidenzintervalle aus natürlichen kubischen Spline-Modellen mit 3 df (Freiheitsgrade), angezeigt ab der 2nd bis 98th Perzentile der rohen SVR. P-Werte Vergleichen Sie das Spline-Modell mit dem entsprechenden linearen Modell 5 durch Partial F Test. Die Kurven beschreiben modellbasierte querschnittliche Assoziationen und definieren keine Schwellenwerte oder kausalen Effekte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Tabelle 1: Baseline-klinische, biochemische, Knochendichte- und Körperzusammensetzungseigenschaften, stratifiziert nach SVR-Tertil. Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (SD), Median (Interquartilsabstand) oder n (%) angegeben, wie angebracht. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Tabelle 2: Regressions- und Interaktionsergebnisse zur Assoziation zwischen standardisiertem SVR und BMD. Die Tabelle enthält sequenzielle Regressionsmodelle, stratifizierte Modelle, Interaktionstests, Stichprobengrößen, Beta-Koeffizienten, 95 %-Konfidenzintervalle und P-Werte. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Abbildung 1 (zusätzlich). Modell-Diagnosen für die drei vollständig angepassten linearen Modelle. Die Darstellungen zeigen Residuen-gegen-Angepasst, Normal-Quantil–Quantil-(Q–Q)-Diagramme, Skalen-Lage-Diagramme und Cooks-Distanz-Diagramme. Die gestrichelten Linien für die Cooksche Distanz kennzeichnen 4/n; keine Beobachtung wies eine Cooksche Distanz >1 auf. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Erweiterte Tabelle 1. Erweiterte Analysen und unterstützende statistische Ergebnisse. Die Tabelle zeigt Sensitivitätsanalysen, Angaben zur Datenlücke, eine Blutdrucküberprüfung, Zusammenfassungen nach geschlechtsspezifischen Tertilen, Feldverfügbarkeit, Interaktionsvielfachheit, Modell-Diagnosen, HC3-robuste Schätzungen und Ergebnisse der Spline-Analyse. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatzdatei 1. Reproduzierbarkeitspaket für die Studie. Diese Zusatzdatei enthält den anonymisierten Analyse-Datensatz, die Quelldaten für Abbildungen und Tabellen, den Code für die statistische Analyse, Modellergebnisse, Regeln zur Datenqualität sowie Informationen zu den verwendeten Paketversionen, die zur Reproduktion der in dieser Studie beschriebenen Analysen benötigt werden. Bitte klicken Sie hier, um die Datei herunterzuladen.
Diskussion
In dieser retrospektiven querschnittlichen Analyse war ein höherer SVR mit einer höheren flächenhaften BMD an der Lendenwirbelsäule, am Femurhals und an der Gesamthüfte nach Anpassung für Kovariaten assoziiert. Das offensichtliche Muster über die globalen Drittel entsprach einer deutlichen Geschlechterungleichverteilung und zeigte sich nicht in den geschlechtsspezifischen, nicht angepassten Darstellungen, was die Bedeutung kontinuierlicher, angepasster Analysen unterstreicht. Spline-Analysen deuteten auf zunehmende Assoziationen hin, die bei höheren SVR-Werten abflachten, und HC3-robuste Schätzungen ähnelten den primären Ergebnissen. Diese Schätzungen stellen kovariatenbedingte Assoziationen dar und sollten nicht als Hinweis darauf interpretiert werden, dass eine Veränderung des SVR die BMD verändern würde.
Die Ergebnisse stimmen mit dem weiter gefassten Konzept überein, dass die diabetische Skelettfragilität durch mehr als nur die flächenbezogene BMD bestimmt wird4. Sie entsprechen außerdem früheren Studien, die das Verhältnis von ASM zu VFA mit der BMD in der Allgemeinbevölkerung und bei Diabetikern in Verbindung bringen10,11. Die vorliegende Analyse liefert einen umfangreichen Einzelzentren-Datensatz, drei Skelettlokalisationen als Endpunkte, eine schrittweise Anpassung für Kovariaten sowie eine Visualisierung von Subgruppen. Sie sollte daher als bestätigend und klinisch kontextualisiert verstanden werden, nicht jedoch als erstmalige Untersuchung zu diesem Thema.
Die deutliche geschlechtsspezifische Unaufgeklärtheit über die globalen SVR-Tertile hinweg erklärt, warum ihr unadjustierter BMD-Gradient nicht als Expositionseffekt interpretiert werden sollte. Bei Neuberechnung der Tertile innerhalb des Geschlechts zeigten Männer moderate inverse Gradienten, während Frauen keine statistisch signifikanten Unterschiede aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigten kontinuierliche, kovariatenadjustierte Modelle positive Assoziationen. Diese Ergebnisse deuten auf eine Empfindlichkeit gegenüber der Expositionskategorisierung, der Geschlechtsverteilung und der Kovariatenstruktur hin und sprechen dagegen, die deskriptiven Tertile als klinische Cut-off-Punkte zu verwenden.
Die Komponentenanalysen verdeutlichen auch die Interpretation des Verhältnisses. ASM war positiv mit allen drei BMD-Ergebnissen assoziiert, wenn ASM und VFA gemeinsam berücksichtigt wurden, während VFA nur an der Gesamthüfte eine nachweisbare inverse Assoziation zeigte. Explorative Wechselwirkungen bezüglich Alter, BMI und glykämischer Kontrolle für die BMD der Gesamthüfte blieben nach FDR-Korrektur signifikant, könnten jedoch verteilungsbedingte Unterschiede, Selektion, Messskala oder verbleibende Störvariablen widerspiegeln und erfordern eine unabhängige Reproduktion.
Mehrere biologische Signalwege könnten die beobachtete Richtung der Assoziation erklären. Die Skelettmuskulatur verursacht eine mechanische Belastung des Knochens und setzt außerdem Myokine frei, die die Aktivität von Osteoblasten und Osteoklasten beeinflussen9. Im Gegensatz dazu ist viszerales Fett mit Insulinresistenz, systemischer Entzündung und veränderter Adipokin-Signalübertragung verknüpft, was alles die Knochenumbildung stören könnte12,13. Alterung und Adipositas können ebenfalls die Integrität und regenerative Kapazität der Skelettmuskulatur beeinträchtigen14,15. Gemeinsame mesenchymale Differenzierungs- und genetische Signalwege könnten Osteoporose, Sarkopenie, Adipositas und Stoffwechselerkrankungen weiter miteinander verbinden16. Diese Mechanismen legen nahe, dass ein hoher SVR ein metabolisches und mechanisches Umfeld darstellen könnte, das der Erhaltung des Skeletts günstiger ist.
Klinisch sollte die SVR als kontextbezogene Information zur Körperzusammensetzung und nicht als diagnostische oder therapeutische Schwelle betrachtet werden. Die Studie bewertete keine Frakturen, Knochenfestigkeit, Therapieansprechen oder prospektive Risiken. Beobachtungsdaten bei postmenopausalen Frauen mit T2DM liefern zusätzlichen Kontext17.
Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens schließt das querschnittliche, single-center-Design zeitliche oder kausale Schlussfolgerungen aus und beschränkt die Verallgemeinerbarkeit auf chinesische endokrinologische stationäre Patienten. Die Analyse erfolgte auf Ebene der Datensätze; einzelne Personen und Wiedereinweisungen konnten nicht unterschieden werden, und ein Aufnahmekennzeichen erschien in zwei nicht identischen, beibehaltenen Zeilen, die nicht anhand der Quelldatensätze geklärt werden konnten. Zweitens wurde das genaue Intervall zwischen BIA, DXA, Anthropometrie und Laboruntersuchungen nicht dokumentiert, obwohl alle Messungen während derselben Krankenhausbehandlung durchgeführt wurden. Historische Softwareversionen der Geräte und zentrumspezifische Präzisionsschätzungen lagen ebenfalls nicht vor. Drittens wurde der VFA mittels BIA geschätzt, was empfindlich gegenüber dem Hydratationszustand und den verwendeten Vorhersagealgorithmen ist und nicht äquivalent zu CT-, MRT- oder DXA-basierten Kompartimentmessungen ist. Viertens ist eine verbleibende Störung durch Confounder wahrscheinlich, da ausreichend vollständige Informationen zu körperlicher Aktivität, Menopausenstatus, Sexualhormonen, Vitamin D, Kalziumzufuhr, Anti-Osteoporose- und Diabetesmedikamenten, Glukokortikoiden, Nieren-Knochen-Parametern, Muskelkraft, Stürzen sowie weiteren Lebensstil- oder Therapiefaktoren nicht verfügbar waren. Fünftens hängen die Formen der Splines vom Modell ab; verbleibende Abweichungen von der Normalverteilung und Heteroskedastizität der Lendenwirbelsäule waren vorhanden, obwohl die HC3-robusten Schätzungen ähnlich waren und keine Beobachtung eine Cooks-Distanz >1 aufwies. Schließlich konnten die Merkmale der 675 vor der Analyse ausgeschlossenen Fälle nicht verglichen werden, da nur aggregierte Ausschlusszahlen verfügbar waren. Es sind prospektive multizentrische Studien erforderlich, die standardisierte Messungen am selben Tag, bildgebende viszerale Fettbestimmung, detaillierte Behandlungs- und Lebensstil-Kovariaten sowie Fraktur- oder Knochenqualitätsendpunkte umfassen.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Der anonymisierte Datensatz für die Analyse, die Quelldaten für Abbildungen und Tabellen, der Analysecode, die Modellergebnisse, die Regeln zur Datenqualität sowie Informationen zu den Paketversionen wurden zusammen mit der überarbeiteten Einreichung als Zusatzdatei 1 hochgeladen.
Offenlegungen
Die Autoren geben keine Wettbewerbsinteressen an.
Danksagungen
Diese Forschung wurde durch das klinische Forschungsprojekt des Changzhou Medical Center, Nanjing Medical University (Förderkennzeichen CMCB202407) finanziert.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Automatischer Chemieanalysator | Siemens | ADVIA 2400 | Biochemische Assays |
| Automatischer Hämatologieanalysator | Sysmex | XN-2800 | Messungen von Hämoglobin und vollständigem Blutbild |
| Automatischer Sphygmomanometer | Omron | U703 | Messung des Ruheblutdrucks |
| Chemilumineszenz-Immunoassay-Analysator | Siemens | ADVIA Centaur XPT | Bestimmung von Schilddrüsenhormonen |
| Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie-Scanner | Hologic | EXPLORER | Messungen der Knochendichte an Lendenwirbelsäule, Femurhals und gesamter Hüfte |
| Größe-und-Gewicht-Skala | Hengqi Inc. | RGZ-120-RT | Anthropometrische Messungen |
| Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analysator | TOSOH | G8-90SL | HbA1c-Bestimmung |
| Multifrequenz-Bioelektrischer-Impedanz-Analysator | Biospace | InBody 720 | Messungen der appendikulären Skelettmuskelmasse und des viszeralen Fettgebiets |
| R-Statistiksoftware | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.6.0 | Statistische Analyse und Erstellung von Abbildungen |
Referenzen
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