Diese retrospektive Kohortenstudie bewertet die Zhuyang-Huazheng-Formel zur präoperativen Blutungsregulierung bei Frauen mit abnormalen uterinen Blutungen aufgrund von Endometriumpolypen und untersucht Polypen-Ki-67/p53-Biomarkerprofile, die mit Behandlungsergebnissen assoziiert sind.
Forschungsartikel
Zhuyang-Huazheng-Formel zur präoperativen Blutstillung bei abnormalen Uterusblutungen im Zusammenhang mit Endometriumpolypen: Eine retrospektive Kohortenstudie
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Endometriumpolypen (EPs) sind eine häufige strukturelle Ursache für abnormalen uterinen Blutungen (AUB) bei prämenopausalen Frauen, und die kurzfristige Blutungsbehandlung vor einer hysteroskopischen Polypektomie ist klinisch bedeutsam. Diese einzentrische retrospektive Kohortenstudie untersuchte präoperative Blutungsergebnisse, die mit der Zhuyang-Huazheng-Formel (ZHF), einem krankenhausinternen Rezept der traditionellen chinesischen Medizin, im Vergleich zu Tranexamsäure (TXA) assoziiert waren, und analysierte die Expressionsprofile von Ki-67/p53 im Polypengewebe. Insgesamt wurden 181 prämenopausale Frauen mit AUB im Zusammenhang mit EPs, die zwischen Januar 2022 und Dezember 2024 behandelt wurden, eingeschlossen; 87 erhielten ZHF und 94 erhielten TXA. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Punktwerts im Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die PBAC-Ansprechrate, die Verbesserung des Hämoglobinspiegels, die Zeit bis zur klinischen Stabilität (TtCS), unerwünschte Ereignisse sowie die Ki-67/p53-Expression in Polypen- und angrenzendem Endometriumgewebe.
Die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Gruppen vergleichbar. Die PBAC-Scores nahmen in beiden Gruppen signifikant ab, und zwar von 210,70 ± 56,60 auf 93,03 ± 27,56 mit ZHF und von 221,04 ± 54,27 auf 92,85 ± 29,56 mit TXA. Die absolute Reduktion des PBAC-Scores war mit TXA signifikant größer als mit ZHF (128,19 ± 34,11 vs. 117,67 ± 35,99; P = 0,045). Hinsichtlich der PBAC-Ansprechraten, des Hämoglobingewinns, der TtCS und der Rate an unerwünschten Ereignissen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, und es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Die Ki-67-Indizes und p53-H-Scores des angrenzenden Endometriums waren zwischen den Gruppen vergleichbar, während das Polypengewebe der ZHF-Gruppe niedrigere Ki-67-Indizes und p53-H-Scores aufwies. Höhere Verhältnisse von Polypen- zu angrenzenden Biomarkern waren mit einer stärkeren Blutungsbelastung und einer längeren TtCS assoziiert. ZHF war mit einer kurzfristigen Verbesserung der präoperativen Blutung bei Frauen mit EP-assoziiierter AUB verbunden, obwohl TXA eine signifikant stärkere Reduktion des PBAC-Scores bewirkte. Mehrere sekundäre klinische Endpunkte unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Die in der ZHF-Gruppe beobachteten niedrigeren Ki-67-Indizes und p53-H-Scores im Polypengewebe sind explorative Befunde und dürfen nicht als Hinweis auf eine behandlungsbedingte biologische Modifikation interpretiert werden.
Einleitung
Endometriumpolypen (EPs) sind gutartige Überwucherungen von Endometriumdrüsen und -stroma, die in den Uterushohlraum hineinragen und typischerweise mit abnormaler uteriner Blutung (AUB) einhergehen. Aktuelle Übersichtsarbeiten und Leitlinien zeigen, dass AUB das häufigste Symptom von EPs ist und etwa zwei Drittel der betroffenen Frauen betrifft1. AUB beeinträchtigt die gesundheitsbezogene Lebensqualität und führt häufig zu einer eisenmangelbedingten Anämie sowie wiederholten Inanspruchnahmen des Gesundheitswesens, was die Notwendigkeit einer wirksamen Symptomkontrolle vor der definitiven Therapie unterstreicht2.
Bei symptomatischen EPs ist die hysteroskopische Polypektomie der Standard der Versorgung, da sie die strukturelle Blutungsquelle entfernt und gleichzeitig eine histopathologische Untersuchung ermöglicht3. Da eine durch eine strukturelle intrauterine Läsion verursachte abnorme uterine Blutung gleichzeitig mit prämalignen oder malignen endometrialen Veränderungen auftreten kann, bleibt eine ausreichende diagnostische Beurteilung vor und während des präoperativen Managements unerlässlich. Die klinische Beurteilung und die transvaginale Sonographie sowie, falls indiziert, die hysteroskopische Beurteilung sind wichtig, um die zugrundeliegende Läsion zu charakterisieren, während die histopathologische Untersuchung für die definitive Diagnose erforderlich bleibt. Eine kurzfristige pharmakologische Blutungsregulation sollte daher als Brückenmanagement betrachtet werden und nicht die geeignete Untersuchung der zugrundeliegenden endometrialen Pathologie verzögern oder ersetzen. Dennoch leiden viele Patientinnen weiterhin an AUB, während die diagnostischen Maßnahmen laufen oder auf den chirurgischen Eingriff gewartet wird. Die NICE-NG88-Leitlinie empfiehlt daher eine kurzfristige pharmakologische Kontrolle – insbesondere die Gabe von Tranexamsäure (TXA) und/oder NSAR – während dieses Zeitraums4. TXA reduziert den Menstruationsblutverlust um etwa 26–60 % und wird im Allgemeinen gut vertragen, obwohl bei Patientinnen mit thromboembolischem Risiko Vorsicht geboten ist.
Angesichts der kurzen Wirkdauer und der potenziellen Risiken herkömmlicher Wirkstoffe könnten komplementäre Ansätze im präoperativen Zeitraum einen zusätzlichen Nutzen bieten. Traditionelle chinesische Arzneimittelformulierungen, die „das Blut aktivieren und Stagnation auflösen“, werden seit langem klinisch bei Blutungen und Schmerzen bei gynäkologischen Erkrankungen eingesetzt. Beobachtungsdaten aus Taiwan deuten darauf hin, dass Frauen mit dysfunktioneller Uterusblutung (eine nicht strukturelle AUB-Kategorie) häufig TCM verwenden, und in einigen Analysen war die Anwendung komplementärer chinesischer Kräutermedizin mit niedrigeren nachfolgenden Operationsraten assoziiert, obwohl hochwertige randomisierte Evidenz weiterhin rar ist5. Eine frühere systematische Übersichtsarbeit deutete ebenfalls auf einen möglichen Nutzen chinesischer Kräutermedizin bei dysfunktioneller Uterusblutung hin, betonte jedoch die Heterogenität und methodischen Einschränkungen6,7. Diese Hinweise rechtfertigen die Untersuchung standardisierter, gut beschriebener Formulierungen als adjuvante präoperative Optionen zur Linderung der Symptome.
Neben der symptomatischen Kontrolle könnte die explorative Beurteilung von Gewebe-Biomarker-Profilen zusätzlichen biologischen Kontext für die klinischen Merkmale liefern, die während der präoperativen Behandlung beobachtet werden. Ki-67 ist ein etablierter Marker der zellulären Proliferation in Endometriumgewebe8, während p53 ein Tumorsuppressor-Protein ist, dessen immunhistochemische Expression kontextabhängig ist und Veränderungen in der Zellzyklusregulation widerspiegeln kann9. Die Untersuchung von Ki-67 und p53 in reseziertem Polypengewebe könnte daher helfen, Gewebe-Biomustermuster zu charakterisieren, die mit dem klinischen Phänotyp assoziiert sind, ohne darauf hinzuweisen, dass zwischen Gruppen beobachtete Unterschiede durch die Behandlung verursacht wurden10. Vor diesem Hintergrund hatte diese einzentrische retrospektive Kohortenstudie das Ziel, kurzfristige präoperative Blutungsergebnisse zu bewerten, die mit einem standardisierten, krankenhausinternen TCM-Präparat – der Zhuyang-Huazheng-Formel – bei Frauen mit EPs, die auf eine hysteroskopische Polypektomie warteten, assoziiert sind, sowie zu untersuchen, ob sich die Expressionsprofile von Ki-67 und p53 im resezierten Polypengewebe zwischen der ZHF- und der TXA-Gruppe unterschieden.
Protokoll
Das Studienprotokoll wurde vom Ethikkomitee des Krankenhauses für integrierte traditionelle chinesische und westliche Medizin Hebei Cangzhou, Provinz Hebei (Genehmigungsnummer CZX2023-KY-164) geprüft und genehmigt und wurde gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Dasselbe Komitee hob die Anforderung einer schriftlichen informierten Einwilligung aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie und der Verwendung vollständig anonymisierter Daten auf.
Studienplanung und Setting
Es handelte sich um eine retrospektive vergleichende Kohortenstudie, die am Hebei Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine zwischen Januar 2022 und Dezember 2024 durchgeführt wurde. Die Studie hatte das Ziel, die klinischen hämostatischen Ergebnisse, explorative Gewebemarkerprofile sowie die Sicherheit von ZHF im Vergleich zu TXA bei prämenopausalen Frauen mit AUB aufgrund von EPs zu bewerten.
Patientenauswahl
Frauen im Alter von 25–50 Jahren, die eine hysteroskopische Untersuchung und anschließend eine hysteroskopische Polypektomie durchlaufen hatten und bei denen die histopathologische Untersuchung gutartige Endometriumpolypen bestätigte, wurden auf Eignung überprüft. Die endgültige Einschlusskriterium war die histopathologische Bestätigung gutartiger EPs, wodurch Läsionen mit Hyperplasie, Atypie oder Malignität von der Analysegruppe ausgeschlossen wurden.
Die Einbeziehungskriterien waren wie folgt: regelmäßige Menstruationszyklen vor dem Auftreten von UZB; eine mittels Ultraschall oder Hysteroskopie bestätigte Diagnose von EPs; Vorliegen einer abnormalen uterinen Blutung, die auf endometriale Polypen zurückzuführen war (UZB-P) und über mindestens zwei Zyklen anhielt; sowie vollständige klinische, laborchemische und Nachuntersuchungsdaten zur Analyse verfügbar. Die Ausschlusskriterien waren das Vorliegen von Uterusmyomen ≥3 cm, Adenomyose oder intrauterinen Synechien; Schwangerschaft, Laktation oder perimenopausaler Status; Einnahme einer hormonellen Therapie, eines intrauterinen Systems oder von Antikoagulanzien innerhalb der letzten drei Monate; histopathologische Hinweise auf eine atypische Endometriumhyperplasie, atypische endometriale Läsionen oder Malignität in der Vorgeschichte oder aktuell; sowie unvollständige Krankenakten oder ein Nachbeobachtungszeitraum von weniger als einem Behandlungszyklus. Nach Anwendung dieser Kriterien wurden insgesamt 181 Patientinnen eingeschlossen: 87 erhielten ZHF und 94 erhielten TXA.
Behandlungsprotokolle
Die Patienten wurden entsprechend dem vor der hysteroskopischen Polypektomie als Teil des routinemäßigen ambulanten Managements verordneten Regime in Behandlungsgruppen eingeteilt. Die Auswahl der Behandlung erfolgte gemäß der routinemäßigen klinischen Praxis und nicht nach dem Studienprotokoll und war nicht randomisiert.
In der ZHF-Gruppe erhielten die Patienten eine standardisierte, vom Krankenhaus hergestellte Zhuyang-Huazheng-Formel, die von der Abteilung für Traditionelle Chinesische Medizin des Krankenhauses Hebei Cangzhou für Integrierte Traditionelle Chinesische und Westliche Medizin zubereitet und abgegeben wurde. Die Zusammensetzung der Formel blieb während des gesamten Studienzeitraums unverändert und wurde nicht individuell an die Symptome der Patienten angepasst. Jede tägliche Verordnung bestand aus Bupleuri Radix (Chaihu; Bupleurum chinense DC., Wurzel), 10 g; Curcumae Rhizoma (Ezhu; Curcuma phaeocaulis Valeton, Rhizom), 10 g; Paeoniae Radix Alba (Baishao; Paeonia lactiflora Pall., Wurzel), 15 g; Sparganii Rhizoma (Sanleng; Sparganium stoloniferum Buch.-Ham., Knolle), 10 g; Astragali Radix (Huangqi; Astragalus membranaceus [Fisch.] Bunge, Wurzel), 20 g; und Agrimoniae Herba (Xianhecao; Agrimonia pilosa Ledeb., oberirdischer Teil), 30 g. Die detaillierte Zusammensetzung, botanischen Quellen, verwendeten Pflanzenteile und Mengen der Formel sind in Supplementary Table 1 zusammengefasst.
Alle pflanzlichen Rohstoffe wurden über die Krankenhausapotheke bezogen und gemäß den geltenden internen Standards sowie der Pharmakopöe der Volksrepublik China routinemäßig auf Identität und Qualität geprüft. Für jedes tägliche Rezept wurden die pflanzlichen Bestandteile gemischt, etwa 30 Minuten in 800 mL gereinigtem Wasser eingeweicht und anschließend zweimal nach dem standardisierten Dämpfverfahren der Krankenhausapotheke ausgekocht. Der erste Extraktionsvorgang erfolgte 30 Minuten nach dem Kochbeginn, gefolgt von einer zweiten Extraktion mit etwa 600 mL Wasser über 25 Minuten. Die beiden wässrigen Extrakte wurden filtriert, vereinigt und auf ein Endvolumen von etwa 400 mL eingeengt. Die erhaltene Abkochung wurde in zwei versiegelte Einzeldosen à 200 mL abgefüllt und bis zur Abgabe gekühlt (2–8 °C) gelagert. Die Patienten erhielten die Anweisung, die Abkochung vor der Einnahme zu erwärmen und jeweils 200 mL zweimal täglich, morgens und abends nach den Mahlzeiten, über einen Zeitraum von 15 aufeinanderfolgenden Tagen während des präoperativen Behandlungszyklus oral einzunehmen.
Die Zusammensetzung, Herstellungsverfahren, Dosis und Behandlungsdauer wurden ausreichend detailliert dokumentiert, um die Reproduzierbarkeit gemäß etablierten Empfehlungen für die genaue Berichterstattung über Interventionen mit chinesischer Kräutermedizin zu erleichtern11.
In der TXA-Gruppe erhielten die Patientinnen dreimal täglich 500 mg Tranexamsäure-Tabletten über einen Zeitraum von fünf aufeinanderfolgenden Tagen während des entsprechenden präoperativen Behandlungszyklus. Beiden Gruppen wurde empfohlen, ihre normale Ernährung und ihre üblichen Bewegungsgewohnheiten beizubehalten sowie gleichzeitige Hormon- oder Hämostyptika-Anwendungen zu vermeiden. Anschließend unterzogen sich alle Patientinnen einer hysteroskopischen Polypenresektion mittels standardisierter elektrochirurgischer Techniken durch erfahrene Gynäkologen. Die hysteroskopische Polypektomie wurde nach Möglichkeit nach Beendigung der Menstruationsblutung und in der frühen proliferativen Phase durchgeführt. Da die Behandlung und Operation jedoch im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung erfolgten, war der Operationszeitpunkt nicht streng standardisiert und entsprach nicht bei allen Patientinnen exakt derselben Phase des Menstruationszyklus.
Klinische und laborchemische Beurteilung
Grundlegende Merkmale:
Demografische und klinische Parameter, einschließlich Alter, Body-Mass-Index (BMI), Dauer des Menstruationszyklus und Geburtenanzahl, wurden aus den medizinischen Unterlagen entnommen. Eine transvaginale Sonographie wurde in der frühen proliferativen Phase durchgeführt, um die Dicke des Endometriums und die Größe der Polypen zu messen. Die Anzahl der Läsionen wurde als einzelne oder multiple Läsionen erfasst.
Wirksamkeitsendpunkte:
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Menstruationsblutverlusts, bewertet mittels des Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC). PBAC-Scores wurden zwischen dem Behandlungszyklus vor der Behandlung (C–2) und dem Zyklus unmittelbar vor der hysteroskopischen Polypektomie (C–1) verglichen.
Sekundäre Endpunkte:
Hämoglobinkonzentration (g/dL) vor und nach der Behandlung;
Anteil der PBAC-Ansprecher, definiert als ≥50 % Reduktion des PBAC gegenüber dem Ausgangswert;
Zeit bis zur klinischen Stabilisierung (TtCS), definiert als die Anzahl der Tage, die für das Abklingen oder die Normalisierung der uterinen Blutung während des Behandlungszyklus erforderlich sind.
Histopathologische und Biomarker-Bewertung:
Endometriumbiopsien wurden zum Zeitpunkt der hysteroskopischen Operation sowohl aus Polypengewebe als auch aus angrenzendem normalem Endometrium entnommen. Als angrenzendes Endometrium wurde nicht-polypöses Endometrialgewebe definiert, das vom selben Patienten während desselben hysteroskopischen Eingriffs gewonnen und histologisch vom Polypenkörper sowie von der unmittelbaren Übergangszone zwischen Polyp und Endometrium abgrenzbar war. Für die vergleichende Beurteilung wurden ausschließlich morphologisch beurteilbare Endometrialtuprobe mit erhaltenem drüsen- und stromalem Aufbau einbezogen. Die Proben wurden in 10% neutralgepufferter Formalinlösung fixiert, in Paraffin eingebettet und in 4 µm dicken Schnitten präpariert.
Die Immunhistochemie (IHC) wurde mit monoklonalen Antikörpern gegen Ki-67 (Klon MIB-1, 1:200) und p53 (Klon DO-7, 1:100) durchgeführt. Die Objektträger wurden über Nacht bei 4 °C inkubiert, mit DAB-Chromogen sichtbar gemacht und mit Hämositin kontragefärbt. Beide Antikörper-Assays waren gemäß etablierter Laborverfahren für den routinemäßigen diagnostischen Einsatz im institutionellen pathologischen Labor validiert worden. Bei jeder Färbung wurden geeignete positiv-kontrollierte Schnitte mitgeführt, und vorhandene interne positive Färbungen routinemäßig als zusätzliche Qualitätskontrolle überprüft, um eine ausreichende Färbungsleistung zu bestätigen. Negative Kontrollpräparationen, die ohne den primären Antikörper bearbeitet wurden, wurden ebenfalls gemäß dem routinemäßigen Laborprotokoll evaluiert. Nur Färbungen, die die erwarteten Kontrollergebnisse zeigten, galten als technisch valide und wurden in die quantitative Auswertung einbezogen.
Vor der quantitativen Bewertung wurde jeder Objektträger bei niedriger Vergrößerung überprüft, um repräsentative und gut erhaltene epitheliale Bereiche zu identifizieren. Anschließend wurden fünf nicht überlappende Hochleistungsfelder aus diesen bewertbaren Bereichen für die quantitative Analyse ausgewählt. Die Auswahl der Felder basierte nicht auf Bereichen mit der stärksten Färbungsintensität. Bereiche mit ausgeprägter Entzündung, umfangreicher Blutung, Gewebezerfall oder Fragmentierung, Quetschartefakten oder anderweitig unzureichender Gewebeerhaltung wurden von der quantitativen Auswertung ausgeschlossen. Alle immunhistochemischen Objektträger wurden unabhängig voneinander von zwei Pathologen bewertet, die keine Kenntnis über die Behandlungsgruppen hatten. Jeder Pathologe bewertete unabhängig die ausgewählten fünf Hochleistungsfelder und dokumentierte den Ki-67-Index und den p53-H-Score, ohne Zugriff auf die Beurteilung des anderen Pathologen zu haben. Nach Abschluss der unabhängigen Bewertung wurden Fälle mit abweichenden Beurteilungen gemeinsam überprüft, und die endgültigen für die Analyse verwendeten Werte wurden im Konsens festgelegt.
Der Ki-67-Index (%) wurde als mittlerer Prozentsatz positiv gefärbter Kerne unter ≥500 epithelialen Zellen berechnet. Die p53-Expression wurde mittels der H-Score-Methode quantifiziert, die einen Bereich von 0 bis 300 umfasst (Intensität × Prozentsatz positiver Kerne). Wie oben angegeben, wurde der p53-H-Score als exploratives kontinuierliches Maß für die immunhistochemische Expression und nicht als formale, musterbasierte Klassifizierung des p53-Status betrachtet. Die Expressionsverhältnisse Polyp zu angrenzendem Gewebe für Ki-67 und p53 wurden als explorative relative Maße der immunhistochemischen Expression zwischen gepaarten Gewebekompartimenten berechnet.
Sicherheitsbewertung:
Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden retrospektiv aus ambulanten Befunden und Telefonnachverfolgungsprotokollen erfasst. Bewertete Parameter umfassten gastrointestinale Reaktionen (Übelkeit, Erbrechen, abdominale Beschwerden), Erhöhungen der Leberenzyme, Nierenfunktionsstörungen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 mL/min/1.73 m2) und allergische Manifestationen. Ein zusammengesetzter, nicht-gastrointestinaler Sicherheitsendpunkt wurde als das Auftreten einer Leberfunktionsstörung, einer Nierenfunktionsstörung, einer allergischen Manifestation oder eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SAE) vorab definiert.
Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zur klinischen hämostatischen Stabilität:
Kaplan-Meier-abgeleitete kumulative Wahrscheinlichkeitskurven wurden erstellt, um den zeitlichen Verlauf des Erreichens der klinischen hämostatischen Stabilität nach Behandlungsbeginn zu veranschaulichen. Die Zeit bis zur klinischen Stabilität wurde definiert als die Anzahl der Tage vom Beginn der Behandlung bis zur erstmaligen dokumentierten Beendigung oder Normalisierung der uterinen Blutung während des Behandlungszyklus. Die kumulativen Stabilisierungsprofile der ZHF- und TXA-Gruppen wurden mittels des Log-Rank-Tests verglichen.
Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen wurden mittels des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalverteilung überprüft und als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben. Gruppenvergleiche wurden je nach Gegebenheit mit dem t-Test nach Student oder dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Kategoriale Variablen wurden mit dem χ2-Test oder dem exakten Fisher-Test analysiert. Für intra-gruppale Vorher-Nachher-Vergleiche kamen gepaarte t-Tests zum Einsatz. Zur Bewertung der kumulativen Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer klinischen hämostatischen Stabilität zwischen den Behandlungsgruppen wurde die Kaplan-Meier-Methode mit Log-Rank-Test verwendet. Spearman-Korrelationsanalysen dienten zur Beurteilung der Zusammenhänge zwischen Polyp-zu-angrenzenden Biomarker-Verhältnissen und blutungsbezogenen klinischen Parametern. Explorative univariable und multivariable lineare Regressionsanalysen wurden zusätzlich unter Verwendung des Ausgangs-PBAC-Scores und der Zeit bis zur klinischen Stabilität (TtCS) als kontinuierliche abhängige Variablen durchgeführt. Für das Modell des Ausgangs-PBAC-Scores umfassten die in Betracht gezogenen Kovariaten Alter, Body-Mass-Index, Ausgangshämoglobin, Polypengröße, multiple Polypen, Endometriumdicke, Ki-67-Polyp-zu-angrenzendes-Verhältnis und p53-Polyp-zu-angrenzendes-Verhältnis. Für das TtCS-Modell beinhalteten die in Betracht gezogenen Kovariaten die Behandlungsgruppe, den Ausgangs-PBAC-Score, das Ausgangshämoglobin, die Polypengröße, multiple Polypen, das Ki-67-Polyp-zu-angrenzendes-Verhältnis und das p53-Polyp-zu-angrenzendes-Verhältnis. Alle Analysen, die Ki-67- und p53-Expressionen betrafen, einschließlich Gruppenvergleichen, Korrelationsanalysen und Regressionsmodellen, galten als explorativ und hypothesengenerierend, nicht als bestätigend. Die Ergebnisse der Regression werden als standardisierte Beta-Koeffizienten mit 95 % Konfidenzintervallen (CIs) dargestellt. Ein zweiseitiger P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden mit der R-Software durchgeführt.
Ergebnisse
Grundlegende Merkmale der eingeschlossenen Patientinnen
Der Patientinnenselektionsprozess ist in Abbildung 1 zusammengefasst. Insgesamt wurden 181 prämenopausale Frauen mit EP-assoziierter AUB eingeschlossen, von denen 87 ZHF und 94 TXA erhielten. Die grundlegenden demografischen und klinischen Merkmale sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Zwischen den Gruppen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Alters (38,08 ± 5,05 vs. 39,00 ± 5,42 Jahre, P = 0,242), des Body-Mass-Index (23,97 ± 3,16 vs. 23,70 ± 3,08 kg/m2, P = 0,565), der PBAC-Basisscore während des C–2-Zyklus (210,70 ± 56,60 vs. 221,04 ± 54,27, P = 0,212), der Hämoglobinkonzentration (11,61 ± 0,83 vs. 11,54 ± 0,96 g/dL, P = 0,601), der Endometriumdicke (9,39 ± 1,93 vs. 9,45 ± 1,98 mm, P = 0,836) oder der Polypengröße (1,31 ± 0,38 vs. 1,33 ± 0,43 cm, P = 0,713) beobachtet. Auch die Anteile der Patientinnen mit einzelnen im Vergleich zu mehreren Polypen waren zwischen den Gruppen vergleichbar (72,4 % vs. 63,8 %, P = 0,731). Diese Ergebnisse zeigen, dass die gemessenen Basismerkmale zwischen den beiden Behandlungsgruppen weitgehend vergleichbar waren.
Primäre Wirkungsparameter
Zur Beurteilung der kurzfristigen präoperativen Blutungsstillung verglichen wir die Reduktion des Menstruationsblutverlusts, die Verbesserung des Hämoglobinspiegels, die PBAC-Ansprecherraten und die Zeit bis zur klinischen Stabilität zwischen den beiden Behandlungsgruppen (Tabelle 2, Abbildung 2). Beide Therapieregime waren mit deutlichen Verringerungen des Menstruationsblutverlusts während der präoperativen Behandlung verbunden. Die mittleren PBAC-Werte sanken in der ZHF-Gruppe von 210,7 ± 56,6 auf 93,0 ± 27,6 und in der TXA-Gruppe von 221,0 ± 54,3 auf 92,9 ± 29,6 (beide innerhalb der Gruppe P < 0,001; Abbildung 2A). Die absolute Verringerung des PBAC-Werts war in der TXA-Gruppe signifikant stärker ausgeprägt als in der ZHF-Gruppe (128,19 ± 34,11 vs. 117,67 ± 35,99, P = 0,045; Abbildung 2B). Die PBAC-Ansprecherraten, definiert als eine Reduktion um ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, unterschieden sich jedoch nicht signifikant zwischen den Gruppen (88,5 % in der ZHF-Gruppe vs. 90,4 % in der TXA-Gruppe, P = 0,858; Abbildung 2C). Auch die Hämoglobinkonzentrationen stiegen in beiden Gruppen nach der Behandlung signifikant an, und zwar von 11,61 ± 0,83 auf 12,23 ± 0,85 g/dL in der ZHF-Gruppe und von 11,54 ± 0,96 auf 12,13 ± 1,05 g/dL in der TXA-Gruppe (beide innerhalb der Gruppe P < 0,001; Abbildung 2D). Die Höhe des Hämoglobinanstiegs unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (0,62 ± 0,30 vs. 0,59 ± 0,33 g/dL, P = 0,521; Abbildung 2E). Im Log-Rank-Test zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (P = 0,71), was mit dem Fehlen eines signifikanten Gruppenunterschieds bezüglich der Zeit bis zur klinischen Stabilität (TtCS) in Abbildung 2F übereinstimmt.
Um die zeitlichen Dynamiken der frühen Blutungsstabilisierung weiter zu veranschaulichen, wurden kumulative Wahrscheinlichkeitskurven nach Kaplan-Meier erstellt (Abbildung 3). Die kumulative Wahrscheinlichkeit, eine klinische hämostatische Stabilität zu erreichen, stieg in beiden Gruppen progressiv während der Behandlungszeit an, wobei sich die Stabilisierungsprofile eng überlappten. Mit dem Log-Rank-Test wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet (P = 0,665), was mit den vergleichbaren TtCS-Werten in Abbildung 2F übereinstimmt. Insgesamt waren beide Therapieregime mit einer erheblichen kurzfristigen Verbesserung blutungsbezogener Ergebnisse assoziiert. Der primäre Endpunkt fiel jedoch zugunsten von TXA aus, da hier eine signifikant größere absolute Reduktion der PBAC-Score erzielt wurde, während hinsichtlich der PBAC-Ansprechrate, des Hämoglobingewinns oder der Zeit bis zur klinischen Stabilität keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt wurden.
Explorative Gewebemarker-Analyse
Zur Charakterisierung der Gewebemarker-Profile wurden die Expressionen von Ki-67 und p53 sowohl im Polypengewebe als auch im angrenzenden Endometrium untersucht (Abbildung 4, Tabelle 3). Der Ki-67-Index und der p53-H-Score im angrenzenden Endometrium waren zwischen der ZHF- und der TXA-Gruppe vergleichbar (Ki-67: 14,53 ± 5,20 vs. 15,28 ± 5,84, P = 0,355; p53: 93,77 ± 22,13 vs. 97,89 ± 24,08, P = 0,211). Im Gegensatz dazu wiesen die Polypen der ZHF-Gruppe einen signifikant niedrigeren Ki-67-Index (18,97 ± 5,46 vs. 25,81 ± 5,67, P < 0,001) und einen niedrigeren p53-H-Score (155,64 ± 40,51 vs. 210,45 ± 44,19, P < 0,001) auf als die der TXA-Gruppe. Entsprechend waren die Verhältnisse der Ki-67- und p53-Expressionen im Polypen im Vergleich zum angrenzenden Gewebe in der ZHF-Gruppe beide signifikant niedriger (1,34 ± 0,32 vs. 1,92 ± 0,37 und 1,61 ± 0,38 vs. 2,15 ± 0,41; beide P < 0,001). Diese Befunde beschreiben gruppenbezogene Unterschiede in der Polypen-assoziierten Expression von Ki-67 und p53, während die Expression im angrenzenden Endometrium zwischen den Gruppen ähnlich blieb. Da die Biomarker in reseziertem Gewebe zu einem einzigen postoperativen Zeitpunkt analysiert wurden, wurden diese Ergebnisse als explorative Beobachtungen und nicht als Nachweis einer behandlungsvermittelten biologischen Veränderung betrachtet.
Zusammenhänge zwischen Gewebe-Biomarker-Verhältnissen und blutungsbezogenen klinischen Parametern
Um die klinische Relevanz der Gewebe-Biomarker-Ergebnisse weiter zu untersuchen, analysierten wir die Zusammenhänge zwischen den Verhältnissen von Polyp- zu angrenzendem Gewebe bezüglich der Biomarker und blutungsbezogenen klinischen Parametern (Abbildung 5). Das Ki-67-Verhältnis korrelierte positiv mit dem PBAC-Ausgangswert (Spearman ρ = 0,49, P < 0,001); eine ähnliche positive Korrelation zeigte sich für das p53-Verhältnis (Spearman ρ = 0,55, P < 0,001). Darüber hinaus waren höhere Ki-67- und p53-Verhältnisse geringfügig mit einer längeren Zeit bis zur klinischen Stabilisierung assoziiert (Ki-67-Verhältnis: Spearman ρ = 0,27, P < 0,001; p53-Verhältnis: Spearman ρ = 0,30, P < 0,001). Diese explorativen Korrelationen legen nahe, dass höhere, mit Polypen assoziierte Biomarker-Verhältnisse mit einer stärkeren Blutungsbelastung zu Behandlungsbeginn sowie mit einer längeren Zeit verbunden waren, die zur Erreichung klinischer Stabilität während der präoperativen Therapie erforderlich war.
Explorative Regressionsanalysen der Ausgangsblutungsbelastung und der Zeit bis zur klinischen Stabilität
Um weiter zu bewerten, ob die Gewebemarker-Belastung auch nach Anpassung für andere Kovariaten mit dem klinischen Erscheinungsbild assoziiert blieb, führten wir explorative univariable und multivariable lineare Regressionsanalysen für den PBAC-Score zum Ausgangszeitpunkt und die Zeit bis zur klinischen Stabilität durch (Abbildung 6). Im multivariablen Modell für den PBAC-Score zum Ausgangszeitpunkt waren eine niedrigere Hämoglobinkonzentration (adjustierter β = -0.24, P < 0,001), eine größere Polypengröße (adjustierter β = 0,14, P = 0,013), ein höheres Verhältnis von Polyp zu angrenzendem Ki-67 (adjustierter β = 0,22, P < 0,001) und ein höheres Verhältnis von Polyp zu angrenzendem p53 (adjustierter β = 0,29, P < 0,001) unabhängig mit einer stärkeren Blutungsbelastung zu Beginn assoziiert. Im Gegensatz dazu waren Alter, Body-Mass-Index, Endometriumdicke und multiple Polypen nicht unabhängig mit der Schwere der Blutung zu Beginn assoziiert.
Im multivariablen Modell für die Zeit bis zur klinischen Stabilität war ein höherer Basiswerte-PBAC-Score (adjustiertes β = 0,24, P < 0,001), ein höheres Ki-67-Verhältnis (adjustiertes β = 0,14, P = 0,023) und ein höheres p53-Verhältnis (adjustiertes β = 0,17, P = 0,006) weiterhin unabhängig mit einer längeren TtCS assoziiert. Die Behandlungsgruppe war kein unabhängiger Prädiktor für die TtCS (TXA vs. ZHF: adjustiertes β = -0,04, P = 0,517), was mit der vergleichbaren Stabilisierungszeit in der primären Wirksamkeitsanalyse übereinstimmt. Der Basiswert-Hämoglobin zeigte eine grenzwertig inverse Assoziation mit der TtCS (adjustiertes β = -0,12, P = 0,051). Insgesamt deuten diese explorativen Analysen darauf hin, dass eine stärkere biomarkerbedingte Belastung durch Polypen unabhängig sowohl mit stärkerer Blutung zu Beginn als auch mit einer langsameren frühen klinischen Stabilisierung assoziiert war.
Sicherheitsaspekte
Die Sicherheitsprofile von ZHF und TXA wurden verglichen und zeigten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen zwischen den beiden Gruppen. Wie in Tabelle 4 detailliert beschrieben, trat in der ZHF-Gruppe (n = 87) bei 7 Patienten (8,0 %) ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleich zu 10 Patienten (10,6 %) in der TXA-Gruppe (n = 94), mit einem P-Wert von 0,57. Gastrointestinale Reaktionen waren in beiden Gruppen die häufigsten unerwünschten Ereignisse (5,7 % in ZHF vs. 8,5 % in TXA, P = 0,48), die sich hauptsächlich als leichte Übelkeit (3,4 % vs. 5,3 %, P = 0,62) und Bauchbeschwerden (2,3 % vs. 3,2 %, P = 0,74) manifestierten.
Weitere Analysen spezifischer unerwünschter Ereignisse, ebenfalls dargestellt in Tabelle 4, zeigten vergleichbare Raten an Leberfunktionsstörungen (1,1 % bei ZHF im Vergleich zu 2,1 % bei TXA, P = 0,62) und Nierenfunktionsstörungen (1,1 % bei ZHF im Vergleich zu 3,2 % bei TXA, P = 0,38). Bemerkenswerterweise wurden in keiner der beiden Behandlungsgruppen schwere unerwünschte Ereignisse gemeldet. Der zusammengesetzte, nicht-gastrointestinale Sicherheitsendpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den ZHF- und TXA-Gruppen (2,3 % gegenüber 5,3 %, P = 0,29).
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Die anonymisierten individuenbezogenen Daten, die die Ergebnisse dieser Studie unterstützen, sind in Supplementary File 1 enthalten.
Abbildung 1: Patientinnauswahl, Zuordnung zu Behandlungsgruppen und analytisches Gerüst der retrospektiven Kohorte. Von 245 prämenopausalen Frauen mit Endometriumpolypen und abnormalen uterinen Blutungen, die anhand von Krankenakten identifiziert wurden, wurden 64 gemäß vorab festgelegter Kriterien ausgeschlossen. Die endgültige retrospektive Kohorte umfasste 181 pathologisch bestätigte benignen EP-AUB-Fälle, darunter 87 Patientinnen, die mit der Zhuyang-Huazheng-Formel behandelt wurden, und 94, die Tranexamsäure erhielten. Die eingeschlossene Kohorte wurde für den Vergleich der Basisparameter, die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit, die Analyse von Gewebemarker und die Sicherheitsevaluation herangezogen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2: Klinische hämostatische Wirksamkeit und Verbesserung der Hämoglobinkonzentration während des präoperativen Managements. (A) Scores des Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) vor und nach der Behandlung in den Gruppen mit Zhuyang-Huazheng-Formel (ZHF) und Tranexamsäure (TXA). Beide Gruppen zeigten signifikante intragruppenmäßige Abnahmen der PBAC-Scores. (B) Absolute Abnahme des PBAC-Scores vom Ausgangswert bis zum präoperativen Bewertungszyklus, die in der TXA-Gruppe signifikant stärker ausgeprägt war. (C) Verteilung des PBAC-Ansprechstatus, definiert als eine Reduktion um ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, mit ähnlichen Ansprechraten zwischen den Gruppen. (D) Hämoglobinkonzentrationen vor und nach der Behandlung zeigten in beiden Gruppen signifikante intragruppenmäßige Zunahmen. (E) Zunahme des Hämoglobins vom Ausgangswert bis zum präoperativen Bewertungszyklus, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. (F) Zeit bis zur klinischen Stabilisierung, ohne statistisch signifikanten intergruppellen Unterschied. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 3: Kumulierte Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer klinischen hämostatischen Stabilität während der präoperativen Behandlung. Kaplan-Meier-kumulierte Wahrscheinlichkeitskurven zeigen den zeitlichen Verlauf des Erreichens klinischer Stabilität nach Behandlungsbeginn in der Gruppe mit der Zhuyang-Huazheng-Formel (ZHF) und der Tranexamsäuregruppe (TXA). Die schattierten Bereiche stellen 95 % Konfidenzintervalle dar. Mit dem Log-Rank-Test wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in den kumulierten Stabilisierungsprofilen zwischen den Gruppen beobachtet. Die Anzahlen der gefährdeten Fälle sind unterhalb des Diagramms angegeben. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4: Expressionsprofile von Ki-67 und p53 in Polypen und angrenzendem Endometriumgewebe. (A–C) Ki-67-Expression im angrenzenden Endometrium, im Polypengewebe und im Verhältnis der Expression von Polyp zu angrenzendem Gewebe. (D–F) p53-Expression im angrenzenden Endometrium, im Polypengewebe und im Verhältnis der Expression von Polyp zu angrenzendem Gewebe. Die Ki-67- und p53-Spiegel waren in den Gruppen im angrenzenden Endometrium vergleichbar, während beide Marker und die entsprechenden Polyp-zu-angrenzendem-Verhältnisse in der ZHF-Gruppe im Vergleich zur TXA-Gruppe bei den polypenbezogenen Messungen signifikant niedriger waren. Jeder Punkt repräsentiert eine Patientin; die Violin-Diagramme zeigen die Datenverteilung, die Kästchen geben den Interquartilsabstand mit Medianlinien an und die Rauten kennzeichnen die Mittelwerte. ZHF, Zhuyang-Huazheng Formula; TXA, Tranexamsäure. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 5: Assoziationen zwischen den Verhältnissen von Gewebemarker-Ratios und blutungsbezogenen klinischen Parametern. (A) Korrelation zwischen dem Ki-67-Verhältnis Polyp-zu-angrenzendem Gewebe und dem Ausgangswert der PBAC-Skala. (B) Korrelation zwischen dem p53-Verhältnis Polyp-zu-angrenzendem Gewebe und dem Ausgangswert der PBAC-Skala. (C) Korrelation zwischen dem Ki-67-Verhältnis Polyp-zu-angrenzendem Gewebe und der Zeit bis zur klinischen Stabilität (TtCS). (D) Korrelation zwischen dem p53-Verhältnis Polyp-zu-angrenzendem Gewebe und der TtCS. In jedem Diagramm sind die Spearman-Korrelationskoeffizienten und die entsprechenden P-Werte dargestellt. Die durchgezogene Linie zeigt die angepasste Trendlinie an, der schattierte Bereich die 95 %-Konfidenzintervall. ZHF, Zhuyang-Huazheng-Formel; TXA, Tranexamsäure; PBAC, Pictorial Blood Loss Assessment Chart; TtCS, Zeit bis zur klinischen Stabilität. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 6: Univariablen und multivariablen Prädiktoren der Ausgangsblutungsbelastung und der Zeit bis zur klinischen Stabilität. (A) Forest-Plot, der univariate und multivariate lineare Regressionsanalysen für Prädiktoren einer höheren Ausgangsblutungsbelastung zeigt, wobei die PBAC-Score zum Ausgangszeitpunkt die abhängige Variable darstellt. (B) Forest-Plot, der univariate und multivariate lineare Regressionsanalysen für Prädiktoren einer längeren Zeit bis zur klinischen Stabilität (TtCS) zeigt. Die Ergebnisse werden als standardisierte Beta-Koeffizienten mit 95 % Konfidenzintervallen dargestellt. Angepasste P-Werte beziehen sich auf die multivariablen Modelle. PBAC, Pictorial Blood Loss Assessment Chart; TtCS, Zeit bis zur klinischen Stabilität; ZHF, Zhuyang-Huazheng Formula; TXA, Tranexamsäure. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
| Variable | ZHF-Gruppe (n = 87) | TXA-Gruppe (n = 94) | Statistischer Test | P-Wert |
| Alter (Jahre) | 38,08 ± 5,05 | 39,00 ± 5,42 | Student-t-Test | 0,242 |
| BMI (kg/m²) | 23,97 ± 3,16 | 23,70 ± 3,08 | Student-t-Test | 0,565 |
| PBAC (C-2-Zyklus) | 210,70 ± 56,60 | 221,04 ± 54,27 | Student-t-Test | 0,212 |
| Hämoglobin (g/dL) | 11,61 ± 0,83 | 11,54 ± 0,96 | Student-t-Test | 0,601 |
| Endometriumdicke (mm) | 9,39 ± 1,93 | 9,45 ± 1,98 | Student-t-Test | 0,836 |
| Polypengröße (cm) | 1,31 ± 0,38 | 1,33 ± 0,43 | Student-t-Test | 0,713 |
| Polypentyp (einzeln/mehrfach) | 63 (72,4 %) / 24 (27,6 %) | 60 (63,8 %) / 34 (36,2 %) | χ² | 0,731 |
Tabelle 1: Baseline-Charakteristika prämenopausaler Frauen mit endometrialen Polypen und abnormaler uteriner Blutung. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) für stetige Variablen und als n (%) für kategoriale Variablen angegeben. Der Vergleich zwischen der Gruppe mit der Zhuyang-Huazheng-Formel (ZHF) (n = 87) und der Tranexamsäuregruppe (TXA) (n = 94) erfolgte mittels des t-Tests nach Student für stetige Variablen und des χ2-Tests für kategoriale Variablen. BMI: Body Mass Index; PBAC: Piktoriale Blutverlust-Erfassungsskala.
| Variable | ZHF-Gruppe (n = 87) | TXA-Gruppe (n = 94) | P-Wert |
| PBAC (C-1-Zyklus) | 93,03 ± 27,56 | 92,85 ± 29,56 | 0,31 |
| ΔPBAC (C-2 zu C-1) | 117,67 ± 35,99 | 128,19 ± 34,11 | 0,045 |
| PBAC-Responder (%) | 88,5 | 90,4 | 0,858 |
| Hämoglobin (C-1, g/dL) | 12,23 ± 0,85 | 12,13 ± 1,05 | 0,48 |
| ΔHämoglobin (g/dL) | 0,62 ± 0,30 | 0,59 ± 0,33 | 0,521 |
| TtCS (Tage) | 4,73 ± 1,59 | 4,62 ± 1,43 | 0,6648 |
Tabelle 2: Vergleich der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen der ZHF- und der TXA-Gruppe. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) für stetige Variablen und als Prozentangaben für kategoriale Variablen dargestellt. ΔPBAC: die absolute Abnahme des PBAC; ΔHämoglobin (g/dL): Hämoglobingewinn; TtCS: die Zeit bis zur klinischen Stabilität.
| Variable | ZHF Mittelwert ± SD | TXA Mittelwert ± SD | P-Wert |
| Ki67_adjacent (%) | 14.53 ± 5.20 | 15.28 ± 5.84 | 0.355 |
| Ki67_polyp (%) | 18.97 ± 5.46 | 25.81 ± 5.67 | <0.001 |
| Ki67_ratio | 1.34 ± 0.32 | 1.92 ± 0.37 | <0.001 |
| p53_adjacent_hscore | 93.77 ± 22.13 | 97.89 ± 24.08 | 0.211 |
| p53_polyp_hscore | 155.64 ± 40.51 | 210.45 ± 44.19 | <0.001 |
| p53_ratio | 1.61 ± 0.38 | 2.15 ± 0.41 | <0.001 |
Tabelle 3: Vergleich der Ki-67- und p53-Expression zwischen den ZHF- und TXA-Gruppen. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben. Die Verhältnisvariablen (Ki-67_ratio und p53_ratio) zeigen die relativen Expressionsniveaus im Polypengewebe im Vergleich zum angrenzenden Endometrium an.
| Variable | ZHF-Gruppe (n = 87) | TXA-Gruppe (n = 94) | P-Wert |
| Beliebiges unerwünschtes Ereignis | 7 (8,0 %) | 10 (10,6 %) | 0,57 |
| Gastrointestinale Reaktionen | 5 (5,7 %) | 8 (8,5 %) | 0,48 |
| Leichte Übelkeit | 3 (3,4 %) | 5 (5,3 %) | 0,62 |
| Abdominale Beschwerden | 2 (2,3 %) | 3 (3,2 %) | 0,74 |
| Leberfunktionsstörung | 1 (1,1 %) | 2 (2,1 %) | 0,62 |
| Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²) | 1 (1,1 %) | 3 (3,2 %) | 0,38 |
| Allergische Reaktion | 0 (0 %) | 1 (1,1 %) | 0,31 |
| Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis | 0 (0 %) | 0 (0 %) | — |
| Zusammengesetzter Sicherheitsendpunkt | 2 (2,3 %) | 5 (5,3 %) | 0,29 |
Tabelle 4: Vergleich von unerwünschten Ereignissen zwischen der ZHF- und der TXA-Gruppe. Daten werden für kategoriale Variablen als n (%) angegeben.
Ergänzungstabelle 1: Zusammensetzung und botanische Merkmale der Zhuyang-Huazheng-Formel. Alle Angaben entsprechen den Rohdrogenäquivalenten für eine tägliche Verordnung. Die Formel wurde als standardisierte wässrige Abkochung durch die Krankenhausapotheke hergestellt und als zwei Dosen zu je 200 mL pro Tag abgegeben. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Zusatzdatei 1: Rohdaten Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
Diese retrospektive Kohortenstudie zeigte eine erhebliche kurzfristige Verbesserung blutungsbezogener Ergebnisse sowohl in der ZHF- als auch in der TXA-Gruppe bei Frauen mit EP-assoziierter AUB. Wichtig ist, dass sich die primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Gruppen unterschieden: TXA führte zu einer signifikant größeren absoluten Reduktion des PBAC-Scores im Vergleich zu ZHF (128,19 ± 34,11 vs. 117,67 ± 35,99, P = 0,045). Im Gegensatz dazu wurden hinsichtlich der PBAC-Ansprechraten, des Hämoglobingewinns oder der Zeit bis zur klinischen Stabilität keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet. Diese Ergebnisse deuten daher auf überlappende, aber nicht identische klinische Ansprechmodi hin und sollten nicht als Nachweis therapeutischer Äquivalenz zwischen ZHF und TXA interpretiert werden. Die ZHF-Gruppe wies außerdem niedrigere Ki-67-Indizes und p53-H-Scores im Polypengewebe auf, während die entsprechenden Werte im angrenzenden Endometrium zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich waren. Explorative Korrelations- und Regressionsanalysen zeigten zudem, dass höhere Verhältnisse von Polypen- zu angrenzenden Biomarkern mit einer stärkeren Blutungsbelastung zu Studienbeginn und einer längeren klinischen Stabilität assoziiert waren. In keiner der beiden Behandlungsgruppen wurden schwere unerwünschte Ereignisse gemeldet.
Ein wichtiger klinischer Aspekt ist, dass eine kurzfristige präoperative Blutungsstillung nicht als Ersatz für eine ausreichende Beurteilung der zugrundeliegenden endometrialen Pathologie angesehen werden sollte. Mit EP assoziiertes AUB stellt eine strukturelle Ursache für Blutungen dar, und anhaltende oder atypische Blutungsmuster, verdächtige intrauterine Befunde oder andere besorgniserregende klinische Merkmale erfordern eine zeitnahe diagnostische Abklärung sowie histopathologische Bestätigung. In der vorliegenden Kohorte wurden alle eingeschlossenen Läsionen letztendlich histopathologisch als gutartige Endometriumpolypen bestätigt. Demzufolge sollten die vorliegenden Ergebnisse spezifisch im Kontext einer kurzfristigen Symptomkontrolle nach angemessener diagnostischer Beurteilung interpretiert werden und dürfen nicht auf Patientinnen übertragen werden, bei denen eine prämaligne oder maligne endometriale Pathologie nicht ausreichend ausgeschlossen wurde. Unsere klinischen Befunde stimmen mit der bestehenden Literatur zu TXA überein, das weiterhin eine etablierte nicht-hormonelle Option zur Behandlung von starken Menstruationsblutungen darstellt und den Menstruationsblutverlust typischerweise um 26–54 % pro Zyklus reduziert12,13,14. Die PBAC bleibt ein weit verbreitetes semiquantitatives Instrument zur Beurteilung des Menstruationsblutverlusts15,16. Die Gruppendifferenz bezüglich der absoluten PBAC-Reduktion erfordert besondere Beachtung. TXA führte im Vergleich zu ZHF zu einer zusätzlichen mittleren Reduktion von 10,52 PBAC-Punkten, und dieser Unterschied erreichte statistische Signifikanz (P = 0,045). Allerdings hatte die vorliegende Studie keine minimal klinisch relevante Differenz für die PBAC vorab festgelegt und war nicht als Äquivalenz- oder Nichtunterlegenheitsstudie konzipiert. Daher kann die klinische Bedeutung der Größenordnung dieses Unterschieds anhand der vorliegenden Daten nicht bestimmt werden, und das Fehlen statistisch signifikanter Unterschiede in der Ansprechrate, dem Hämoglobingewinn oder der TtCS darf nicht als Beleg dafür gewertet werden, dass die beiden Therapieregime hinsichtlich ihrer Wirksamkeit äquivalent sind. Die Ergebnisse sollten besser einzeln nach Endpunkten interpretiert werden, wobei die primäre PBAC-Reduktion zugunsten von TXA ausfiel, während mehrere sekundäre Endpunkte keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede zeigten. In der vorliegenden Studie wurde eine ≥50 %ige Reduktion des PBAC-Werts vorab als Definition für einen Ansprecher festgelegt, um ein klinisch interpretierbares Maß für die kurzfristige Verbesserung der Blutung zu erhalten. Präklinische und indirekte Hinweise, die einzelne pflanzliche Inhaltsstoffe oder verwandte traditionelle Arzneiformen betreffen, deuten auf mögliche Wirkungen auf oxidative, entzündliche und zelluläre Signalwege hin17,18,19. Diese Signalwege wurden jedoch in der vorliegenden Studie nicht untersucht, und ihre Relevanz für die mit ZHF beobachtete Blutungsverbesserung bleibt ungewiss. Solche Mechanismen sollten daher als hypothetische Erklärungsansätze für zukünftige Untersuchungen betrachtet werden, nicht jedoch als etablierte Wirkmechanismen von ZHF bei EP-assoziierter AUB.
Hormonelle Therapien, einschließlich kombinierter hormoneller Kontrazeptiva und progestinbasierter Regime, sind etablierte Optionen zur medikamentösen Behandlung von UAB und können zusätzliche Vorteile wie Zyklusregulierung, Menstruationsunterdrückung und Empfängnisverhütung bieten. ZHF stellt einen nicht-hormonellen Ansatz dar und könnte für Patientinnen von Interesse sein, die hormonelle Behandlungen vermeiden möchten oder für die eine hormonelle Therapie als ungeeignet gilt. ZHF verfügt derzeit jedoch über eine deutlich begrenztere Evidenzbasis, erfordert standardisierte pflanzliche Beschaffung und Zubereitung, beinhaltete in dieser Studie einen 15-tägigen Behandlungsverlauf und bietet nicht die kontrazeptiven oder zyklusregulierenden Vorteile hormoneller Therapien. Da Patientinnen, die innerhalb der letzten 3 Monate eine hormonelle Therapie erhalten hatten, ausgeschlossen wurden, liefert die vorliegende Studie keinen direkten Vergleich von ZHF mit hormoneller Behandlung. Daher sollte ZHF nicht als überlegen oder gleichwertig im Vergleich zur hormonellen Therapie angesehen werden und bedarf einer prospektiven vergleichenden Evaluation.
Die mögliche Anwendung von ZHF bei anderen strukturellen Ursachen von AUB, einschließlich Adenomyose und Uterus-Leiomyomen, erfordert weitere Untersuchungen. Diese Erkrankungen unterscheiden sich jedoch von endometrialen Polypen hinsichtlich ihrer anatomischen Grundlagen und pathophysiologischen Mechanismen der Blutung, und Patientinnen mit Adenomyose oder Uterusmyomen ≥3 cm wurden speziell von der vorliegenden Studie ausgeschlossen. Daher sollten die aktuellen Ergebnisse nicht direkt auf diese Populationen übertragen werden. Künftige prospektive Studien sollten ZHF separat in gut definierten ätiologischen Subgruppen evaluieren.
Über die symptomatische Kontrolle hinaus ergaben die Gewebeanalysen deutliche Unterschiede in den Expressionsprofilen von Ki-67 und p53 zwischen den beiden Behandlungsgruppen. In Polypengewebe der ZHF-Gruppe wurden niedrigere Ki-67-Indizes und p53-H-Scores beobachtet, während die entsprechenden Werte im angrenzenden Endometrium zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich waren. Diese Befunde sollten als beschreibende Gruppenunterschiede verstanden werden, nicht jedoch als Hinweis darauf, dass ZHF die zelluläre Aktivität des Endometriums direkt verändert hat, insbesondere da die Behandlungszuordnung nicht randomisiert war und keine Gewebemessungen vor der Behandlung vorlagen. Ki-67 ist ein etablierter Marker der zellulären Proliferation und wird in aktiven Phasen des Zellzyklus exprimiert, fehlt jedoch in ruhenden Zellen20. Eine stärkere Ki-67-Expression in endometrialen Polypen wurde mit erhöhter proliferativer Aktivität assoziiert21. Bei p53 basiert die immunhistochemische Beurteilung in der routinemäßigen gynäkologischen Pathologie gewöhnlich auf charakteristischen Färbemustern und nicht allein auf der quantitativen Färbungsintensität; abnorme Expressionsmuster wurden bei Endometriumhyperplasie und neoplastischen Läsionen beschrieben22,23. Unterschiedliche p53-Immunreaktivität wurde ebenfalls in benignen endometrialen Polypen berichtet24. In der vorliegenden Studie wurde p53 mittels des H-Scores als exploratives kontinuierliches Maß erfasst, anstelle einer formalen, auf Mustern basierenden Klassifikation. Demnach sollte der niedrigere p53-H-Score in der ZHF-Gruppe nicht als Hinweis auf günstigere p53-Biologie, Normalisierung der p53-Funktion, therapeutischen Nutzen, verringertes neoplastisches Potenzial oder wildtypische p53-Status interpretiert werden. Indirekte präklinische Literatur hat oxidative, entzündliche, proliferative und andere molekulare Signalwege in die biologischen Wirkungen einiger pflanzlicher Inhaltsstoffe oder verwandter Formulierungen einbezogen25,26; jedoch wurden keiner dieser Signalwege in der vorliegenden Studie gemessen. Ihre Relevanz für die beobachteten Ki-67- und p53-Profile bleibt daher hypothetisch und sollte lediglich als hypothesengenerierender biologischer Kontext betrachtet werden.
Die explorativen Assoziationsanalysen zeigten, dass höhere Polyp-zu-angrenzendes-Gewebe-Verhältnisse von Ki-67 und p53 mit höheren Ausgangswerten der PBAC-Scores und einer längeren Zeit bis zur klinischen Stabilität assoziiert waren. In multivariablen Analysen blieben beide Biomarker-Verhältnisse nach Anpassung an die berücksichtigten klinischen Kovariaten mit der anfänglichen Blutungsbelastung und der Zeit bis zur klinischen Stabilität (TtCS) assoziiert. Diese Befunde deuten auf eine Kovariation zwischen Gewebe-Biomarker-Profilen und blutungsbezogenen klinischen Merkmalen hin, belegen jedoch weder eine kausale Rolle der Ki-67- oder p53-Expression für die Schwere der Blutung noch einen behandlungsvermittelten biologischen Effekt von ZHF. Obwohl präklinische Studien mit verwandten pflanzlichen Inhaltsstoffen eine Vielzahl molekularer regulatorischer Signalwege beschrieben haben27,28,29, kann solcher Evidenz nicht belegen, welche Mechanismen, falls vorhanden, für die vorliegenden klinischen oder Gewebebefunde verantwortlich sind. Prospektive Studien, die die Gewebebewertung vor und nach der Behandlung sowie die direkte Messung relevanter molekularer Signalwege einbeziehen, wären erforderlich, um diese Fragen zu klären.
Aus Sicherheitsgründen waren unerwünschte Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen selten. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der Gesamtrate unerwünschter Ereignisse oder des zusammengesetzten, nicht-gastrointestinalen Sicherheitsendpunkts beobachtet, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns und der Stichprobengröße liefern diese Ergebnisse lediglich eine vorläufige Beschreibung der kurzfristigen Verträglichkeit und dürfen nicht als Nachweis einer vergleichbaren Sicherheit zwischen den Behandlungsstrategien interpretiert werden30,31.
Das retrospektive, nicht randomisierte Studiendesign stellt eine wichtige Einschränkung der vorliegenden Studie dar. Die Therapienwahl ergab sich aus der routinemäßigen ambulanten klinischen Praxis und nicht aus einer studiengeleiteten Randomisierung, wodurch die Analyse anfällig für Selektionsbias und Verwechslung durch Indikation ist. Obwohl keine statistisch signifikanten Unterschiede in den gemessenen Basischarakteristika beobachtet wurden, können verbleibende Verwechslungen durch nicht erfasste klinische, arztbezogene oder patientenspezifische Faktoren nicht ausgeschlossen werden. Diese Einschränkung ist insbesondere für die Biomarker-Analysen relevant: Die niedrigeren Ki-67-Indizes und p53-H-Scores, die in der ZHF-Gruppe beobachtet wurden, können nicht sicher der Behandlung zugeschrieben werden und könnten bestehende biologische Unterschiede, verbleibende Verwechslungen, behandlungsbedingte Effekte oder eine Kombination dieser Faktoren widerspiegeln. Das Fehlen von Gewebeproben vor der Behandlung verhindert zudem die Bestimmung intra-individueller Veränderungen der Biomarker. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass der Zeitpunkt der hysteroskopischen Operation und die Gewebegewinnung bei allen Patientinnen nicht streng auf eine identische Phase des Menstruationszyklus standardisiert war. Obwohl der Eingriff nach Möglichkeit nach Beendigung der Menstruationsblutung und in der frühen proliferativen Phase durchgeführt wurde, wenn dies klinisch machbar war, könnte verbleibende zyklusbedingte Variabilität die Ki-67- und p53-Messungen beeinflusst haben und sollte bei der Interpretation dieser explorativen Gewebefunde berücksichtigt werden.
Eine weitere Einschränkung betrifft die Interpretation der p53-Immunhistochemie. Die p53-Expression wurde mittels eines H-Scores quantifiziert, anstatt nach formalen, musterbasierten Kriterien klassifiziert zu werden; daher kann die vorliegende Analyse nicht zwischen einem Wildtyp- und einem abnormen p53-Status unterscheiden, und Unterschiede im H-Score sollten nicht als Hinweis auf unterschiedliches neoplastisches Potenzial interpretiert werden. Die Behandlungsstrategien unterschieden sich zudem in Vorbereitung und Dauer. ZHF erforderte eine standardisierte Zubereitung durch die Krankenhausapotheke und wurde 15 aufeinanderfolgende Tage lang verabreicht, während TXA als gebrauchsfertige orale Tablette über 5 aufeinanderfolgende Tage verabreicht wurde. Diese Unterschiede führten zu ungleichen Behandlungsdauern, kumulativer Exposition und unterschiedlichem Umfang des Implementierungsaufwands und könnten die Therapietreue sowie die praktische Durchführbarkeit beeinflusst haben. Demzufolge sollte der vorliegende Vergleich als Beobachtungsvergleich zweier realweltlicher präoperativer Behandlungsstrategien und nicht als zeitlich abgeglichene pharmakologische Äquivalenzuntersuchung interpretiert werden.
Zukünftige prospektive multizentrische Studien, die eine strenger kontrollierte Zuweisung der Behandlung, standardisierte Behandlungs- und Operationszeitpunkte sowie eine longitudinale Gewebebeurteilung verwenden, sind erforderlich, um die vorliegenden klinischen Befunde zu validieren und zu bestimmen, ob Biomarker-Veränderungen zeitlich mit der Behandlungsexposition assoziiert sind. Eine direkte Messung relevanter biologischer Signalwege wäre ebenfalls notwendig, bevor oxidative, entzündliche, proliferative oder andere molekulare Mechanismen ZHF zugeschrieben werden könnten.
Zusammenfassend war ZHF mit einer signifikanten kurzfristigen Verbesserung der präoperativen Blutung bei Frauen mit AUB im Zusammenhang mit EP assoziiert. TXA führte zu einer signifikant größeren absoluten Reduktion des PBAC-Scores, während die PBAC-Ansprechrate, der Hämoglobingewinn und die Zeit bis zur klinischen Stabilität keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten. Die ZHF-Gruppe wies außerdem niedrigere Ki-67-Indizes und p53-H-Scores im Polypengewebe auf, obwohl diese biomarkerbasierten Befunde weiterhin als explorativ gelten und nicht sicher der Behandlung zugeschrieben werden können. Aufgrund des retrospektiven, nicht randomisierten Studiendesigns und des Fehlens eines Äquivalenz- oder Nichtunterlegenheitsansatzes unterstützen die vorliegenden Ergebnisse eine prospektive vergleichende Evaluation von ZHF als potenzielle nicht-hormonelle Strategie zur kurzfristigen präoperativen Behandlung, anstatt einen Schluss auf Äquivalenz mit TXA zuzulassen.
Offenlegungen
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde durch das Projekt für wissenschaftliche Forschungsplanung der Hebei-Verwaltung für Traditionelle Chinesische Medizin (Nr. 2023256) unterstützt, betitelt „Untersuchung der Wirkung der Zhuyang-Huazheng-Formel auf die Expression von Ki-67 und P53 in Zusammenhang mit Symptomen bei Endometriumpolypen“.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| 10% neutralgepuffertes Formalin | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1101 oder gleichwertig | Fixierung von Endometriumpolypen und angrenzendem Endometriumgewebe |
| Adhäsionsmikroskopobjektträger | Citotest Scientific Co., Ltd. | 188105 oder gleichwertig | Einbetten von Paraffinschnitten für die immunhistochemische Färbung |
| Automatisierter Immunhistochemie-Färbeautomat | Dako/Agilent Technologies | Autostainer Link 48 | Standardisierter immunhistochemischer Färbeprozess für Ki-67 und p53 |
| DAB-Chromogenset | Dako/Agilent Technologies | K3468 | Chromogene Sichtbarmachung der immunhistochemischen Färbung |
| Diagnostisches Hysteroskopie-System | KARL STORZ | 26033AP / 26046BA oder gleichwertig | Hysteroskopische Beurteilung und Visualisierung von Endometriumpolypen |
| Digitale Mikroskopkamera | Olympus Corporation | DP74 | Aufnahme repräsentativer mikroskopischer Bilder der Gewebefärbung |
| Elektrochirurgischer Generator | ERBE Elektromedizin GmbH | VIO 300D | Energiequelle für die hysteroskopische elektrochirurgische Polypektomie |
| Hämatoxylin-Färbelösung | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1004 oder gleichwertig | Kerngegenfärbung nach DAB-Sichtbarmachung |
| Hysteroskopisches elektrochirurgisches Resektionssystem | Olympus / KARL STORZ | A22003A / 26055L oder gleichwertig | Standardmäßige elektrochirurgische Resektion von Endometriumpolypen |
| Bildanalyse-Software | Image-Pro Plus / Media Cybernetics | Version 6.0 | Unterstützung bei der mikroskopischen Bildauswertung und Quantifizierung von Biomarkern bei Bedarf |
| Primärantikörper gegen Ki-67, Klon MIB-1 | Dako/Agilent Technologies | M7240 | Immunhistochemischer Nachweis der Ki-67-Expression; Verdünnung 1:200 |
| Lichtmikroskop | Olympus Corporation | BX53 | Pathologische Beurteilung und Untersuchung im hohen Vergrößerungsmaßstab der IHC-Färbung |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 oder gleichwertig | Datenorganisation und Erstellung tabellarischer Unterlagen zur Einreichung |
| Primärantikörper gegen p53, Klon DO-7 | Dako/Agilent Technologies | M7001 | Immunhistochemischer Nachweis der p53-Expression; Verdünnung 1:100 |
| Paraffineinbettungssystem | Leica Biosystems | EG1150H | Einbetten fixierter Endometriumgewebeproben in Paraffin |
| Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) | Nicht zutreffend | N/V | Semiquantitative Beurteilung des Menstruationsblutverlusts vor und nach der Behandlung |
| R-Software | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.2.2 | Analyse der Zeit bis zur klinischen hämostatischen Stabilität; Korrelationsanalyse zwischen Biomarker-Verhältnissen und blutungsbezogenen Parametern; explorative univariate und multivariate Regressionsanalyse |
| Drehmikrotom | Leica Biosystems | RM2235 | Herstellung von 4 µm dicken Paraffinschnitten für Histologie und Immunhistochemie |
| Tranexamsäure-Tabletten | Hunan Dongting Pharmaceutical Co., Ltd. | N/V | 0,5 g/Tablette; Krankenhausformularium; Antifibrinolytische Vergleichsbehandlung; 500 mg dreimal täglich für 5 Tage |
| Transvaginal-Ultraschallsystem | GE Healthcare | Voluson E8 Expert | Messung der Endometriumdicke und der maximalen Polypengröße |
| Zhuyang-Huazheng-Formel, orale Flüssigkeit | Krankenhausapotheke, Cangzhou Krankenhaus für integrierte TCM-WM·Hebei | Eigenherstellung; N/V | Im Krankenhaus hergestelltes traditionelles chinesisches Arzneimittel-Regime; 200 mL pro Dosis zweimal täglich für 15 Tage |
Referenzen
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