Forschungsartikel

Netzwerkpharmakologie, GEO-Transkriptomik und molekulares Docking von Zhenwu Decoction mit Wuling Powder bei chronischer Herzinsuffizienz

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11. September 2026

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1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie integriert netzwerkbasierte Target-Zuordnung, GEO-Expressionsdaten und Docking, um Kandidaten im Zusammenhang mit der Zhenwu-Wuling-Kombination bei chronischer Herzinsuffizienz zu bewerten.

Zusammenfassung

Zhenwu-Decoktion in Kombination mit Wuling-Pulver wird bei chronischer Herzinsuffizienz (CHF) eingesetzt, doch ihre molekulare Grundlage ist bisher nicht vollständig geklärt. Wir kombinierten netzwerkbasierte Target-Zuordnung, Transkriptomdaten aus der Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbank und molekulares Docking, um Kandidaten-Ziele und -wege zu priorisieren. Verbindungsdatensätze für die acht Kräuter wurden aus pharmakologischen und chemischen Datenbanken gewonnen und einer Screening-Analyse für Verbindungen und Zielstrukturen unterzogen. CHF-assoziierte Gene wurden aus sechs Krankheitsressourcen zusammengestellt, und ihre Überschneidung mit formelbezogenen Targets wurde mittels PPI-Netzwerk- und Funktionsanreicherungsanalysen untersucht. GSE5406 lieferte myokardiale Expressionsdaten für insuffiziente und nicht-insuffiziente Proben. Der Arbeitsablauf ergab 89 ausgewählte Verbindungen, 314 nicht-redundante Verbindungsziele und 2.515 CHF-bezogene Ziele mit 143 gemeinsamen Genen. AKT1, IL6, TNF, SRC und ESR1 wiesen im Krankheits-Target-Netzwerk die höchsten Rangwerte auf. Die Expressionsanalyse identifizierte 1.348 differentiell exprimierte Gene (DEGs) und wählte HSP90AA1 und STAT1 als transkriptomische Hub-Kandidaten aus. Angereicherte Begriffe gruppierten sich um Hypoxie, Durchblutung, TNF-vermittelte Signalwege, PI3K-Akt- und MAPK-Signalwege. Das Docking ergab negative vorhergesagte Scores für repräsentative Verbindung-Target-Paare; der niedrigste Score wurde für STAT1 und Alisol C beobachtet (−9,2 kcal/mol). Diese Ergebnisse liefern eine überprüfbare rechnergestützte Hypothese und priorisieren Kandidaten für die experimentelle Validierung.

Einleitung

Die chronische Herzinsuffizienz (CHF) umfasst ein heterogenes Krankheitsbild, das auf strukturellen oder funktionellen myokardialen Anomalien beruht. Solche Veränderungen können die ventrikuläre Füllung oder die systolische Ejektion beeinträchtigen und gehen häufig mit pulmonaler oder systemischer Stauung einher. Typische Symptome sind Dyspnoe, Müdigkeit und Flüssigkeitsretention1. Eine retrospektive Analyse der Daten zur globalen Krankheitslast Chinas von 1990 bis 2023 zeigte, dass die nationale Prävalenz neu diagnostizierter CHF über drei Jahrzehnte um 208,4 % angestiegen ist2.

In der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) entspricht CHF Herzödem, Dyspnoe-Syndrom und generalisiertem Ödem. Die Pathogenese wird üblicherweise als Mangel im Wurzelbereich und Überfluss im Zweigbereich beschrieben. Der Mangel an Yin, Yang und Qi bildet die zugrunde liegende pathologische Basis, während innere Flüssigkeitsansammlung und Blutstagnation den manifesten Überfluss darstellen. Demgemäß betont die TCM-Behandlung das Wärmen des Yang, das Entfernen von zurückgehaltener Flüssigkeit, die Förderung der Durchblutung und die Auflösung von Stagnation.

Die kombinierte Anwendung von Zhenwu Decoction und Wuling Powder ist eine klassische pflanzliche Strategie zur klinischen Behandlung von CHF. Zhenwu Decoction wärmt das Yang und fördert die Diurese, während Wuling Powder das Yang-Qi stärkt und den Flüssigkeitsstoffwechsel reguliert. Zusammen können beide Formulierungen das Yang verstärken und innere Feuchtigkeit beseitigen. Klinische Belege deuten darauf hin, dass diese Kombination Symptome lindern, kardiale Funktionsparameter verbessern und das Fortschreiten der CHF verlangsamen kann3. Zunächst kartierten wir die Bestandteile der Formulierungen und mögliche CHF-Zielstrukturen mittels Netzwerkpharmakologie und nutzten anschließend Docking-Verfahren, um ausgewählte Wirkstoff-Zielstruktur-Paare zu bewerten. Anschließend wurden aus GEO abgeleitete Expressionsprofile verwendet, um die netzwerkbasierenden Kandidaten in einen myokardialen Krankheitskontext einzuordnen und nachgeschaltete Signalwege zu untersuchen. Die Studie liefert einen hypothesengenerierenden rechnergestützten Rahmen zur Priorisierung von Kandidaten für spätere experimentelle Validierungen; sie belegt jedoch nicht die klinische Wirksamkeit oder einen validierten Wirkmechanismus.

Protokoll

This study analyzed public database resources and did not involve new human participants, human specimens, or animal experiments. All databases, web-based resources, software, analysis packages, visualization tools, molecular docking tools, and other computational resources used in this study, together with their details, are listed in the Table of Materials.

Formula composition and botanical provenance
The eight distinct crude drugs were aligned to current botanical and pharmacopoeial naming as follows: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, the processed lateral root of Aconitum carmichaelii Debeaux; Poria, the sclerotium of Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden & Gilb.; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, the rhizome of Atractylodes macrocephala Koidz.; Paeoniae Radix Alba, the root of Paeonia lactiflora Pall.; Zingiberis Rhizoma Recens, the fresh rhizome of Zingiber officinale Roscoe; Alismatis Rhizoma, the rhizome of Alisma orientale (Sam.) Juzep.; Polyporus, the sclerotium of Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.; and Cinnamomi Ramulus, the young twig of Cinnamomum cassia (L.) J.Presl. The prescription comprised 9 g Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 12 g Poria, 9 g Paeoniae Radix Alba, 12 g Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (stir-fried Atractylodes), 9 g Zingiberis Rhizoma Recens, 9 g Polyporus, 15 g Alismatis Rhizoma, and 6 g Cinnamomi Ramulus; the corresponding ratio was 3:4:3:4:3:3:5:2. Aconiti Lateralis Radix Praeparata was treated as processed material. This was an entirely in silico study: no decoction batch was prepared, purchased, chemically assayed, or administered. Manufacturer, lot number, batch-specific processing records, and voucher specimens are therefore not applicable; the gram amounts define the formula composition and relative ratio, not experimental exposure. Poria and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma are shared by the two formulae. Botanical names and medicinal-part terminology were checked against the 2025 Pharmacopoeia of the People’s Republic of China4.

Screening and target prediction of active ingredients in Zhenwu Decoction and Wuling Powder
TCMSP was queried separately for compounds recorded for Zhenwu Decoction and Wuling Powder, including Aconiti Lateralis Radix Praeparata, Poria, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens, Alismatis Rhizoma, Polyporus, and Cinnamomi Ramulus. Initial filtering required oral bioavailability (OB) of at least 30% and drug-likeness (DL) of at least 0.18. When a simplified molecular-input line-entry system (SMILES) record was unavailable, the corresponding structure was retrieved from a public chemical database. SMILES records were evaluated for physicochemical and drug-likeness properties. A compound passed the secondary filter when its molecular weight was ≤500, lipophilicity ≤5, hydrogen-bond donors ≤5, hydrogen-bond acceptors ≤10, at least three of the Lipinski, Ghose, Veber, Egan, and Muegge rule sets were positive, and predicted gastrointestinal absorption was high5. Eligible structures were subjected to target prediction, and only predictions with probability >0.02 were included in the target list. TCMSP and target-prediction records were combined at the herb-compound-target level, duplicate identifiers were collapsed, and gene names were standardized to official gene symbols.

Deduplication produced 646 candidate associations; 71 rows without a mapped official gene symbol were excluded, leaving 575 standardized associations. The independent herb-level integration yielded 314 nonredundant target genes. The compound and target screening criteria are supported by the TCMSP and SwissTargetPrediction source papers6,7.

Screening of disease targets for CHF
CHF-related gene entries were downloaded from GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET, DrugBank, and PharmGKB. The disease search used four phrases: heart failure, congestive heart failure, diastolic heart failure, and systolic heart failure. For GeneCards, entries with relevance scores below 0.20 were excluded. The six database-derived target sets were integrated after duplicate identifiers were removed, while preserving the source database for each record. All screened gene names were standardized to official gene symbols. The overlap between the formula and CHF target lists was visualized using a Venn diagram. The shared identifiers were treated as candidate formula-related targets for CHF.

TCMSP was searched on 7 February 2026; SwissTargetPrediction, GeneCards, OMIM, and DisGeNET on 10 February 2026; and PharmGKB, TTD, and DrugBank on 12 February 2026. Disease queries were entered as heart failure, congestive heart failure, heart failure, diastolic, and heart failure, systolic; the search was restricted to Homo sapiens where supported. Retrieved entries were standardized to official gene symbols before deduplication.

Construction of the protein-protein interaction (PPI) network and screening of core targets
The shared target identifiers were queried in STRING for PPI analysis. The query used Homo sapiens interactions and a confidence cutoff above 0.9. Isolated nodes were omitted, and the resulting STRING interaction data were used for network visualization and topological analysis. Candidate hubs were ranked by network topology. Betweenness, closeness, degree, and eigenvector centralities were calculated as network descriptors. Degree was the primary ranking variable, and the five highest-degree targets were retained as candidate hubs.

Official gene symbols were used for gene-level analyses, including AKT1, IL6, TNF, SRC, ESR1, BCL2, CASP3, PPARG, PTGS2, and MMP9; protein names are written in full only when needed for clarity. The initial PPI network contained 143 nodes and 584 interaction records before visualization-specific filtering; after network processing, the graph contained 143 nodes and 292 edges.

Construction of the drug-disease-component-target network
Once names were standardized, the network data were assembled and used to construct the drug-disease-component-target graph.

GO and KEGG enrichment analyses
The candidate CHF target list was submitted to Metascape for functional annotation and pathway enrichment analysis. The analysis was run for Homo sapiens. The raw p-value cutoff was set at 0.01, a minimum overlap of 3, and a minimum enrichment score of 1.5. GO bar charts and KEGG bubble plots were generated for visualization. The 143-gene input set was used for Gene Ontology biological-process (GO-BP), molecular-function (GO-MF), and KEGG enrichment analyses. The analysis thresholds were raw p < 0.01, minimum overlap 3, and minimum enrichment 1.58. The GO-CC analysis was based on a 60-gene hit list against a 30,230-gene library. Because this input differed from the 143-gene input used for the BP, MF, and KEGG analyses, the GO-CC results were reported separately and were not quantitatively pooled with the other categories.

Screening of heart failure-related targets based on the GEO database
The GSE5406 dataset9 was used for differential-expression analysis. The series included 210 myocardial samples: 108 with ischemic cardiomyopathy, 86 with idiopathic dilated cardiomyopathy, and 16 nonfailing donor controls. The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized. Probes without matched SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 was applied before limma fitting. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. Differential expression was defined as adjusted p value < 0.05 and |log2(Fold Change)| > 0.3. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced. Differential-expression results were visualized using heatmaps and volcano plots. DEGs were subjected to PPI analysis followed by network-based hub ranking. Docking and pose visualization were conducted for the selected targets and prescription compounds.

The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized; probes with missing SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and the code applies rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 before limma fitting. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced.

Molecular docking verification
A three-dimensional PDB structure for each receptor was obtained from the RCSB Protein Data Bank. Protein structures were prepared by removing crystallographic waters and non-receptor ligands. Structure-data file (SDF) structures for the five highest-degree compounds were obtained from a public chemical database.

The receptor structures used for docking were AKT1/1H10 (chain A, 1.40 Å, 4IP), IL6/1ALU (chain A, 1.90 Å, TLA), TNF/1A8M (chain A, 2.30 Å, no co-crystallized ligand), SRC/1A09 (chain A, 2.00 Å, no ligand), ESR1/1A52 (chain A, 2.80 Å, EST), STAT1/1BF5 (chain A, 2.90 Å, no ligand), and HSP90AA1/3OWB (chain A, 2.05 Å, BSM). The center, box dimensions, and random seed were specified for each tested pair. The search boxes were defined to encompass the receptor for exploratory global docking.

Receptor and ligand files were prepared with the docking-preparation tools. Waters were deleted and polar hydrogens were added to receptor structures. SDF ligands were converted to PDB, then dehydrated and hydrogenated before PDBQT export. The prepared receptor-ligand files were assigned to the docking models. PDBQT files were loaded into AutoDock Vina. Vina runs were executed and scores were recorded. Scores below -5 kcal/mol were treated as comparatively more favorable and scores below -7 kcal/mol as more strongly predicted interactions10; these are not experimental thresholds. The three complexes with the best predicted scores were selected for visualization.

No search-depth or output-mode override was specified; therefore, the documented command-line defaults were used: exhaustiveness 8 and at most 9 modes. Pair-specific random seeds were used, and mode 1 (the best-scoring returned pose) was selected for representative visualization. The HSP90AA1 output-file assignment was confirmed because each mode-1 score matched the corresponding HSP90AA1 value in the docking-score matrix. Molecular dynamics simulations were not performed, so the scores are exploratory computational predictions only.

Ergebnisse

Wirkstoffe und Zielstrukturen von Zhenwu Decoction in Kombination mit Wuling Powder
Für jedes Kraut wurden Bestandteil-Zielstruktur-Datensätze erhalten. Die entsprechenden Anzahlen zugeordneter Zielstrukturen pro Kraut betrugen Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 178; Poria, 21; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, 18; Paeoniae Radix Alba, 86; Zingiberis Rhizoma Recens, 127; Alismatis Rhizoma, 96; Polyporus, 4; und Cinnamomi Ramulus, 45. Nach Standardisierung der Bezeichnungen und Entfernung von Dubletten enthielt der integrierte, formelbezogene Datensatz 314 nicht redundante Zielgene. Die Zuordnung von Dihydrocapsaicin zu einem Kraut wird als Datenbankzuordnung angegeben, nicht als Bestätigung der botanischen Herkunft.

Erfassung von mit CHF assoziierten Krankheitszielen
Insgesamt wurden aus den sechs Krankheitsressourcen 3.563 Rohdatensätze zu CHF-Zielen gesammelt. Die Verteilung war wie folgt: 2.000 Ziele aus GeneCards, 973 aus OMIM, 17 aus PharmGKB, 83 aus TTD, 459 aus DisGeNET und 31 aus DrugBank. Nach Entfernung von Duplikaten verblieben 2.515 eindeutige, mit CHF assoziierte Zielgene. Der Vergleich der beiden Zielgenlisten ergab 143 gemeinsame Ziele zwischen CHF-assoziierten Genen und den Zielstrukturen von Zhenwu-Decoction in Kombination mit Wuling-Pulver, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Aufbau des PPI-Netzwerks
Der resultierende PPI-Graph umfasste 143 Knoten und 292 Kanten (mittlerer Grad: 4,08). Die fünf Knoten mit dem höchsten Grad waren AKT1, TNF, IL6, SRC und ESR1. Diese Knoten wurden als Kandidaten für zentrale Hubs in der Formel-CHF-Analyse beibehalten (Abbildung 2). In dieser Analyse wurden Hub-Kandidaten nach ihrem Grad innerhalb des angegebenen Netzwerks priorisiert. Eine hohe Vernetztheit diente der Auswahl der Kandidaten und wurde nicht als Nachweis kausaler Bedeutung oder therapeutischer Wirksamkeit interpretiert.

Netzwerkanalyse von Arzneimittel-Krankheit-Wirkstoff-Zielstrukturen
Der endgültige Graph bestand aus 384 Knoten und 615 Kanten. Dabei wurde der Knotengrad als Anzahl direkt verbundener Kanten definiert. Tabelle 1 listet die zehn wichtigsten Zielstrukturen auf, sortiert nach ihrem Gradwert im Netzwerk aus 384 Knoten und 615 Kanten; das PPI-Netzwerk mit 143 Knoten und 292 Kanten ist separat in Abbildung 2 dargestellt. Abbildung 3 zeigt den entsprechenden Graphen für Arzneimittel-Krankheit-Wirkstoff-Zielstrukturen. Im Netzwerkgraphen repräsentieren regelmäßige Sechsecke die wirksamen Inhaltsstoffe einzelner pflanzlicher Arzneimittel, während Rauten die therapeutischen Zielstrukturen der Arzneimittel darstellen.

GO-Anreicherungsanalyse
Die Genontologie-Analyse wurde an den 143 gemeinsamen Zielgenen durchgeführt. Die Analyse identifizierte 1.647 Begriffe für biologische Prozesse (BP) und 188 Begriffe für molekulare Funktionen (MF); das Panel für zelluläre Komponenten (CC) wird wie unten erläutert deskriptiv beibehalten. Alle angereicherten Begriffe wurden nach -log10(p) in absteigender Reihenfolge sortiert, und die zehn führenden Begriffe jeder GO-Kategorie wurden zur Visualisierung ausgewählt. Die BP-Begriffe waren hauptsächlich in der zellulären Antwort auf Hypoxie, der Reaktion auf verminderte Sauerstoffkonzentrationen, der Durchblutung, der Reaktion auf veränderte Sauerstoffspiegel und Prozessen des Kreislaufsystems angereichert. Das deskriptive CC-Panel zeigt Caveolen, Ficolin-1-reiche Granulumlumina, Lipidrafts der Plasmamembran, membranöse Mikrodomänen und endokrine Lumina; auf Zeilenebene werden keine CC-Statistiken angegeben. Die MF-Begriffe betrafen hauptsächlich die Bindung an Gerüstproteine, die Regulation der Proteintyrosinkinase-Aktivität, die Häm-Bindung sowie die Regulation der Proteinkinase-Aktivität. Die zehn am stärksten angereicherten Begriffe jeder GO-Kategorie wurden in Abbildung 4 dargestellt. Da für die GO-CC-Analyse eine andere Eingabegröße verwendet wurde als für die BP/MF/KEGG-Analyse mit 143 Genen, wurden die Kategorien separat berichtet und nicht quantitativ zusammengefasst.

KEGG-Anreicherungsanalyse
Die KEGG-Analyse wurde an den 143 gemeinsamen Zielgenen durchgeführt. Die am stärksten angereicherten Signalwege waren MAPK, PI3K-Akt, krebsassoziierte Signalwege, Signalwege der Virusinfektion, Tuberkulose, Influenza A, AGE-RAGE, Lipid/Atherosklerose und Masern (Abbildung 5).

Screening von DEGs für Herzinsuffizienz basierend auf der GEO-Datenbank
Die GEO-Datenbank wurde mit dem Begriff „heart failure“ durchsucht, und limma in R wurde verwendet, um die Gruppen mit und ohne Herzinsuffizienz zu vergleichen. Die Screening-Schwellenwerte wurden auf einen adjustierten p-Wert < 0,05 und |log2(Fold Change)| > 0,3 festgelegt. Die Analyse ergab 1.348 differentiell exprimierte Gene (DEGs), von denen 568 hoch- und 780 herunterreguliert waren. Ein Vulkandiagramm zeigte die Ergebnisse der differentiellen Expression, während eine Heatmap das Expressionsmuster in den beiden Gruppen veranschaulichte (Abbildung 6, Abbildung 7).

Die DEGs wurden zunächst mit krankheitsbezogenen Genen, die aus Krankheitsdatenbanken abgerufen wurden, geschnitten, wodurch 407 überlappende Krankheitsgene entstanden. Diese Gene wurden anschließend mit Arzneimittelziel-Genen geschnitten, was 18 gemeinsame Gene ergab. Die PPI-Analyse der 18 Gene erzeugte ein Netzwerk mit 18 Knoten und 10 Interaktionskanten. Unter allen Knoten wiesen HSP90AA1 und STAT1 die höchsten Gradwerte auf. Die beiden transkriptomischen Hub-Kandidaten wurden mit fünf priorisierten Verbindungen dockiert: β-Sitosterol, Alisol C, Benzoylnapellin, Dihydrocapsaicin und Kaempferol. Die resultierenden Vina-Scores waren bei allen getesteten Paaren negativ; STAT1 mit Alisol C ergab den stärksten negativen Wert (-9,2 kcal/mol), und jedes aus den GEO-Daten abgeleitete Paar erzielte einen Score unter -5 kcal/mol. Diese Werte stellen vergleichende Docking-Vorhersagen dar und belegen weder Affinität, Aktivität noch biologische Wirkung.

Ergebnisse der molekularen Docking-Analyse
Mithilfe von Docking wurden die priorisierten Inhaltsstoffe mit den aus Netzwerk- und GEO-Analysen gewonnenen, CHF-assoziierten Zentralproteinen verglichen. Dazu gehörten AKT1, IL6, TNF, SRC und ESR1 aus der Analyse von Krankheitsdatenbanken sowie die aus GEO abgeleiteten Hub-Gene HSP90AA1 und STAT1. Das Docking-Verfahren ist im Protokollabschnitt beschrieben. Tabelle 2 fasst die Matrix der vorhergesagten Score-Werte für die priorisierten Verbindungen und die CHF-bezogenen Zielstrukturen aus beiden Analysequellen zusammen. Alisol C erzielte mit AKT1 und SRC Werte unterhalb von -7 kcal/mol, während Benzoylnapellin dieselbe deskriptive Schwelle für TNF, AKT1 und SRC überschritt. Alle aus GEO abgeleiteten Hub-Verbindungspaare erzielten Werte unterhalb von -5 kcal/mol. Unter allen Ligand-Target-Paaren wies STAT1 die negativsten Score-Werte mit Alisol C (-9,2 kcal/mol) und Benzoylnapellin (-8,7 kcal/mol) auf, was die niedrigsten vorhergesagten Score-Werte unter den getesteten Komplexen bedeutet, nicht jedoch eine experimentell bestimmte Affinität.

VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
In dieser Studie wurden öffentlich zugängliche Daten analysiert. Die transkriptomische Serie GSE5406 ist im NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) unter der Zugangsnummer GSE5406 verfügbar. Alle in der Studie generierten und gespeicherten Daten sowie Analyseunterlagen sind im ergänzenden Ordner mit Rohdaten enthalten (Zusatzdatei 1). Dieser umfasst die Prüfung von Wirkstoffen und Zielstrukturen, Quelldaten der Zielstrukturen, PPI-Netzwerkdateien, verifizierte Anreicherungsdaten, Analysecodes für GSE5406, Docking-Eingaben, -Ausgaben, -Konfigurationen und -Protokolle, Docking-Visualisierungen sowie Dateimanifeste und Legenden.

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Abbildung 1: Mengendiagramm der Arzneimittel- und Erkrankungsziele. Der blaue Bereich stellt Zielstrukturen von Zhenwu Decoction in Kombination mit Wuling Powder dar, der gelbe Bereich stellt CHF-bezogene Zielstrukturen dar, und der überlappende Bereich zeigt die 143 gemeinsamen Zielstrukturen. Die Zahlen geben die Anzahl und den Prozentsatz der Zielstrukturen an. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2: PPI-Netzwerk. Die Knotenfarbe und -größe repräsentieren den Grad, wobei größere, dunkelrot gefärbte Knoten Zielstrukturen mit höherem Grad anzeigen. Graue Kanten stellen PPI-Verbindungen mit hoher Zuverlässigkeit dar. Isolierte Knoten werden nicht gezeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: Netzwerk von Arzneimittel-Krankheit-Komponente-Zielstruktur. Die Farben der Knoten kennzeichnen die acht Kräutergruppen; die Formen der Knoten unterscheiden Kräuter, Komponenten und Zielstrukturen; die Größe der Knoten repräsentiert den Grad; graue Kanten stellen Assoziationen zwischen Kraut-Komponente und Komponente-Zielstruktur dar. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 4: GO-Anreicherungsanalyse. Grüne, orange und violette Balken repräsentieren jeweils biologische Prozesse (BP), zelluläre Komponenten (CC) und molekulare Funktionen (MF). Die Balkenhöhe zeigt den Anreicherungsscore an, wobei jeweils die zehn führenden Terme pro Kategorie dargestellt sind. Für die CC-Analyse wurde eine Trefferliste aus 60 Genen verwendet, während die BP- und MF-Analysen auf der gemeinsamen Zielmenge von 143 Genen basieren; daher werden die Kategorien beschreibend angegeben und nicht quantitativ zusammengefasst. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 5: KEGG-Anreicherungsanalyse. Die Position des Punkts zeigt das Anreicherungsverhältnis, die Punktgröße die Genanzahl an, und die Farbe kodiert -log10(p), wobei wärmere Farben kleinere p-Werte anzeigen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 6: Vulkan-Diagramm der differentiell exprimierten Gene. Rote Punkte stellen hochregulierte Gene und blaue Punkte herunterregulierte Gene an den angegebenen Schwellenwerten dar. Die vertikale Achse zeigt -log10(adjustierter p-Wert), die horizontale Achse log2(Fold Change), und gestrichelte Linien kennzeichnen einen adjustierten p-Wert < 0,05 und |log2(Fold Change)| > 0,3. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 7: Heatmap der DEGs. Die Heatmap zeigt die 50 wichtigsten DEGs; Rot und Blau kennzeichnen jeweils relativ höhere und niedrigere Expression nach zeilenweiser Skalierung. Die obere Annotation identifiziert die Gruppen Kontrolle, idiopathische Kardiomyopathie und ischämische Kardiomyopathie. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

ProteinnameGen-SymbolGrad
AKT-Serin/Threonin-Kinase 1AKT194
Interleukin-6IL691
Tumor-Nekrose-FaktorTNF91
SRC-Protoonkogen, nichtrezeptorgebundene Tyrosin-KinaseSRC78
Östrogenrezeptor 1ESR177
B-Zell-Lymphom/Leukämie 2BCL274
Caspase 3CASP372
Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor GammaPPARG70
Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase 2PTGS269
Matrix-Metalloprotease 9MMP968

Tabelle 1: Kerngene und Gradwerte. Die Gradwerte stammen aus dem 384-Knoten-, 615-Kanten-Netzwerk aus Arzneimittel-Wirkstoff-Wirkstoffziel-Interaktionen, nicht aus dem separaten 143-Knoten-, 292-Kanten-Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk. Es werden offizielle Gensymbole verwendet.

Target-Genβ-SitosterolAlisol CBenzoylnapellinDihydrocapsaicinKaempferol
AKT1-6,2-7,0-7,2-4,8-5,9
IL6-5,7-6,6-6,1-4,0-4,6
TNF-5,5-6,8-7,6-5,0-6,3
SRC-5,2-8,0-8,0-5,6-6,9
ESR1-3,2-6,7-7,9-4,3-3,2
STAT1-6,1-9,2-8,7-5,3-8,6
HSP90AA1-6,4-6,9-7,1-5,4-7,3

Tabelle 2: Molekulare Docking-Scores. Die Werte sind vorhergesagte Docking-Scores in kcal/mol; stärker negative Werte weisen auf günstigere vorhergesagte Bindungspositionen innerhalb dieses Durchlaufs hin und belegen keine biologische Affinität oder Aktivität.

Zusatzdatei 1: Zusätzlicher Rohdatenordner. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Die chronische Herzinsuffizienz erfordert eine langfristige klinische Betreuung und ist häufig mit komplexen Medikamentenschemata verbunden. Studien von Wang JX und Zhang S11 sowie weitere Untersuchungen zeigen, dass eine langfristige kombinierte konventionelle Pharmakotherapie die Medikamentenadhärenz beeinträchtigen kann. Eine unzureichende Adhärenz kann das Risiko von Wiedereinweisungen und negativen emotionalen Folgen erhöhen. Die verfügbaren Arzneimittel konzentrieren sich überwiegend auf die Kontrolle der Symptome und die Verlangsamung der ventrikulären Remodellierung. Die nationalen Leitlinien zur Behandlung der Herzinsuffizienz in China aus dem Jahr 202312 empfehlen, bei Patienten mit kürzlich verschlechterter Herzinsuffizienz dem standardisierten medikamentösen Therapiekonzept (GDMT) den stimulierenden Wirkstoff für das lösliche Guanylatcyclase-Enzym Vericiguat hinzuzufügen. Dennoch bestehen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz weiterhin mehrere Herausforderungen. Kardiomyozyten sind terminal differenziert und besitzen eine begrenzte Regenerationskapazität, weshalb eine Myokardschädigung oft irreversibel fortschreitet. Bestehende Medikamente verlangsamen hauptsächlich die myokardiale Fibrose und die ventrikuläre Remodellierung, anstatt bereits etablierte strukturelle Schäden vollständig rückgängig zu machen.

In der TCM-Theorie steht die Pathogenese der CHF in engem Zusammenhang mit einer Regulationsstörung von Qi und Blut. Der Expertenkonsens zur TCM-Nomenklatur der Herzinsuffizienz13 definiert „Xin Shui“ (Herzödem) und „Fei Yin“ (Flüssigkeitsretention in der Lunge) als standardisierte TCM-Krankheitsbegriffe für die CHF. Beide Rezepturen wärmen das Yang und fördern die Ausscheidung von Flüssigkeiten, betonen jedoch traditionell unterschiedliche Krankheitslokalisationen und -muster. Traditionell wird die Zhenwu-Decoction eingesetzt, um das Yang zu wärmen und zurückgehaltene Feuchtigkeit bei einer Yang-Schwäche von Milz und Niere zu beseitigen. Erstmals in den Zeilen 82 und 316 des „Traktats über fieberhafte Krankheiten“14 dokumentiert, wurde die Formel ursprünglich bei Yang-Stadium-Erkrankungen mit durch übermäßiges Schwitzen verursachter Yang-Schädigung sowie beim Shaoyin-Syndrom, gekennzeichnet durch Yang-Mangel und Wasserflutung, verwendet. Die grundlegende Pathogenese, die mit der Zhenwu-Decoction behandelt wird, ist eine Insuffizienz des Nieren-Yang mit diffuser Flüssigkeitsretention. Ihre traditionellen Wirkungen werden als Wärmung der Niere, Stärkung des Yang, Regulation des Qi und Förderung der Flüssigkeitsausscheidung beschrieben. Die „Zusammenfassung von Rezepten aus der Goldenen Kammer“14 verzeichnet die Anwendung der Zhenwu-Decoction ebenfalls bei überlaufender Flüssigkeitsretention, da Schweregefühl und Schmerzen in den Gliedmaßen bei diesem Zustand zum therapeutischen Wirkungsspektrum der Rezeptur passen. Das Wuling-Pulver ist in den Zeilen 71, 72, 73, 74 und 141 des „Traktats über fieberhafte Krankheiten“ dokumentiert. Es wird hauptsächlich beim Taiyang-Blasen-Syndrom mit Flüssigkeitsretention eingesetzt. Seine Pathogenese umfasst nicht aufgelöste äußere pathogene Faktoren im Taiyang-Stadium, Flüssigkeitsansammlung im unteren Jiao, gestörte Qi-Transformation im Drei-Heizern und eine fehlerhafte Verteilung der Körpersäfte. Klinisch manifestieren sich diese Veränderungen als Durst mit Trinkverlangen und Dysurie. Bei schweren Fällen behindert eine übermäßige Flüssigkeitsansammlung den Drei-Heizer und tritt über, wodurch eine Gegenströmung von Wasser mit Erbrechen nach dem Trinken entsteht. Entsprechend wird das Wuling-Pulver eingesetzt, um die Qi-Transformation wiederherzustellen und die Ausscheidung von Wasser zu fördern.

Pharmakologische Forschung von Zheng Minghao et al. zur Zhenwu-Decoction bei CHF15 berichtete über einen höheren LVSP und einen niedrigeren LVEDP nach Exposition gegenüber Aconitin/Mesaconitin, was als Hinweis auf eine verbesserte systolische und diastolische Funktion interpretiert wurde. Bei CHF-Ratten war Paeoniflorin mit einer Modulation des TGF-β1/Smad-Signalwegs, geringerer Remodellierung und besserer Herzfunktion assoziiert. Atractylenolid III und Kaempferol wurden mit einer verminderten Apoptose von Kardiomyozyten in Verbindung gebracht, während Poricoinsäure und Gingerol entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen aufweisen sollen. Higenamin und Paeoniflorin könnten außerdem einen gestörten Kalziumzyklus verbessern, indem sie die intrazelluläre Kalziumkonzentration senken. Chen Jiye et al.16 berichteten, dass die wichtigsten bioaktiven Inhaltsstoffe von Wuling-Pulver, Hederagenin und β-Sitosterol, kardiovaskulären Schutz durch Senkung des Cholesterinspiegels, Regulierung der endothelialen Funktion, Verbesserung der antioxidativen Kapazität und Verringerung der Entzündung vermitteln. Patienten mit terminaler CHF zeigen oft ein Gemisch aus Mangel- und Überfüllungsmustern. Der Mangel an Herz-Nieren-Yang stellt die zugrundeliegende Pathogenese dar, während schwere Flüssigkeitsretention die sekundäre Manifestation ist. Wenn sich die zurückgehaltene Flüssigkeit im dreifachen Jiao ausbreitet, führt das Eindringen in den oberen Jiao, das Herz und die Lunge zu Herzklopfen, Husten und Dyspnoe. Im schweren Fall führt die Flüssigkeitsansammlung im Herzen und in der Lunge zur Orthopnoe. Die Flüssigkeitsansammlung im mittleren Jiao stört den Transport und die Umwandlungsfunktionen von Milz und Magen und verursacht Anorexie und Magendehnung. Die Flüssigkeitsretention im unteren Jiao verursacht Knöchelödeme und Dysurie. Dieses Muster liefert die TCM-Begründung dafür, die Kombination als Behandlung sowohl des zugrundeliegenden Mangels als auch der sekundären Flüssigkeitsretention zu betrachten. Immer mehr Belege deuten darauf hin, dass chinesische Kräuterformulierungen CHF durch die Regulierung mehrerer Signalwege und Zielstrukturen behandeln können, einschließlich der mitochondrialen Funktion und des myokardialen Energiestoffwechsels16 sowie der TGF-β17- und NF-κB18-Signalwege.

Die Begründung für die Formelverträglichkeit basiert auf pharmakologischen und TCM-theoretischen Überlegungen. Der vorliegende computergestützte Workflow prüfte weder Synergien, noch etablierte neue pharmakologische Wirkungen der Kombination, noch verglich die Formel mit der leitliniengerechten medikamentösen Therapie. Ebenso wurden Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Arzneimitteln, Expositions-Wirkungs-Beziehungen oder Toxizitäten an Nebenzielen nicht untersucht. Diese Einschränkungen verhindern, dass die vorliegenden Ergebnisse Empfehlungen für Therapieersatz oder -kombinationen unterstützen können.

Die vorliegende Studie legt nahe, dass die Kombination aus Zhenwu-Decoction und Wuling-Pulver CHF-bezogene Prozesse über vorhergesagte koordinierte Wirkungen mehrerer bioaktiver Inhaltsstoffe beeinflussen könnte, darunter β-Sitosterol (BS), Alisol C, Benzoylnapellin, Dihydrocapsaicin (DHC) und Kaempferol (KAE). BS ist ein Phytosterin, das in vielen Heilpflanzen vorkommt und in dieser Rezeptur aus Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens und Cinnamomi Ramulus stammt19. Da seine Struktur dem Cholesterin ähnelt, konkurriert BS mit Cholesterin um Bindungsstellen, senkt das freie Serumcholesterin und fördert die Lipolyse20. Zudem weist es antiatherosklerotische, antioxidative, entzündungshemmende und antibakterielle Eigenschaften auf21. Der Datenbankeintrag ordnet Dihydrocapsaicin Zingiberis Rhizoma Recens zu, und frühere Studien22,23 belegen dessen entzündungshemmende, antiapoptotische und ischämisch-reperfusionsschädigungsreduzierende Wirkungen. Chen YM et al.24 identifizierten Raf-1 als direktes Zielmolekül von Dihydrocapsaicin und verknüpften die Bildung des Raf-1/ASK1-Komplexes mit einer geringeren oxidativen Belastung und weniger Apoptose von Kardiomyozyten nach akutem Myokardinfarkt. Kaempferol ist ein wesentlicher bioaktiver Inhaltsstoff von Paeoniae Radix Alba. Bestehende Studien deuten darauf hin, dass KAE Kardiomyozyten vor übermäßiger Autophagie schützt, indem es die PI3K/Akt/mTOR-Kaskade hochreguliert25, die Expression von intrazellulären Kalziumkanalproteinen hemmt26 und den MAPK/ERK-Signalweg unterdrückt27. MOL002410 wurde als Benzoylnapellin identifiziert. Die zitierte Studie zu Benzoylaconin28 liefert jedoch keine experimentelle Unterstützung für den spezifischen, in Silico-dockierten Benzoylnapellin-Eintrag. Gemeinsam könnten diese Komponenten zur Behandlung von CHF über entzündungshemmende, antioxidative und cholesterinsenkende Mechanismen beitragen. Dies untermauert das multikanalige und multitargetgerichtete Regulationsprofil der Kombination aus Zhenwu-Decoction und Wuling-Pulver.

Verarbeitete Aconit-Wurzel kann Aconitin-artige Alkaloide enthalten, jedoch quantifizierte diese Studie weder die Exposition gegenüber Inhaltsstoffen, Dosis-Wirkungs-Beziehungen noch die Toxizität. Daher darf das vorhergesagte therapeutische Netzwerk nicht als Sicherheitsbewertung interpretiert werden, und mögliche Wirkungen an Nebenzielen bleiben ungeklärt.

Die Grad-Rangfolge im PPI-Netzwerk platzierte diese fünf Kandidaten an der Spitze: AKT1, IL6, TNF, SRC und ESR1. AKT1, ein zentraler Knoten in der PI3K/Akt/mTOR-Kaskade, gehörte zu den Kandidaten mit dem höchsten Grad. Die Kaskade ist an Proliferation, Angiogenese und am Stoffwechsel von Glykolipiden beteiligt29. Wang X et al.30 fanden eine höhere AKT1-Expression bei Ratten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Kontrollmäusen. Lou WZ et al.31 berichteten, dass Kaempferol und verwandte Inhaltsstoffe den PI3K/Akt-Weg über den Schlüsselknoten AKT1 hemmen, wodurch die Proliferation von kardialen Fibroblasten vermindert und das Fortschreiten der CHF sowie die ventrikuläre Remodelierung verzögert wird. IL-6 und TNF sind klassische entzündliche Zytokine. Frühere Studien32 haben entzündliche Zytokine und Chemokine mit ventrikulärer Remodelierung und myokardialer Dysfunktion in verschiedenen Phänotypen der Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. In einer Kohorte von 1.086 Patienten verbanden Berger et al.33 höhere IL-6-Konzentrationen mit ungünstigen kardiovaskulären Ereignissen und erhöhten NT-proBNP-Werten. TNF steht in engem Zusammenhang mit Angiogenese und Thrombose, die beide zur kardialen und ventrikulären Remodelierung beitragen. TNF könnte als biologischer Marker für das Einsetzen einer CHF dienen34, und seine Überexpression ist mit ungünstigen kardiovaskulären Ereignissen, der Risikostratifizierung von Myokardverletzungen und der Prognose assoziiert. SRC ist an Zelladhäsion, Proliferation und der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies beteiligt35. Hinweise deuten darauf hin, dass die Überexpression von SRC die Signalübertragung über den beta-adrenergen Rezeptor (β-AR) verstärkt, die β-AR/Src/ERK-Kaskade aktiviert und die ventrikuläre Remodelierung vermittelt36. Andere Studien haben SRC als potenziellen Ansatzpunkt für therapeutische Eingriffe bei kardiovaskulären Erkrankungen vorgeschlagen37. Östrogen gilt weithin als kardioprotektiver Faktor mit entzündungshemmenden, antioxidativen und antiatherosklerotischen Eigenschaften38. ESR1, das für den Östrogenrezeptor alpha kodiert, stellt daher ein potenzielles therapeutisches Ziel für den Herzkreislaufschutz dar. Fukuma N et al.39 erläuterten die kardioprotektiven Effekte von Östrogenrezeptoren, indem sie in Mäusen die nicht-genomische Signalübertragung des Östrogenrezeptor alpha gezielt blockierten. Im Gegensatz zu Studien, die sich auf eine einzelne Verbindung oder einen einzelnen Signalweg konzentrieren, verglich der hier vorgestellte Arbeitsablauf die durch die Formel ermittelte Zielabdeckung mit einem Krankheits-PPI-Netzwerk und dem myokardialen transkriptomischen Kontext. Diese Integration verengt die Prioritäten unter den Kandidaten, bleibt jedoch assoziativ. Das Hub-Gen-Kriterium identifiziert stark vernetzte Kandidaten für Folgeuntersuchungen, beweist aber nicht deren kausale Bedeutung.

Das gemeinsame Ziel-KEGG-Profil wurde von den Signalwegen MAPK, PI3K-Akt, Lipid/Atherosklerose, TNF, Toll-ähnlicher Rezeptor sowie AGE-RAGE dominiert. Gemeinsam repräsentieren diese Signalwege Prozesse, die für die chronische Herzinsuffizienz (CHF) zentral sind, darunter Hypertrophie, Fibrose, Entzündung, oxidativer Stress und ventrikuläre Remodeling. Die MAPK-Signalübertragung koordiniert proliferative, apoptotische, entzündliche und fibrotische Reaktionen40. Eine übermäßige MAPK-Aktivität kann myokardiale Fibrose fördern, das ventrikuläre Remodeling beschleunigen41 und die Herzinsuffizienz verschlimmern. Die PI3K-Akt-Signalübertragung ist an Zellwachstum, Apoptose, Migration und Angiogenese beteiligt. Aufgrund ihrer Rolle bei der Cytoskelett-Remodeling gilt dieser Signalweg zudem als potenzielles Ziel in der Krebsbiologie42. Unter physiologischen Bedingungen schützt der PI3K-Akt-Weg das Herz, indem er die mitochondriale Funktion verbessert, den oxidativen Stress reduziert und die Apoptose von Kardiomyozyten hemmt. Publizierte Studien43 berichteten über eine supprimierte PI3K-Akt-Aktivität in Kardiomyozyten während der Herzinsuffizienz, was zu mitochondrialer Dysfunktion und gestörtem Energiestoffwechsel führen kann. Die Hemmung dieses Signalwegs kann außerdem profibrotische Kaskaden wie die TGF-β-Signalübertragung und apoptoseassoziierte Caspase-Wege aktivieren und so das ventrikuläre Remodeling sowie den Verlust von Kardiomyozyten fördern. Eine Dyslipidämie steht in Verbindung mit koronarer Herzkrankheit, einer häufigen zugrundeliegenden Ursache der klinischen Herzinsuffizienz. Die chinesische Leitlinie zur Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2024 listet sowohl Dyslipidämie als auch koronare Herzkrankheit als gemeinsame Risikofaktoren für CHF auf44. Sie empfiehlt eine frühzeitige lipidabsenkende Therapie mit der Empfehlungsklasse IA zur Prävention. Nachfolgestudien von Li Tingting und Zhou Li et al.45,46 mit jeweils 70 und 150 Patienten mit Herzinsuffizienz berichteten über einen progressiven Abfall des serumgebundenen HDL-C mit zunehmender Verschlechterung der kardialen Funktion. Die Variation der Serumlipide zeigte jedoch keine signifikante Korrelation mit der Prognose. Dies legt nahe, dass eine Dyslipidämie möglicherweise keine direkten Schäden an Kardiomyozyten verursacht oder die Herzfunktion beeinträchtigt. Der Lipid- und Atherosklerose-Signalweg könnte daher eher für die Prävention und die ätiologische Interpretation der CHF relevant sein als für direkte myokardiale Schädigungen. TNF-α ist ein zentrales entzündliches Cytokin und ein entscheidender Faktor für das Einsetzen und Fortschreiten der CHF34. Erhöhte TNF-α-Konzentrationen hemmen die myokardiale Kontraktilität und korrelieren positiv mit der Gesamtmortalität47. Das sympathische Nervensystem ist ein wichtiger neurohumoraler Mediator des ventrikulären Remodelings. Eine übermäßige Hochregulierung von TNF-α kann die Funktion der sympathischen Nerven beeinträchtigen, eine β-Rezeptor-Dysfunktion auslösen, die Freisetzung von Katecholaminen stimulieren48 und das ventrikuläre Remodeling verschlimmern. Toll-ähnliche Rezeptor-Signalwege erkennen PAMPs und DAMPs und initiieren dadurch die angeborene Immunantwort49. Eine anhaltende Aktivierung kann Entzündungen und myokardiale Schädigungen begünstigen. Ye S et al.50 berichteten, dass ein Mangel an TLR2 in Kardiomyozyten die durch Ang II verursachten Entzündungen, Hypertrophie und interstitielle Fibrose abschwächte. Die Verbesserung ging mit einer geringeren downstream-Aktivierung von NF-κB/MAPK und weniger myokardialen Schäden einher. Die AGE-RAGE-Biologie ist auch außerhalb des Diabetes relevant. Unter Bedingungen wie Alterung, Ischämie, Drucküberlastung oder entzündlichem kardialem Stress können AGEs anreichern und RAGE aktivieren, wodurch oxidativer Stress, Entzündung und Fibrose verstärkt werden, die zum ventrikulären Remodeling und zur CHF beitragen51. Die Netzwerkpharmakologie erfasst die Breite der durch eine Formulierung abgedeckten Komponenten-Ziel-Interaktionen, während GEO den Kontext der krankheitsbedingten Gewebe liefert. Der Schnittpunkt beider Ansätze ist daher nützlich für die Priorisierung von Hypothesen in der Forschung zu komplexen TCM-Formulierungen, sollte jedoch nicht als transkriptomische oder pharmakologische Validierung bezeichnet werden.

Einschränkungen: Neben dem Fehlen einer in vitro- und in vivo-Validierung verwendete diese Studie einen einzelnen Mikroarray-Datensatz für die Entdeckung und stützte sich auf Datenbankannotationen und Screening-Schwellenwerte. Docking-Raster, die breite Rezeptorbereiche abdecken, unterstützen eher eine explorative Rangfolge als die Bestätigung von Bindungsstellen, und exakte Patch-Versionen der Softwarepakete wurden nicht gespeichert. Außerdem wurden Pose-Ausgabe-PDBQT-Dateien nur für fünf HSP90AA1-Verbindungspaare aufbewahrt; Pose-Ausgabe-Dateien für die verbleibenden 30 Ziel-Verbindungspaare gingen verloren. Die GO-CC-Analyse verwendete eine Trefferliste mit 60 Genen statt der 143-Gene-Eingabeliste, die für BP/MF/KEGG verwendet wurde; diese Kategorien wurden daher nicht quantitativ zusammengefasst. Es stand weder ein unabhängiger transkriptomischer Validierungssatz noch eine Molekulardynamik-Simulation zur Verfügung.

Zukünftige Forschungsrichtungen: Zukünftige Arbeiten sollten HSP90AA1, STAT1 und die priorisierten Verbindungen in Modellen der Hypoxie/Reoxygenierung von Kardiomyozyten sowie in geeigneten Tiermodellen validieren, die Formel mit den richtliniengerechten Therapien vergleichen, Arzneimittel-Wechselwirkungen und die mit Aconit verbundene Toxizität bewerten und die Vorhersagen aus den Docking-Studien mit unabhängigen biochemischen oder zellulären Assays überprüfen.

Zusammenfassend priorisierten die Integration der Netzwerkpharmakologie, myokardialer transkriptomischer Daten, Anreicherungsanalysen und molekularer Docking-Methoden Kandidatenbestandteile, Zielstrukturen und Signalwege, die möglicherweise mit der Kombination von Zhenwu-Decoction und Wuling-Pulver bei CHF assoziiert sind. Die Überschneidung von formelbezogenen Zielvorhersagen mit krankheitsassoziierten Expressionsänderungen identifizierte HSP90AA1 und STAT1 als Kandidaten für weitere Untersuchungen, während die Docking-Analyse ausgewählte Bestandteil-Ziel-Paare für experimentelle Tests hervorhob. Diese Ergebnisse liefern einen hypothesengenerierenden Rahmen statt Belege für klinische Wirksamkeit oder einen validierten molekularen Wirkmechanismus und bedürfen der Bestätigung in unabhängigen experimentellen Systemen.

Offenlegungen

Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen in Bezug auf diese Studie.

Danksagungen

Nicht zutreffend.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
AutoDock VinaCCSB-Scrippsv1.2.6Befehlszeilenversion verwendet; aktuelle offizielle Version v1.2.7; verwendete Konfigurationen: Standardwerte für Exhaustivität 8 und Anzahl der Modi 9. https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
AutoDockToolsThe Scripps Research Institutev1.5.7Vorbereitung von Rezeptor/Ligand; verwendete Version für die Analyse. https://autodock.scripps.edu/
BioconductorBioconductor ProjectKompatibilitätsversion 3.16R 4.2-kompatible Umgebung; aktuelle Version 3.23. https://bioconductor.org/about/release-announcements/
Cytoscape DesktopCytoscape Consortiumv3.7.1Version zur Netzwerkvisualisierung/-analyse; aktuelle Version v3.10.4. https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETMedBioinformatics Solutionsv25.4Abfrage von Genen im Zusammenhang mit CHF; durchgeführt am 2026-02-10. https://disgenet.com/
DrugBankOMx Personal Health Analyticsv6.0Abfrage von Genen im Zusammenhang mit CHF; durchgeführt am 2026-02-12. https://go.drugbank.com/
GeneCardsWeizmann Institute of ScienceWebdatenbankAbfrage von Genen im Zusammenhang mit CHF; durchgeführt am 2026-02-10. https://www.genecards.org/
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hgu133a.dbBioconductorBioconductor 3.16 UmgebungProbe-Anmerkung für Affymetrix Human Genome U133A; exakte Patch-Version nicht dokumentiert. https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorBioconductor 3.16 UmgebungAnalysen zur differentiellen Expression; exakte Patch-Version nicht dokumentiert. https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBookAppleM4-ProzessorLokale Rechenworkstation; Spezifikation des Arbeitsspeichers nicht dokumentiert. https://www.apple.com/mac/
MetascapeMetascapev3.5GO/KEGG-Anreicherung; exakter Zugriffszeitpunkt nicht dokumentiert. https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoftDesktop-AnwendungDatenbereinigung/-export; Anwendungsversion nicht dokumentiert. https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
OMIMJohns Hopkins UniversityWebdatenbankAbfrage von Genen im Zusammenhang mit CHF; durchgeführt am 2026-02-10. https://www.omim.org/
Open BabelOpen Babel ProjectVersion nicht dokumentiertStrukturumwandlung im Docking-Workflow. https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKBWebdatenbankAbfrage von Genen im Zusammenhang mit CHF; durchgeführt am 2026-02-12. https://www.pharmgkb.org/
PubChemNCBIWebdatenbankSMILES und Strukturergänzung. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOLSchrödingerVersion nicht dokumentiertProtein-Vorverarbeitung und Visualisierung der Bindungsmodi. https://www.pymol.org/
RR Foundation4.2.0+Aufgezeichnete Versionsserie für die Analyse; aktuelle Version 4.6. https://www.r-project.org/
RCSB Protein Data BankRCSB PDBWebarchivProteinkristallstrukturen. https://www.rcsb.org/
RStudioPosit2026.04.0+526IDE für die Analyse, dokumentiert in der Versionsnotiz. https://posit.co/download/rstudio-desktop/
STRINGSTRING ConsortiumWebserviceHomo sapiens; Konfidenz >0,9; Release-/Sitzungsmetadaten nicht dokumentiert. https://string-db.org/
SwissADMESIB Swiss Institute of BioinformaticsWebserviceADME- und Lipinski-Regel-Prüfung; lokale Version nicht anwendbar. https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionSIB Swiss Institute of Bioinformatics2019 HauptaktualisierungHomo sapiens; Wahrscheinlichkeit >0,02; durchgeführt am 2026-02-10. https://www.swisstargetprediction.ch/
TCMSPNorthwest A&F Universityv2.3Abfrage von Verbindungen; durchgeführt am 2026-02-07. https://tcmsp-e.com/
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