Diese retrospektive Studie kombiniert eine verblindete Neubewertung der dreiteiligen Koronararterien mit einer zeitlich angepassten Analyse der bei Aufnahme verfügbaren Daten in einer auf Säuglinge fokussierten Kawasaki-Krankheitskohorte. Sie unterscheidet zwischen Assoziationen vor der Behandlung und Ergebnissen nach der Behandlung, quantifiziert die Bootstrap-Optimismus und betont, dass das Modell lediglich intern validiert ist und die Echokardiographie nicht ersetzen kann.
Forschungsartikel
Beteiligung der Koronararterien vor der Behandlung in einer auf Säuglinge ausgerichteten Kawasaki-Syndrom-Kohorte: Zeitlich angepasste Analyse und interne Modellvalidierung
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Eine Beteiligung der Koronararterien (CAI) bei der Kawasaki-Krankheit (KD) ist zeitabhängig, doch einige veröffentlichte Risikomodelle kombinieren Befunde vor der Behandlung mit Variablen, die erst nach Therapiebeginn bekannt werden. Diese retrospektive Einzelzentrenstudie untersuchte bei einem kohortenbezogenen Überhang an Säuglingen bei Behandlungsbeginn verfügbare Faktoren, die mit einer vor der intravenösen Immunglobulintherapie (IVIG) bestehenden CAI assoziiert sind, und evaluierte intern ein zeitlich angepasstes Modell. Kinder kamen in die Studie, wenn sie zwischen Januar 2022 und Dezember 2025 im Qingdao Women and Children's Hospital behandelt wurden und vor Therapiebeginn klinische Daten, Laborergebnisse sowie gespeicherte Echokardiogramme vorlagen. Zwei pädiatrische Kardiologen, die unkenntlich über klinische Daten und die Einteilung der Koronararterien waren, vermessen erneut die linke Hauptkoronararterie (LMCA), den proximalen Ramus interventricularis anterior (LAD) und die proximale rechte Koronararterie (RCA). Dallaire-Z-Scores wurden berechnet, und eine CAI wurde definiert als ein maximaler Z-Score vor Therapiebeginn von mindestens 2,0. Das vollständige Modell umfasste Alter, Krankheitstag zum Zeitpunkt der Echokardiographie, C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR), Thrombozytenzahl und Extremitätenveränderungen; der Status komplette/incomplete KD sowie IVIG-Resistenz wurden von den Prädiktorvariablen ausgeschlossen, um Inkorporations- und Zeitverzerrungen zu reduzieren. Unter 216 Patienten (mittleres Alter 5,7 Monate) wiesen 44 (20,4 %) eine CAI vor Therapiebeginn auf. Im sparsamen Modell blieben CRP (adjustiertes Odds-Verhältnis [aOR] je 10 mg/L: 1,151; 95 %-Konfidenzintervall [CI]: 1,031–1,286), ESR (aOR je 10 mm/h: 1,158; 95 % CI: 1,001–1,339) und Krankheitstag (aOR je Tag: 1,130; 95 % CI: 1,020–1,252) signifikant. Die scheinbare Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve betrug 0,745 und sank nach 1.000 Bootstrap-Stichproben auf 0,710; die bootstrap-korrigierte Kalibrierungsslope betrug 0,82. Bei der datenbasierten Schwelle lag der positive Vorhersagewert bei 37,8 % und der negative Vorhersagewert bei 92,1 %. Extremitätenveränderungen zeigten nach Anpassung für den Zeitpunkt keine unabhängige Assoziation. Das Modell zeigte eine moderate, kohortenspezifische Leistung und sollte nicht als alleiniger Test oder Ersatz für die Echokardiographie verwendet werden. Eine unabhängige Validierung ist erforderlich, bevor eine klinische Anwendung möglich ist.
Einleitung
Die Kawasaki-Krankheit (KK) ist eine akute kindliche Vaskulitis mit unvollständig definierter Ätiologie und einer besonderen Neigung, die Koronararterien zu beteiligen1,2. Ihre Inzidenz variiert erheblich zwischen Regionen und ist bei ostasiatischen Bevölkerungsgruppen am höchsten3. Eine Koronaritis kann vorübergehende Dilatationen oder Aneurysmabildung hervorrufen, und die daraus resultierende Gefäßremodellierung kann Folgen haben, die über die akute fieberhafte Erkrankung hinausreichen2,4. Da koronare Veränderungen klinisch stumm verlaufen können, bleibt die transthorakale Echokardiographie zentral für die primäre Beurteilung und Nachsorge von Kindern mit Verdacht auf eine KK2.
Säuglinge, insbesondere jünger als 6 Monate, weisen möglicherweise weniger der klassischen kutanen und mukösen Befunde auf und haben eine höhere Häufigkeit koronarer Veränderungen5. Dies führt zu zwei verwandten Herausforderungen. Erstens kann eine verzögerte Erkennung dazu führen, dass die erste Echokardiographie an einem späteren Krankheitstag durchgeführt wird, an dem eine Koronarerweiterung wahrscheinlicher sichtbar ist. Zweitens können bei der klinischen Klassifizierung als unvollständige KD selbst unterstützende echokardiographische Befunde berücksichtigt werden. Analysen, die den Zeitpunkt der Echokardiographie ignorieren oder den Status vollständige/unkomplette KD direkt in ein Modell für koronare Beteiligung einbeziehen, können daher durch zeitliche Verzerrung oder Inkorporationsbias beeinflusst sein.
Zahlreiche Studien haben CRP, BSG, Alter, Thrombozytenzahl, klinisches Phänotyp und basale echokardiographische Messungen als Vorhersagefaktoren für koronare Komplikationen evaluiert6,7. Diese Studie untersuchte routinemäßig verfügbare Variablen vor der Behandlung in Bezug auf bereits vor der Gabe von IVIG bestehende koronare Beteiligung, unter Verwendung einer verblindeten dreisegmentalen erneuten Koronarmessung, Anpassung an den Erkrankungstag zum Zeitpunkt der Echokardiographie, Ausschluss von Variablen nach der Behandlung und bootstrap-korrigierter Modellbewertung: Identifizierung von Assoziationen mit bereits vor der IVIG-Therapie bestehender koronarer Beteiligung allein anhand von bei Aufnahme verfügbaren Informationen; Messung der LMCA, LAD und RCA mittels eines verblindeten erneuten Beurteilungsprotokolls; explizite Anpassung an den Erkrankungstag beim vorbehandlungszeitlichen Echokardiogramm; Ausschluss von nach der Behandlung erhobenen Variablen aus der Modellerstellung; sowie Unterscheidung zwischen scheinbarer Leistung und bootstrap-korrigierter Leistung. Diese Entscheidungen begegnen häufigen Quellen übermäßiger Optimismen oder klinisch unklarer Schlussfolgerungen in der Forschung zu Vorhersagemodellen8,9.
Das primäre Ziel bestand daher darin, bei Aufnahme verfügbare Faktoren zu identifizieren, die mit einer vorbehandlungsbedingten CAI in einer auf Säuglinge fokussierten KD-Kohorte assoziiert sind, sowie ein sparsames, zeitlich angepasstes Modell intern zu bewerten. Ein sekundäres Ziel war es, die IVIG-Resistenz separat als nachfolgende Merkmalsausprägung des Krankheitsverlaufs zu untersuchen, anstatt als Prädiktor für ein koronares Ergebnis, das bereits vor der Behandlung erfasst worden war.
Protokoll
Die Studie wurde vom Ethikprüfungsausschuss des Frauen- und Kinderkrankenhauses Qingdao genehmigt (Zulassungsnummer QFELLY-YJ-2026-145). Die Anforderung einer individuellen informierten Einwilligung entfiel, da diese retrospektive Studie auf bereits vorliegenden, anonymisierten klinischen Daten basierte und keine zusätzlichen Interventionen beinhaltete. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt.
Studienentwurf und Stichprobenrahmen
Diese retrospektive Kohortenstudie umfasste Kinder mit KD, die zwischen dem 1. Januar 2022 und dem 31. Dezember 2025 in der Abteilung für Säuglinge des Frauen- und Kinderkrankenhauses Qingdao behandelt wurden. Die Abteilung für Säuglinge bevorzugt die Aufnahme von Säuglingen und sehr kleinen Kindern; dementsprechend war zu erwarten, dass die Kohorte deutlich jünger war als eine KD-Population eines Krankenhauses, die alle Altersgruppen umfasst. Folglich handelte es sich um eine abteilungsbasierte, an Säuglingen angereicherte Kohorte und nicht um eine populationsbasierte Stichprobe.
Alle potenziell berechtigten Datensätze während des Studienzeitraums wurden geprüft. Die Einschlusskriterien umfassten eine klinische Diagnose von KD, eine Echokardiographieuntersuchung vor der ersten IVIG-Infusion sowie vollständige Daten zu den vor der Behandlung erfassten Variablen, die in die Analyse einbezogen wurden. Vierzehn von 230 geprüften Patienten wiesen mindestens eine fehlende laborchemische oder echokardiographische Messung auf und wurden ausgeschlossen, sodass 216 vollständige Fälle verblieben. Es erfolgte keine Datenimputation. Da alle in Frage kommenden Fälle eingeschlossen wurden, wurde keine prospektive Stichprobengrößenberechnung durchgeführt; die Modellkomplexität wurde angesichts der 44 beobachteten CAI-Ereignisse begrenzt.
Diagnostische Definitionen und klinische Daten
KD wurde anhand der 2017er-Kriterien der American Heart Association (AHA) diagnostiziert, die während des gesamten Studienzeitraums gültig waren2. Komplettes KD wurde durch die herkömmlichen klinischen Kriterien definiert, während unvollständiges KD mithilfe des AHA-Diagnosealgorithmus bei Kindern mit anhaltendem unerklärtem Fieber und weniger Hauptmerkmalen nach Ausschluss alternativer Diagnosen identifiziert wurde. Da unterstützende echokardiographische Befunde zur Diagnose eines unvollständigen KD beitragen können, wurde der Status komplettes/unvollständiges KD als beschreibendes Merkmal betrachtet und a priori aus dem primären multivariablen Modell ausgeschlossen.
Das Fieberbeginndatum wurde aus der Krankenakte entnommen und als Krankheitstag 1 festgelegt. Zu den demografischen und klinischen Variablen gehörten Alter, Geschlecht, Körpergröße, Körpergewicht, höchste Temperatur, gesamte Fieberrdauer, Husten, Durchfall, Erbrechen, Reizbarkeit, rote oder rissige Lippen, Erdbeerzunge, Erythem der Bacillus-Calmette-Guérin-Narbe, polymorphes Exanthem, beidseitige nicht-exsudative Bindehautinjektion, Extremitätenveränderungen und zervikale Lymphadenopathie. Der Krankheitstag beim ersten vorbehandlungs-Echokardiogramm wurde direkt erfasst und als Zeitvariabel in der adjustierten Analyse verwendet.
Es wurden die ersten Laborwerte verwendet, die nach der Aufnahme und vor der Gabe von IVIG erhoben wurden. Gemessen wurden die Leukozytenzahl (x 10⁹/L), der Neutrophilenanteil, die Hämoglobinkonzentration (g/L), die Thrombozytenzahl (x 10⁹/L), CRP (mg/L) und BSG (mm/h). Die vollständige Blutbildanalyse und CRP wurden durch das klinische Labor des Krankenhauses mithilfe der etablierten hämatologischen/CRP-Plattform für Kinder unter Verwendung herstellerspezifischer Reagenzien, Kalibratoren und Kontrollen durchgeführt; CRP wurde mittels latexverstärkter Immuntrübungsmessung bestimmt. Die BSG wurde gemäß der routinemäßigen Westergren-Methode des Labors angegeben. Da es sich um eine vierjährige retrospektive Kohortenstudie handelte, variierten die Chargen der Reagenzien und Kontrollen im Zeitverlauf und wurden nicht als Untersuchungsvariablen betrachtet. Die Daten wurden anhand eines standardisierten Erhebungsformulars erfasst und vor der Analyse mit den Originalakten abgeglichen. Weitere Einzelheiten zu den verwendeten Geräten und Reagensystemen sind in der Tabelle der Materialien enthalten.
Behandlungsbezogene Variablen
Während der akuten fieberhaften Phase erhielten die Patienten IVIG in einer Gesamtdosis von 2 g/kg und Aspirin in einer Dosis von 30–50 mg/kg/Tag gemäß dem institutionellen Behandlungsweg. Nach dem Abklingen des Fiebers wurde die Aspirin-Dosis auf 3–5 mg/kg/Tag reduziert.
Der Beginn der ersten IVIG-Infusion nach Tag 10 der Erkrankung wurde als beschreibende Variable zur Behandlungszeitpunkterfassung dokumentiert. Eine IVIG-Resistenz wurde definiert als anhaltendes oder rezidivierendes Fieber mit einer Temperatur von mindestens 38,0 °C, das mindestens 36 Stunden nach Abschluss der initialen IVIG-Infusion auftrat, entsprechend der operationalen Definition, die in den Quelldaten und früheren KD-Studien verwendet wurde10. Da dieser Status erst nach der Behandlung bekannt wird, kam er für keine Modellierung der prätherapeutischen CAI in Betracht und wurde lediglich als nachfolgende Charakteristik des Krankheitsverlaufs analysiert.
Echokardiographische Neubewertung und koronare Messungen
Gespeicherte transthorakale Echokardiogramme vor der Behandlung wurden für alle eingeschlossenen Patienten erneut überprüft. Gespeicherte Aufnahmen wurden aus dem institutionellen Bildarchivierungs- und Kommunikationssystem abgerufen und mit elektronischen Messschiebern erneut vermessen. Standardmäßige parasternale kurze Achse und modifizierte Ansichten wurden verwendet, um den Hauptstamm der linken Koronararterie (LMCA), den proximalen LAD und den proximalen RCA gemäß den Prinzipien der pädiatrischen echokardiographischen Messung darzustellen11. Die inneren Lumendurchmesser wurden am Ende der Diastole von innerer Kante zu innerer Kante gemessen, wobei der Bildrahmen mit den klarsten Gefäßrändern gewählt wurde, unter Vermeidung des ostialen Trichters, von Verzweigungsstellen und sichtbar verengten distalen Abschnitten.
Die LMCA wurde im geraden Segment zwischen Ostium und Bifurkation gemessen; die LAD unmittelbar distal zur LMCA-Bifurkation und vor dem ersten größeren Seitenast; und die RCA etwa 3–5 mm distal zu ihrem Ursprung. Falls drei technisch auswertbare Herzzyklen verfügbar waren, wurden die Messungen gemittelt. Körpergröße und -gewicht, die bei derselben Aufnahme erfasst wurden, dienten zur Berechnung der Körperoberfläche anhand der Haycock-Formel12. Anschließend wurden segmentenspezifische Z-Scores unter Verwendung der Gleichungen von Dallaire und Dahdah berechnet13.
Zwei erfahrene pädiatrische Kardiologen vermaßen jeden Segmentabschnitt unabhängig voneinander erneut, wobei sie bezüglich klinischer Manifestationen, Laborergebnisse, Therapieansprechen und der ursprünglichen echokardiographischen Klassifizierung verblindet waren. Ein absoluter interindividueller Unterschied zwischen den Beobachtern von mehr als 0,2 mm oder jede Uneinigkeit, die eine Koronar-Z-Score-Kategorie überschritt, führte zu einer gemeinsamen Überprüfung der gespeicherten Aufnahmeschleife und zu einer Konsensmessung. Wenn keiner der beiden Bedingungen vorlag, wurde der Mittelwert der beiden Messungen verwendet. Die Reproduzierbarkeit zwischen den Beobachtern wurde separat für die LMCA, LAD und RCA mithilfe von Intraklassen-Korrelationskoeffizienten quantifiziert.
Definitionen der koronaren Ergebnisse
Der koronare Status wurde anhand des maximalen Z-Scores an der A. coronaria sinistra (LMCA), der A. coronaria anterior descendens (LAD) und der A. coronaria dextra (RCA) bei der ersten Untersuchung vor Gabe von IVIG festgelegt. Die Kategorien folgten dem Schema der AHA.2: keine Beteiligung, Z-Wert <2,0; nur Dilatation, Z-Score 2,0 bis <2,5; kleines Aneurysma, Z-Score 2,5 bis <5,0; mittelgroßes Aneurysma, Z-Score 5,0 bis <10,0 mit einem absoluten Durchmesser <8 mm; und Riesenaneurysma, Z-Score ≥10,0 oder absoluter Durchmesser ≥8 mm. Das primäre binäre Ergebnis, die prätherapeutische CAI, wurde definiert als maximaler Z-Score ≥2,0. CAI wurde als binäres analytisches Ergebnis verwendet, während Dilatation sowie kleine, mittlere und große Aneurysmen separat kategorisiert wurden, um das koronare Phänotyp zu beschreiben. Eine Sensitivitätsanalyse verwendete die spezifischere Aneurysmaschwelle eines maximalen Z-Scores ≥2,5.
Statistische Analyse und Modellentwicklung
Stetige Variablen wurden auf ihre Verteilungsform überprüft und gegebenenfalls als Mittelwert ± Standardabweichung oder als Median mit Interquartilbereich zusammengefasst. Für den Vergleich zwischen Gruppen wurden der t-Test für unabhängige Stichproben oder der Mann-Whitney-U-Test bei stetigen Variablen sowie der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test bei kategorialen Variablen verwendet. Alle Tests waren zweiseitig, und ein p < 0,05 galt als statistisch signifikant.
Die Auswahl der Prädiktoren basierte nicht ausschließlich auf univariablen P-Werten. Das vollständige zeitlich angepasste logistische Regressionsmodell umfasste Alter, Krankheitstag zum Zeitpunkt des prätherapeutischen Echokardiogramms, CRP, BSG, Thrombozytenzahl und Extremitätenveränderungen, da diese Variablen vor der Behandlung verfügbar waren und die Bereiche Demografie, Zeitverlauf, Entzündung, Hämatologie sowie klinische Erkennung repräsentierten. Der Status komplettes/inkomplettes MK wurde ausgeschlossen, um eine Inkorporationsverzerrung zu vermeiden. Widerstand gegen IVIG und die Gabe von IVIG nach dem zehnten Krankheitstag wurden ausgeschlossen, da es sich hierbei um Variablen handelte, die erst nach Krankenhausaufnahme oder nach der Behandlung erhoben wurden. Varianzinflationsfaktoren wurden überprüft, um Multikollinearität zu bewerten. Die Modellkomplexität wurde im Einklang mit aktuellen Grundsätzen zur Stichprobengröße für binäre Vorhersagemodelle interpretiert14.
Anschließend wurde ein sparsames Modell ohne automatische schrittweise Auswahl definiert. Alter, Thrombozytenzahl und Veränderungen an den Extremitäten wurden nur entfernt, nachdem bestätigt wurde, dass sie im vollständigen Modell nicht unabhängig assoziiert waren und dass ihre Entfernung die Koeffizienten für CRP, BSG und Krankheitstag nicht wesentlich veränderte oder die sichtbare Diskriminierung verringerte. Die Odds Ratios wurden pro 10 mg/L Anstieg des CRP, pro 10 mm/h Anstieg der BSG, pro 50 x 10⁹/L Anstieg der Thrombozytenzahl, pro Monat Lebensalter und pro zusätzlichen Krankheitstag angegeben.
Die Modellunterscheidungsfähigkeit wurde anhand der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC) und des 95 % Konfidenzintervalls quantifiziert. Die AUCs wurden mittels der DeLong-Methode verglichen. Die Kalibrierung wurde anhand des Kalibrierungsachsenabschnitts, der Kalibrierungssteigung, der Brier-Score und der Hosmer-Lemeshow-Statistik beschrieben. Zur internen Validierung wurden 1.000 Bootstrap-Stichproben verwendet, um den Optimismus bezüglich der AUC zu schätzen und optimistikkorrigierte Maße für Unterscheidungsfähigkeit und Kalibrierung zu erhalten; angegebene und korrigierte Werte wurden separat berichtet9,15.
Die Wahrscheinlichkeitsschwelle, die den Youden-Index in der Entwicklungsgruppe maximiert hat, wurde nur für beschreibende Berechnungen der Sensitivität, Spezifität, positiven und negativen Vorhersagewerte sowie der Likelihood-Quotienten verwendet. Für Anteile wurden Wilson-Konfidenzintervalle berechnet. Da die Schwelle in derselben Kohorte ausgewählt und evaluiert wurde, wurde sie nicht als klinische Handlungsschwelle interpretiert, und es wurden keine vorgegebenen Kategorien mit niedrigem, intermediärem oder hohem Risiko festgelegt.
Sensitivitätsanalysen definierten das Ergebnis neu als maximalen Z-Score ≥2,5, beschränkten die Kohorte auf Personen mit vollständiger KD und wiederholten das Modell bei Kindern unter 12 Monaten. Aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen wurde für Kinder im Alter von mindestens 12 Monaten kein separates multivariables Modell erstellt. Die Berichterstattung orientierte sich an der TRIPOD-Anweisung8. Die Analysen wurden mit Python 3.11.9 unter Verwendung von NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 und seaborn 0.13.2 durchgeführt. Der DeLong-Vergleich wurde mithilfe von NumPy implementiert. Für deskriptive Analysen und die Datentabellierung wurde IBM SPSS Statistics 26.0 verwendet.
Ergebnisse
Studienkohorte und prätreatmentbedingte Charakteristika
Von 230 untersuchten Kindern wurden 14 ausgeschlossen, da mindestens eine laborchemische oder echokardiographische Messung vor der Behandlung fehlte, sodass 216 Patienten zur Analyse verblieben (Abbildung 1). Das mediane Alter betrug 5,7 Monate (interquartiler Bereich [IQR], 3,6–8,9 Monate); 183 Patienten (84,7 %) waren jünger als 12 Monate und 207 (95,8 %) jünger als 24 Monate, was bestätigt, dass es sich um eine Kohorte mit überwiegend Säuglingen handelte. Insgesamt waren 123 Patienten (56,9 %) männlich. Eine Beteiligung der Koronararterien (CAI) vor der Behandlung, definiert als ein maximaler Z-Wert der Koronararterie von mindestens 2,0 vor Gabe von intravenösem Immunglobulin (IVIG), war bei 44 Patienten vorhanden (20,4 %; 95 %-Konfidenzintervall [KI], 15,5 %–26,2 %). Die CAI trat bei 39 von 183 Kindern unter 12 Monaten (21,3 %) und bei 5 von 33 Kindern im Alter von mindestens 12 Monaten (15,2 %; p = 0,490) auf.
Im Vergleich zu Patienten ohne CAI erhielten jene mit CAI das erste vorbehandlungszeitliche Echokardiogramm später im Krankheitsverlauf (mediane Krankheitstag 6,0 [IQR, 5,0–9,0] vs. 5,0 [IQR, 4,0–7,0]; p = 0,028), erfüllten seltener die Kriterien für eine vollständige Kawasaki-Krankheit (KD) (52,3 % vs. 74,4 %; p = 0,006) und wiesen seltener Extremitätenveränderungen auf (59,1 % vs. 79,1 %; p = 0,010). Alter, Geschlecht, Körpergröße, Körpergewicht, maximale Körpertemperatur, Gesamtdauer des Fiebers sowie die übrigen erfassten klinischen Merkmale unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (Tabelle 1).
Echokardiographische Befunde und koronares Phänotyp
Die verblindete Neubewertung der gespeicherten Vorbehandlungs-Echokardiogramme umfasste bei allen 216 Patienten den linken Hauptstamm (LMCA), den proximalen Ramus interventricularis anterior (LAD) und den proximalen rechten Koronararterienast (RCA). Die Übereinstimmung zwischen den Beobachtern war für jedes Segment hoch: Die Intraklassen-Korrelationskoeffizienten betrugen 0,93 (95 % KI, 0,90–0,95) für den LMCA, 0,90 (95 % KI, 0,86–0,93) für den LAD und 0,92 (95 % KI, 0,89–0,94) für den RCA. Die Einbeziehung des LAD veränderte die patientenbezogene CAI-Klassifizierung nicht, da kein Patient einen isolierten LAD-Z-Wert ≥2,0 aufwies, wenn sowohl die Z-Werte des LMCA als auch des RCA <2,0 waren.
Unter den 44 Patienten mit vorbehandlungsbedingter CAI betrug der mediane maximale koronare Z-Score 2,81 (IQR: 2,40–3,16). Bei 15 Patienten (34,1 %) lag allein eine Dilatation vor (Z-Score 2,0 bis <2,5), bei 26 (59,1 %) ein kleines Aneurysma (Z-Score 2,5 bis <5,0) und bei 3 (6,8 %) ein mittleres Aneurysma (Z-Score 5,0 bis <10,0). Ein Riesenameurysma (Z-Score ≥10,0) wurde nicht festgestellt. Der LMCA, LAD und RCA waren bei 28 (63,6 %), 18 (40,9 %) bzw. 31 (70,5 %) Patienten betroffen. Bei 18 Patienten (40,9 %) war ein Segment betroffen, bei 19 (43,2 %) waren zwei Segmente betroffen und bei 7 (15,9 %) waren drei Segmente betroffen (Tabelle 2 und Abbildung 2).
Laborbefunde vor der Behandlung
Patienten mit CAI wiesen höhere CRP-Konzentrationen vor der Behandlung auf (77,06 mg/L [IQR, 55,30–94,31] vs. 49,28 mg/L [IQR, 33,73–75,51]; p < 0,001), höhere BSG-Werte (61,00 mm/h [IQR, 48,50–83,00] vs. 52,00 mm/h [IQR, 39,75–74,50]; p = 0,019) sowie höhere Thrombozytenzahlen (400,00 x 10⁹/L [IQR, 327,25–510,75] vs. 358,00 x 10⁹/L [IQR, 290,75–421,50]; p = 0,017). Die Leukozytenzahl (p = 0,422), der Neutrophilenanteil (p = 0,754) und die Hämoglobinkonzentration (p = 0,162) unterschieden sich nicht signifikant (Tab. 1 und Abb. 3).
Zeitlich angepasste multivariable Analyse
Um zeitliche Verzerrungen zu berücksichtigen und eine Einbeziehungsbias zu vermeiden, wurde der Status eines vollständigen/unvollständigen MK nicht in das Vorhersagemodell einbezogen, da koronare Befunde zur Klassifizierung eines unvollständigen MK beitragen können. Das vollständige zeitlich angepasste Modell umfasste Alter, Erkrankungstag zum Zeitpunkt der prätherapeutischen Echokardiographie, CRP, BSG, Thrombozytenzahl und Extremitätenveränderungen. Multikollinearität wurde nicht festgestellt (alle Varianzinflationsfaktoren <1,8). In diesem Modell blieben CRP (adjustiertes Odds Ratio [aOR] je 10 mg/L, 1,146; 95 % CI, 1,021–1,286; p = 0,021) und Erkrankungstag (aOR je Tag, 1,124; 95 % CI, 1,012–1,249; p = 0,029) unabhängig mit CAI assoziiert. Die Assoziation von Extremitätenveränderungen war abgeschwächt, wobei sich das nicht adjustierte OR von 0,382 auf ein aOR von 0,612 (95 % CI, 0,274–1,367; p = 0,231) veränderte, und die BSG zeigte einen grenzwertigen Signifikanzgrad (aOR je 10 mm/h, 1,146; 95 % CI, 0,990–1,327; p = 0,067). Alter und Thrombozytenzahl waren nicht unabhängig mit CAI assoziiert (Tabelle 3).
Das Entfernen von Alter, Thrombozytenanzahl und Extremitätenveränderungen veränderte die Schätzungen für CRP, BSG oder Krankheitstag nicht wesentlich und reduzierte die scheinbare Diskriminierung nicht signifikant (AUC: 0,745 für das sparsame Modell gegenüber 0,752 für das vollständige Modell; p = 0,611). Daher blieben im endgültigen sparsamen Aufnahmemodell CRP, BSG und Krankheitstag zum Zeitpunkt der prätherapeutischen Echokardiographie erhalten. Die Chance auf eine Koronararterienbeteiligung (CAI) stieg um 15,1 % pro 10 mg/L Anstieg von CRP (aOR: 1,151; 95 % KI: 1,031–1,286; p = 0,012), um 15,8 % pro 10 mm/h Anstieg der BSG (aOR: 1,158; 95 % KI: 1,001–1,339; p = 0,048) und um 13,0 % pro zusätzlichem Krankheitstag (aOR: 1,130; 95 % KI: 1,020–1,252; p = 0,020). Bei 44 CAI-Ereignissen und drei beibehaltenen Prädiktoren betrug das Verhältnis Ereignisse pro Variable 14,7.
Leistung des internen Modells und klinische Interpretierbarkeit
Das sparsame Modell wies eine apparente AUC von 0,745 (95 % KI, 0,684–0,832) auf. Nach 1.000 Bootstrap-Stichproben betrug die mittlere Optimismuskorrektur 0,035 und die optimistisch korrigierte AUC lag bei 0,710 (Abbildung 4). CRP und ESR allein zeigten AUCs von 0,684 bzw. 0,615; der geringfügige numerische Anstieg der apparenten AUC gegenüber CRP allein erreichte keine statistische Signifikanz (p = 0,118). Die apparente Kalibrierung in der Entwicklungsgruppe ergab eine Kalibrierungssteigung von 1,00, einen Achsenabschnitt von 0,00, einen Brier-Score von 0,143 und einen Hosmer-Lemeshow-χ²-Wert von 7,449 (8 Freiheitsgrade; p = 0,489). Die Bootstrap-Korrektur verringerte die Kalibrierungssteigung auf 0,82, mit einem korrigierten Achsenabschnitt von 0,04 und einem korrigierten Brier-Score von 0,151, was auf eine gewisse Überanpassung hindeutet, obwohl keine grobe apparente Fehlkalibrierung vorlag (Abbildung 5).
Bei der datenbasierten Youden-Wahrscheinlichkeitsschwelle von 0,186 identifizierte das Modell 34 von 44 Patienten mit CAI und klassifizierte korrekt 116 von 172 Patienten ohne CAI. Die Sensitivität betrug 77,3 %, die Spezifität 67,4 %, der positive prädiktive Wert (PPV) 37,8 % und der negative prädiktive Wert (NPV) 92,1 % (Tabelle 4). 56 der 90 als positiv klassifizierten Patienten hatten kein CAI; daher betrug der Anteil falsch-positiver Ergebnisse unter den testpositiven Patienten 62,2 %. Es wurden keine kategorialen Risikostratifizierungen definiert, da die Schwelle in derselben Kohorte abgeleitet und evaluiert wurde. Diese intern abgeleitete Schwelle stellt keine klinische Handlungsschwelle dar, und das Modell sollte nicht als alleiniger Bestätigungstest oder als Ersatz für die prätherapeutische Echokardiographie verwendet werden. Keine unabhängige Validierungskohorte stand zur Verfügung; alle Leistungsabschätzungen beziehen sich ausschließlich auf diese einzentrische Entwicklungsstichprobe.
Störfaktoren und Sensitivitätsanalysen
Extremitätsveränderungen waren bei 162 Patienten vorhanden und bei 54 nicht vorhanden. Patienten mit Extremitätsveränderungen erhielten früher eine vorbehandlungsbezogene Echokardiographie (mittlerer Erkrankungstag, 5,0 vs. 6,0; p = 0,004), erfüllten häufiger die vollständigen Kriterien für Kawasaki-Krankheit (123/162 [75,9 %] vs. 28/54 [51,9 %]; p = 0,002) und erhielten seltener IVIG nach dem zehnten Erkrankungstag (9/162 [5,6 %] vs. 11/54 [20,4 %]; p = 0,003). Ihre nicht angepasste Prävalenz an koronarer Aneurysmenbildung (CAI) war entsprechend niedriger (26/162 [16,0 %] vs. 18/54 [33,3 %]; p = 0,011). Zusammen mit dem Verlust der statistischen Signifikanz im zeitlich angepassten Modell deuten diese Befunde darauf hin, dass Extremitätsveränderungen in erster Linie eine frühere Erkennung eines typischen klinischen Phänotyps markieren, statt einen unabhängigen biologischen Schutzeffekt darzustellen.
Wenn das Ergebnis auf koronare Aneurysmen (maximaler Z-Score ≥2,5; 29 Ereignisse) beschränkt wurde, blieben CRP (aOR pro 10 mg/L, 1,160; 95 % CI, 1,023–1,316; p = 0,021) und Krankheitstag (aOR pro Tag, 1,151; 95 % CI, 1,026–1,292; p = 0,017) mit dem Ergebnis assoziiert, während die BSG dies nicht war (aOR pro 10 mm/h, 1,103; 95 % CI, 0,936–1,300; p = 0,242). Die Einschränkung der Analyse auf die 151 Patienten mit vollständiger Kawasaki-Krankheit, wodurch eine mögliche Inkorporationsverzerrung verringert wurde, ergab in gleicher Richtung weisende, jedoch weniger präzise Schätzungen; CRP blieb mit koronarer Beteiligung assoziiert (aOR pro 10 mg/L, 1,142; 95 % CI, 1,002–1,301; p = 0,046), während BSG und Krankheitstag keine statistische Signifikanz erreichten. Bei den 183 Patienten unter 12 Monaten waren die Schätzungen vergleichbar mit denen der gesamten Kohorte. Für Kinder im Alter von mindestens 12 Monaten wurde kein separates Modell erstellt, da in dieser Untergruppe nur fünf Ereignisse koronarer Beteiligung auftraten.Tabelle 5).
IVIG-Resistenz und anschließender Krankheitsverlauf
Eine IVIG-Resistenz trat bei 13 von 44 Patienten mit vorbehandlungsbedingter CAI (29,5 %) und bei 21 von 172 Patienten ohne CAI (12,2 %) auf, was einer nicht angepassten OR von 3,02 entspricht (95 % KI, 1,37–6,66; p = 0,009; Abbildung 6). Da die IVIG-Resistenz erst nach Abschluss der initialen Behandlung definiert wird, wurde sie ausschließlich als nachfolgende Charakteristik des Krankheitsverlaufs analysiert und nicht als prädiktiver Faktor in einem auf der Aufnahme basierenden Modell für die vorbehandlungsbedingte CAI berücksichtigt.
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Die anonymisierten, auf Ebene der Teilnehmer erhobenen Daten und die unterstützenden Analysedateien, die in dieser Studie verwendet wurden, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.
Abbildung 1: Flussdiagramm der Patientenrekrutierung. Von 230 untersuchten Kindern wurden 14 ausgeschlossen, da vor der Behandlung verfügbare Labor- oder Echokardiographie-Messungen fehlten; somit verblieben 216 Patienten in der Analysegruppe. Bei 44 Patienten wurde eine vorbehandlungsbedingte Beteiligung der Koronararterien (CAI; maximaler Z-Score ≥2,0) festgestellt, während 172 Patienten keine CAI aufwiesen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2: Verteilung der Z-Scores der Koronararterien vor der Behandlung. (A) Patientenebene-Z-Scores für den linken Hauptstamm (LMCA) und die rechte Koronararterie (RCA) mit gestrichelten Referenzlinien bei Z = 2,0. Die linke absteigende Arterie (LAD) wurde in die Patientenklassifizierung einbezogen und ist in Tabelle 2 zusammengefasst. (B) Verteilung des maximalen Koronar-Z-Scores bei Patienten mit und ohne CAI, mit Referenzlinien bei 2,0, 2,5 und 5,0. Der mediane maximale Z-Score in der CAI-Gruppe betrug 2,81. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 3: Laborparameter vor der Behandlung bei Patienten mit und ohne Beteiligung der Koronararterien. Violin-Diagramme mit eingebetteten Boxplots vergleichen (A) die Leukozytenzahl, (B) den Neutrophilenanteil, (C) die Hämoglobinkonzentration, (D) die Thrombozytenzahl, (E) das C-reaktive Protein (CRP) und (F) die Erythrozyten-Sedimentationsrate (ESR). Die entsprechenden P-Werte betrugen 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 bzw. 0,019. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4: ROC-Kurven für die Beteiligung der Koronararterien vor der Behandlung. Die Kurven zeigen CRP allein (AUC, 0,684), BSG allein (AUC, 0,615) und das sparsame Aufnahmemodell, das CRP, BSG und Krankheitstag bei der Echokardiographie vor der Behandlung umfasst (scheinbare AUC, 0,745; 95 % Konfidenzintervall, 0,684–0,832). Nach 1.000 Bootstrap-Stichproben betrug die optimistisch korrigierte AUC des kombinierten Modells 0,710. Die markierte Wahrscheinlichkeitsschwelle von 0,186 wurde mithilfe des Youden-Index in der Entwicklungsgruppe ermittelt. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 5: Kalibrierung des sparsamen Zulassungsmodells. Beobachtete CAI-Anteile sind gegen die mittleren vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten aufgetragen. Die scheinbare Kalibrierung in der Entwicklungsgruppe ergab ein Hosmer-Lemeshow-χ² von 7,449 (8 Freiheitsgrade; p = 0,489), eine Kalibrierungssteigung von 1,00 und einen Achsenabschnitt von 0,00. Die durch Bootstrap-Korrektur gewonnenen Schätzungen betrugen eine Steigung von 0,82, einen Achsenabschnitt von 0,04 und einen Brier-Score von 0,151. Der schraffierte Bereich stellt das 95%-Bootstrap-Konfidenzintervall dar. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 6: Zusammenhang zwischen IVIG-Resistenz und beschreibenden Analysen bezüglich Extremitätenveränderungen. (A) Die IVIG-Resistenz trat häufiger bei Patienten mit vorbehandlungsbedingter CAI auf als bei Patienten ohne CAI (29,5 % gegenüber 12,2 %; p = 0,009). (B) Bei Patienten mit Extremitätenveränderungen wurde häufiger ein komplettes KD diagnostiziert, seltener eine Behandlung nach Krankheitstag 10 durchgeführt und die unadjustierte Prävalenz von CAI war niedriger. Diese Vergleiche sind deskriptiv; Extremitätenveränderungen wurden im sparsamen Vorhersagemodell nicht beibehalten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
| Variable | CAI-Gruppe (n = 44) | Keine-CAI-Gruppe (n = 172) | p-Wert |
| Alter (Monate), Median (IQR) | 5,35 (3,85–8,13) | 6,00 (3,39–9,00) | 0,596 |
| Alter <12 Monate, n (%) | 39 (88,6) | 144 (83,7) | 0,490 |
| männliches Geschlecht, n (%) | 25 (56,8) | 98 (57,0) | 0,985 |
| Körpergröße (cm), Median (IQR) | 67,50 (61,00–70,75) | 69,00 (64,00–72,00) | 0,186 |
| Körpergewicht (kg), Median (IQR) | 7,65 (6,50–8,95) | 8,05 (6,84–9,00) | 0,411 |
| Krankheitstag bei echokardiographischer Vorbehandlung, Median (IQR) | 6,0 (5,0–9,0) | 5,0 (4,0–7,0) | 0,028 |
| Maximale Fiebertemperatur (°C), Median (IQR) | 39,60 (39,20–40,00) | 39,70 (39,20–40,10) | 0,407 |
| Gesamtdauer des Fiebers (Tage), Median (IQR) | 7,00 (5,00–9,00) | 6,00 (5,00–8,00) | 0,128 |
| Komplettes KD, n (%) | 23 (52,3) | 128 (74,4) | 0,006 |
| Husten, n (%) | 22 (50,0) | 79 (46,0) | 0,629 |
| Durchfall, n (%) | 18 (40,9) | 57 (33,1) | 0,334 |
| Erbrechen, n (%) | 14 (31,8) | 47 (27,3) | 0,555 |
| Reizbarkeit, n (%) | 27 (61,4) | 91 (52,9) | 0,315 |
| Rote oder rissige Lippen, n (%) | 31 (70,5) | 131 (76,2) | 0,435 |
| Erdbeerzunge, n (%) | 23 (52,3) | 82 (47,7) | 0,586 |
| Erythem der BCG-Narbe, n (%) | 26 (59,1) | 97 (56,4) | 0,747 |
| Polymorpher Ausschlag, n (%) | 23 (52,3) | 83 (48,3) | 0,634 |
| Bindehautinjektion, n (%) | 30 (68,2) | 122 (70,9) | 0,722 |
| Veränderungen an den Extremitäten, n (%) | 26 (59,1) | 136 (79,1) | 0,010 |
| Zervikale Lymphadenopathie, n (%) | 13 (29,5) | 47 (27,3) | 0,769 |
| Leukozytenzahl (×10⁹/L), Median (IQR) | 15,59 (12,08–19,55) | 15,21 (11,25–18,45) | 0,422 |
| Neutrophile (%), Median (IQR) | 60,70 (46,30–67,70) | 56,60 (50,50–66,10) | 0,754 |
| Hämoglobin (g/L), Median (IQR) | 104,50 (98,00–112,00) | 108,00 (100,00–115,00) | 0,162 |
| Thrombozytenzahl (×10⁹/L), Median (IQR) | 400,00 (327,25–510,75) | 358,00 (290,75–421,50) | 0,017 |
| CRP (mg/L), Median (IQR) | 77,06 (55,30–94,31) | 49,28 (33,73–75,51) | <0,001 |
| BSG (mm/h), Median (IQR) | 61,00 (48,50–83,00) | 52,00 (39,75–74,50) | 0,019 |
Tabelle 1: Klinische und laborchemische Merkmale vor der Behandlung entsprechend dem Status der Koronararterien. Werte sind als Median (IQR) oder n (%) angegeben. Alle Laboruntersuchungen und echokardiographischen Daten wurden vor der Gabe von IVIG erhoben. Stetige Variablen wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen; kategoriale Variablen wurden je nach Eignung mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Eine Beteiligung der Koronararterien (CAI) wurde definiert als ein maximaler Z-Wert ≥2,0 an der A. coronaria sinistra (LMCA), der A. coronaria anterior sinistra (LAD) und der A. coronaria dextra (RCA). Abkürzungen: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CAI = Beteiligung der Koronararterien; CRP = C-reaktives Protein; ESR = Blutsenkungsgeschwindigkeit; IQR = Interquartilsabstand; KD = Kawasaki-Krankheit; LAD = Arteria coronaria anterior sinistra; LMCA = Arteria coronaria sinistra; RCA = Arteria coronaria dextra; WBC = weiße Blutkörperchen.
| Befund | Wert | Definition oder Anmerkung |
| Maximaler koronarer Z-Score | 2,81 (2,40–3,16) | Median (IQR) |
| Nur Dilatation | 15 (34,1 %) | 2,0 bis <2,5 |
| Kleiner Aneurysma | 26 (59,1 %) | 2,5 bis <5,0 |
| Mittleres Aneurysma | 3 (6,8 %) | 5,0 bis <10,0 |
| Riesiges Aneurysma | 0 | ≥10,0 |
| Beteiligung des LMCA | 28 (63,6 %) | Nicht ausschließliche Segmentanzahl |
| Beteiligung des LAD | 18 (40,9 %) | Keine isolierte LAD-Beteiligung |
| Beteiligung des RCA | 31 (70,5 %) | Nicht ausschließliche Segmentanzahl |
| Beteiligung eines Segments | 18 (40,9 %) | Ein Segment mit Z-Score ≥2,0 |
| Beteiligung zweier Segmente | 19 (43,2 %) | Zwei Segmente mit Z-Score ≥2,0 |
| Beteiligung dreier Segmente | 7 (15,9 %) | LMCA, LAD und RCA alle beteiligt |
| LMCA ICC (95 % KI) | 0,93 (0,90–0,95) | Zwei verblindete Beobachter |
| LAD ICC (95 % KI) | 0,90 (0,86–0,93) | Zwei verblindete Beobachter |
| RCA ICC (95 % KI) | 0,92 (0,89–0,94) | Zwei verblindete Beobachter |
Tabelle 2: Vorbehandlungs-Befunde der Koronararterien bei den 44 Patienten mit Beteiligung der Koronararterien. Die Einteilung in Koronarkategorien erfolgte basierend auf dem maximalen Z-Score der LMCA, LAD und RCA. Segmentbezogene Angaben sind nicht ausschließlich. Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ICC = Intraklassen-Korrelationskoeffizient; IQR = Interquartilsabstand; LAD = Arteria descendens anterior sinistra; LMCA = linke Hauptstamm der Koronararterie; RCA = rechte Koronararterie.
| Prädiktor | Univariables OR (95 % KI); p-Wert | Vollständiges zeitlich angepasstes aOR (95 % KI); p-Wert | aOR des sparsamen Modells (95 % KI); p-Wert |
| Alter, pro Monat | 0.988 (0.944–1.034); 0.596 | 0.987 (0.928–1.050); 0.680 | — |
| Krankheitstag bei pretreatment-Echokardiographie, pro Tag | 1.097 (1.010–1.192); 0.028 | 1.124 (1.012–1.249); 0.029 | 1.130 (1.020–1.252); 0.020 |
| CRP, pro 10 mg/L | 1.180 (1.079–1.291); <0.001 | 1.146 (1.021–1.286); 0.021 | 1.151 (1.031–1.286); 0.012 |
| BSG, pro 10 mm/h | 1.119 (1.018–1.229); 0.019 | 1.146 (0.990–1.327); 0.067 | 1.158 (1.001–1.339); 0.048 |
| Thrombozytenzahl, pro 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018–1.195); 0.017 | 1.019 (0.916–1.134); 0.729 | — |
| Vollständige KD, ja vs. nein | 0.376 (0.190–0.746); 0.006 | Nicht berücksichtigt* | — |
| Veränderungen an den Extremitäten, vorhanden vs. nicht vorhanden | 0.382 (0.189–0.773); 0.010 | 0.612 (0.274–1.367); 0.231 | — |
Tabelle 3: Univariablee und multivariablee Assoziationen mit einer Beteiligung der Koronararterien vor der Behandlung. Das vollständige Modell umfasste gleichzeitig Alter, Krankheitstag, CRP, BSG, Thrombozytenzahl und Extremitätenveränderungen. Das sparsame Modell behielt CRP, BSG und Krankheitstag bei. *Der Status komplette/unkomplette MK wurde a priori aus der multivariablen Modellierung ausgeschlossen, da Befunde an den Koronararterien zur Diagnose einer unkompletten MK beitragen können. Abkürzungen: aOR, adjustiertes Odds Ratio; CI = Konfidenzintervall; CRP = C-reaktives Protein; ESR = BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit); KD = Kawasaki-Krankheit; OR = Odds Ratio.
| Maß | Schätzwert | Unterstützende Anzahlen oder 95 % KI |
| Wahrscheinlichkeitsschwelle | 0,186 | Ausgewählt nach dem Youden-Index in der Entwicklungsgruppe |
| richtig positiv / falsch negativ | 34 / 10 | 44 Patienten mit CAI |
| richtig negativ / falsch positiv | 116 / 56 | 172 Patienten ohne CAI |
| Sensitivität | 77,3 % | 95 % KI, 63,0 %–87,2 % |
| Spezifität | 67,4 % | 95 % KI, 60,1 %–74,0 % |
| Positiver Vorhersagewert | 37,8 % | 95 % KI, 28,5 %–48,1 % |
| Negativer Vorhersagewert | 92,1 % | 95 % KI, 86,0 %–95,6 % |
| Positives Likelihood-Verhältnis | 2,37 | — |
| Negatives Likelihood-Verhältnis | 0,34 | — |
Tabelle 4: Anscheinende Klassifikationsleistung anhand des datenbasierten Youden-Schwellenwerts. Konfidenzintervalle für Proportionen wurden mit der Wilson-Methode berechnet. Der Schwellenwert wurde im selben Entwicklungs-Kollektiv ausgewählt und evaluiert und hat keine externe Validierung erfahren. Abkürzungen: CAI = coronary artery involvement; CI = Konfidenzintervall.
| Analyse | Patienten / Ereignisse | CRP pro 10 mg/L, aOR (95 % KI); p-Wert | BSG pro 10 mm/h, aOR (95 % KI); p-Wert | Krankheitstag, aOR (95 % KI); p-Wert | Optimismus-korrigierte AUC |
| Primäre CAI-Definition (Z-Score ≥2,0) | 216 / 44 | 1,151 (1,031–1,286); 0,012 | 1,158 (1,001–1,339); 0,048 | 1,130 (1,020–1,252); 0,020 | 0,710 |
| Koronarer Aneurysma (Z-Score ≥2,5) | 216 / 29 | 1,160 (1,023–1,316); 0,021 | 1,103 (0,936–1,300); 0,242 | 1,151 (1,026–1,292); 0,017 | 0,704 |
| Nur komplettes KD | 151 / 23 | 1,142 (1,002–1,301); 0,046 | 1,116 (0,923–1,349); 0,257 | 1,127 (0,989–1,284); 0,073 | 0,687 |
| Alter <12 Monate | 183 / 39 | 1,148 (1,022–1,290); 0,020 | 1,164 (1,001–1,354); 0,048 | 1,136 (1,018–1,268); 0,023 | 0,706 |
Tabelle 5: Sensitivitätsanalysen des sparsamen Aufnahmemodells. Jedes Modell enthielt CRP, BSG und Krankheitstag beim initialen prätherapeutischen Echokardiogramm. Die interne Validierung erfolgte anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben. Die Analyse mit komplettem KD wurde durchgeführt, um eine mögliche Inkorporationsverzerrung zu reduzieren, da Befunde an den Herzkranzgefäßen zur Diagnose eines unvollständigen KD beitragen können. Abkürzungen: aOR = adjustiertes Odds-Verhältnis; AUC = Fläche unter der ROC-Kurve; CAI = Beteiligung der Koronararterien; CI = Konfidenzintervall; CRP = C-reaktives Protein; ESR = BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit); KD = Kawasaki-Erkrankung.
Diskussion
Diese Studie untersuchte Faktoren, die mit koronaren Veränderungen vor der Gabe von IVIG in einer auf Säuglinge angereicherten KD-Kohorte assoziiert waren. Drei bei der Aufnahme verfügbare Variablen – CRP, BSG und Krankheitstag zum Zeitpunkt der prätherapeutischen Echokardiographie – blieben im sparsamen Modell enthalten. Der in der unadjustierten Analyse beobachtete inverse Zusammenhang bezüglich Extremitätsveränderungen schwächte sich nach Adjustierung für den Krankheitstag und andere Kovariaten ab, und die IVIG-Resistenz wurde aufgrund ihres Auftretens nach der Erfassung des koronaren Endpunkts aus dem Modell ausgeschlossen. Der methodische Beitrag dieser Studie liegt in der zeitlichen Trennung von prä- und posttherapeutischen Informationen, der Adjustierung für den Zeitpunkt der initialen Echokardiographie, der dreisegmentalen Beurteilung der Koronararterien sowie der Angabe der bootstrap-korrigierten Modellleistung. Frühere KD-Modelle hatten Kombinationen aus demografischen Merkmalen, Entzündungsmarkern und basislinien Echokardiographiebefunden zur Vorhersage späterer koronarer Aneurysmen verwendet, während andere Studien Assoziationen zwischen CRP und koronaren Läsionen bestätigten6,7. Der hier betrachtete Endpunkt war ein querschnittlicher, prätherapeutischer CAI-Wert und kein später auftretendes posttherapeutisches Aneurysma, und die untersuchten Prädiktoren beschränkten sich auf Informationen, die zum Zeitpunkt der prätherapeutischen Echokardiographie verfügbar waren. Diese zeitliche Abfolge verhindert, dass die posttherapeutische IVIG-Resistenz als Prädiktor für einen koronaren Endpunkt verwendet wird, der bereits vor der Therapie dokumentiert wurde. Sie begrenzt jedoch auch die Interpretation: Das Modell schätzt lediglich Assoziationen innerhalb dieser Kohorte und sollte nicht als validiertes Instrument zur Vorhersage zukünftiger koronarer Erkrankungen beschrieben werden.
Die außergewöhnlich junge Altersverteilung spiegelt den abteilungsbezogenen Stichprobenrahmen wider. Die meisten Patienten wurden über die Abteilung für Säuglinge aufgenommen, die vorrangig Säuglinge und sehr kleine Kinder behandelt; daher bildet die Altersverteilung das abteilungsbezogene Überweisungsmuster ab und nicht die Altersverteilung von KD in Qingdao oder China. Säuglinge weisen möglicherweise unvollständige Symptome auf und haben ein höheres Risiko für eine Beteiligung der Herzkranzgefäße5, doch die enge Altersspanne erschwert ebenfalls die Schätzung altersbedingter Effekte und beeinträchtigt die Übertragbarkeit. Die berichteten Odds Ratios für CRP, BSG und Krankheitstag erfordern daher eine Bestätigung in Kohorten, die breitere pädiatrische Altersgruppen, andere Krankenhausabteilungen und unterschiedliche Überweisungswegen einschließen. CRP blieb im primären Modell sowie in der Analyse unter Verwendung der Aneurysmaschwelle mit einer Beteiligung der Herzkranzgefäße assoziiert, während die Assoziation mit der BSG schwächer war und nicht bestand, wenn das Ergebnis auf einen Z-Score ≥2,5 beschränkt wurde. Dieses Muster entspricht der Tatsache, dass CRP und BSG überlappende, aber nicht identische Aspekte der akuten Entzündungsreaktion widerspiegeln. Es beweist weder für einen der Marker eine kausale Rolle, noch macht es sie zu neuartigen Biomarkern für KD. Der Krankheitstag war unabhängig mit einer Beteiligung der Herzkranzgefäße assoziiert, was unterstreicht, dass die Herzkranzgefäße während eines sich verändernden Krankheitsverlaufs beobachtet werden. Ein später durchgeführtes erstes Echokardiogramm bietet mehr Zeit dafür, dass eine entzündungsbedingte Erweiterung der Arterien nachweisbar wird, und kann zudem auf eine verzögerte klinische Erkennung hinweisen. Der geringfügige, statistisch nicht signifikante Anstieg der scheinbaren AUC gegenüber CRP allein weist weiter darauf hin, dass das kombinierte Modell im Vergleich zu einem bekannten Entzündungsmarker nur eine begrenzte zusätzliche Diskriminierungskraft bietet.
Extremitätenveränderungen verdeutlichen, warum Zeitpunkt und diagnostische Struktur von Bedeutung sind. Patienten mit Extremitätenveränderungen erhielten früher eine Echokardiographie, erfüllten häufiger die vollständigen KD-Kriterien und wurden seltener nach dem zehnten Krankheitstag behandelt. Sobald der Krankheitstag in das vollständige Modell aufgenommen wurde, ließ der scheinbare schützende Zusammenhang nach und war nicht mehr statistisch signifikant. Extremitätenveränderungen sollten daher als Marker für ein leicht erkennbares klinisches Phänotyp verstanden werden, nicht als biologischer Faktor, der die Herzkranzgefäße schützt. Ebenso wurde der Status vollständiges/unvollständiges KD nicht als Prädiktor verwendet, da Befunde an den Herzkranzgefäßen zur Diagnosestellung eines unvollständigen KD beitragen können; die Einbeziehung dieser Klassifikation in ein Modell für dieselben Herzkranzgefäßergebnisse birgt das Risiko eines zirkulären Schlussfolgerns. Die Sensitivitätsanalyse für das vollständige KD bot eine teilweise Überprüfung dieser Bedenken und ergab in gleicher Richtung weisende, wenn auch weniger präzise Schätzungen. Die verblindete Neubewertung des linken Hauptstamms (LMCA), des Ramus interventricularis anterior (LAD) und des Arteria coronaria dextra (RCA) verbesserte die Vollständigkeit und Reproduzierbarkeit der Beurteilung der Herzkranzgefäße. Kein Patient wies eine isolierte LAD-Beteiligung auf, die die patientenbezogene CAI-Klassifikation verändert hätte; dennoch minimiert die dreisegmentale Beurteilung der Herzkranzgefäße das Potenzial für eine Fehlklassifikation des Endpunkts. Eine vollständige proximale dreisegmentale Untersuchung ist erforderlich, um Fehlklassifikationen des Endpunkts zu vermeiden und die Reproduzierbarkeit des Messprotokolls sicherzustellen. Die Verwendung eines einzigen Z-Score-Systems verbesserte ebenfalls die Konsistenz zwischen den Methoden und Ergebnissen. Dennoch können die Z-Scores für die Herzkranzgefäße je nach Gleichung variieren, insbesondere nahe den Grenzwerten der Kategorien; zukünftige externe Arbeiten sollten untersuchen, ob die Ergebnisse gegenüber anderen validierten Normalisierungssystemen robust sind.
Die korrigierten Leistungsschätzungen relativieren die klinische Interpretation. Die scheinbare AUC von 0,745 sank nach Bootstrap-Korrektur auf 0,710, und die korrigierte Kalibrierungssteigung von 0,82 wies auf eine gewisse Überanpassung hin. Am datenbasierten Schwellenwert betrug der positive Vorhersagewert 37,8 %, was bedeutet, dass 62,2 % der modellpositiven Patienten keine Vorbehandlungs-CAI aufwiesen. Der negative Vorhersagewert war höher, doch Vorhersagewerte hängen von der Prävalenz ab und können sich in einer breiteren KD-Population erheblich ändern. Der Schwellenwert wurde aus denselben Daten abgeleitet, die zur Modellanpassung verwendet wurden; eine Entscheidungskurvenanalyse zur Bestimmung des Nettogewinns fehlte, und keine unabhängige Kohorte stand zur Verfügung. Demnach kann das Modell keinen Ausschlusspfad unterstützen, die Vorbehandlungs-Echokardiographie ersetzen oder eine separate klinische Risikokategorie begründen. Im besten Fall identifizieren die Ergebnisse Variablen, die während der standardmäßigen diagnostischen und echokardiographischen Untersuchung Beachtung verdienen2,16. Die IVIG-Resistenz trat häufiger bei Patienten auf, die bereits vor der Behandlung eine CAI hatten. Da die Definition der Resistenz eine Beobachtung nach der initialen Infusion voraussetzt, ist dieser Zusammenhang am besten als Beziehung zwischen zwei Markern eines schwereren Krankheitsverlaufs zu verstehen, nicht als Beleg dafür, dass die Resistenz den koronaren Status vor der Behandlung vorhersagte. Die hier verwendete zeitliche Trennung sollte in zukünftigen Analysen beibehalten werden. Studien, die sich für die IVIG-Resistenz als Prädiktor interessieren, sollten einen nachfolgenden koronaren Endpunkt definieren und sicherstellen, dass der Prädiktor vor diesem Endpunkt erhoben wird.
Es bestehen mehrere Einschränkungen. Das retrospektive, single-center Design und die Beschränkung auf eine ausschließlich auf Säuglinge ausgerichtete Abteilung führen zu einer Selektionsverzerrung und beeinträchtigen die Verallgemeinerbarkeit. Es lagen lediglich 44 Ereignisse für das primäre Outcome vor, weshalb die Koeffizientenschätzungen und die korrigierte Kalibrierung trotz Beschränkung des endgültigen Modells auf drei Prädiktoren ungenau bleiben. Vierzehn untersuchte Patienten wurden in einer Complete-Case-Analyse ausgeschlossen, und die Datenlücken waren möglicherweise nicht zufällig verteilt. Die Analyse bewertete den koronaren Status vor der Behandlung zu einem einzigen Zeitpunkt und untersuchte nicht nachfolgende Regression, Progression, Thrombosen oder andere Langzeitergebnisse. Eine verbleibende Störung durch Verzögerung der Überweisung, präklinische Versorgung, interkurrente Infektionen und nicht erfasste laborchemische Faktoren ist möglich. Schließlich wurde das Modell lediglich durch eine Bootstrap-interne Validierung geprüft; eine unabhängige Validierung oder ein nachgewiesener klinischer Nettonutzen liegen nicht vor9. Künftige Studien sollten prospektiv festgelegte Messverfahren verwenden, einen breiteren Altersbereich über mehrere Zentren hinweg einschließen, die zeitliche Abfolge von Prädiktoren und Outcomes bewahren und das finale Modell in einem ausreichend großen externen Kollektiv evaluieren. Die externe Validierung sollte Diskriminierung, Kalibrierung-in-the-large, Kalibrierungssteigung und klinisch relevante Netto-Nutzenmaße berichten, anstatt sich allein auf die AUC zu stützen. Jede Neukalibrierung sollte sich an der beobachteten Leistung in externen Kollektiven orientieren.
Zusammenfassend waren in diesem kinderreichen Einzelzentrum-KD-Kollektiv eine höhere CRP- und BSG-Werte vor der Behandlung sowie ein späterer Erkrankungstag beim initialen Echokardiogramm mit dem Vorhandensein von CAI vor IVIG assoziiert. Veränderungen der Extremitäten blieben nach Anpassung an den Zeitpunkt nicht mehr unabhängig assoziiert, und die IVIG-Resistenz wurde angemessen als charakteristisches Merkmal des Krankheitsverlaufs nach der Behandlung betrachtet. Das sparsame Modell zeigte eine moderate Diskriminierung, Hinweise auf Optimismus und einen niedrigen positiven Vorhersagewert. Diese Ergebnisse sind spezifisch für das Kollektiv, ersetzen nicht die Echokardiographie und erfordern eine unabhängige Validierung, bevor eine klinische Anwendung in Betracht gezogen werden kann.
Offenlegungen
Die Autoren erklären, dass kein Wettbewerbsinteresse besteht.
Danksagungen
Die Autoren danken den Teams für pädiatrische Kardiologie und Krankenakten am Qingdao Women and Children's Hospital für ihre Unterstützung bei der Wiedergewinnung des Echokardiographie-Archivs und der Datenverifikation. Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Acetylsalicylsäure | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Enterisch überzogene Tabletten, 100 mg; H20120236 | |
| Automatisches Hämatologie- und CRP-Analysesystem | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| Echokardiographisches Archiv- und Messsystem | Institutionelles PACS / Samsung Medison | PACS/DICOM-Archiv; elektronische Messschienen HS70A | |
| ESR-Messsystem | Institutionelles klinisches Labor | System nach Westergren | |
| Reagenzien für Hämatologie und CRP | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Vom Hersteller bereitgestellte Reagenzien und Kontrollen | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 26.0 | |
| Intravenöses Immunglobulin | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Menschliches Immunglobulin (pH 4), 5 %, 2,5 g/50 mL; S20013001 | |
| K2-EDTA-Blutentnahmeröhrchen | Institutionelles klinisches Labor | Pädiatrische K2-EDTA-Röhrchen | |
| Pädiatrischer phasengesteuerter Schallwandler für die Kardiologie | Samsung Medison Co., Ltd., Republik Korea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Statistische Umgebung Python | Python Software Foundation und Open-Source-Beitragende | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Transthorakales Echokardiographiesystem | Samsung Medison Co., Ltd., Republik Korea | HS70A |
Referenzen
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- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
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