Intra-Operative Behavioral Aufgaben in Awake Humans Undergoing Deep Brain Stimulation Chirurgie

Die Tiefenhirnstimulation bietet die Möglichkeit, Informationen und Kodierungsprozesse im wachen menschlichen Gehirn zu untersuchen, indem Mikroelektrodenableitungen von einem menschlichen Probanden aufgezeichnet werden, während dieser Verhaltensaufgaben durchführt. In diesem Beispiel werden die Probanden zunächst darin trainiert, ein einfaches Computerspiel mit Karten zu spielen, das Risiko und Belohnung beinhaltet. Anschließend wird der Proband auf die Operation zur Tiefenhirnstimulation vorbereitet, und Mikroelektroden werden in das Zielareal des Gehirns eingeführt.

In diesem Fall werden die neuronalen Signale des STN aufgezeichnet, während die Versuchsperson das Kartenspiel wiederholt. Die gesammelten Daten zeigen die Rolle von Risiko und Belohnung bei der neuronalen Kodierung im STN auf.

Obwohl die Ziele des Experiments je nach dem für die Operation vorgesehenen Kerngebiet variieren können. Anfangs wurde DVS hauptsächlich bei Bewegungsstörungen wie essentiellem Tremor, Morbus Parkinson und Dystonie eingesetzt. In jüngerer Zeit findet es Anwendung bei der Erforschung von Behandlungen für Depressionen und Zwangsstörungen.

Diese Aufgabe weist also sowohl eine motorische als auch eine belohnungsabhängige Komponente auf, die wir im Nucleus subthalamicus aufgezeichnet haben, der an der Schnittstelle zwischen dem motorischen und dem limbischen System des Gehirns liegt. Die Patientin ist eine 62-jährige Frau. Sie ist sehr freundlich.

Sie leidet seit etwa 10 Jahren an Morbus Parkinson. Und sie weist die klassischen Merkmale des Parkinson-Syndroms auf: Sie hat einen Tremor, Steifigkeit und eine verlangsamte Bewegung. Anfänglich reagierte sie gut auf Medikamente, was ein gutes Zeichen ist, da es darauf hindeutet, dass es sich tatsächlich um die idiopathische Parkinson-Krankheit handelt.

Doch wie so oft wird die Wirkung der Medikamente im Laufe der Zeit geringer. Im Grunde werden die Patienten instabil, sodass sie, wenn die Medikation ausgesetzt wird, sehr schwere Symptome der Parkinson-Krankheit aufweisen. Sie zittert, ist starr und langsam in ihren Bewegungen.

Und wenn sie ihre Medikamente einnimmt, entwickelt sie eine andere Art von Bewegungsstörung, die als Dyskinesie bezeichnet wird, bei der sie übermäßig bewegt ist, und es gibt dann keinen ausgewogenen Mittelweg mehr. Genau zu diesem Zeitpunkt ist eine Operation eine sinnvolle Maßnahme, da sie diese starken Schwankungen zwischen „an“ und „aus“ tatsächlich beseitigt und die Patienten auf ein gleichmäßiges Niveau bringt. Im Grunde befinden sie sich dann in ihrem bestmöglichen Zustand, wie sie es unter Medikamenteneinfluss sein könnten.

Das ist also das Ziel der Operation. Bei der Operation selbst kommen zwei potenziell verfügbare Bereiche des Gehirns in Betracht. Einer davon wird als Nucleus subthalamicus bezeichnet.

Das haben wir heute gemacht. Der eine heißt Globus palus internist. Beide sind ungefähr gleich wirksam.

Und die Art, wie wir sie anvisieren, besteht darin, eine Kombination verschiedener Methoden zu verwenden. Wir führen dies stereotaktisch unter Verwendung von CT und MRT durch. Wir zielen auf sie mithilfe der Physiologie ab, indem wir Mikroelektrodenableitungen durchführen.

Und diese sind sehr wichtig, weil sie uns auf einem sehr hohen Maß an räumlicher Auflösung die Grenzen des Nucleus sowie die oberen und unteren Begrenzungen anzeigen, und nicht nur das, sondern auch sicherstellen, dass wir uns im motorischen Teil des Nucleus befinden. Und schließlich stimulieren wir nochmals über die permanente Elektrode, um zu bestätigen, dass wir uns an der richtigen Stelle befinden. All diese Schritte führen wir ohnehin durch, um den Patienten zu behandeln.

Und wir führen die Mikroelektrodenableitungen ohnehin durch, daher bietet sich dadurch einfach eine Gelegenheit, während die Mikroelektroden platziert sind. Es ist eine seltene Möglichkeit, neuronale Aktivität im menschlichen Gehirn zu untersuchen, die man sonst niemals hätte. Aber da wir dies ohnehin tun und die Elektroden ohnehin bereits implantiert sind, nutzen wir einfach zusätzliche 20 bis 30 Minuten, um die Experimente durchzuführen, an denen wir interessiert sind.

Und es handelt sich dabei typischerweise um Experimente im Bereich der motorischen Kontrolle, der Entscheidungsfindung, des Lernens oder der Motivation, solche Dinge. Und fast alle beinhalten einen Videoschirm und eine einfache Aufgabe, die der Proband ausführt, sei es das Bewegen eines Joysticks oder das Drücken eines Knopfes, diese Art von Dingen. Mikroelektrodenableitungen werden routinemäßig während der DBS-Chirurgie durchgeführt und bieten Forschern eine einzigartige Gelegenheit, die Feuermuster einzelner Neuronen aufzuzeichnen, während ein Proband eine Verhaltensaufgabe ausführt.

Im Rahmen der DBS-Chirurgie bei Morbus Parkinson werden die Patienten einen Tag vor der Operation ins Krankenhaus aufgenommen. Dies bietet die Möglichkeit, den Patienten vor dem Eingriff in die Verhaltensaufgabe einzuarbeiten. Diese Gelegenheit erweist sich als äußerst nützlich, wenn die Verhaltensaufgabe kognitiv anspruchsvoll ist.

Am Tag der Operation wird eine tragbare Verhaltens-Apparatur für den Probanden aufgebaut, falls der Proband in der Nacht vor der Operation trainiert wurde; die Apparatur ist mit exakt derselben Verhaltensaufgabe ausgestattet, die der Proband intraoperativ durchführen muss. In diesem Beispiel wird der Proband gebeten, ein Kartenspiel zu spielen, das dem Spiel „Krieg“ ähnelt. Dabei wettet der Proband entweder 20 oder 5 darauf, ob seine Karte höher ist als die des Computers.

Der Zweck dieser Aufgabe besteht darin, die Rolle von Belohnung und Risiko bei der neuronalen Kodierung in einem okulären Kernkern zu untersuchen, um die potenziellen Kombinationen und resultierenden Störgrößen zu reduzieren. In jedem Durchgang werden nur die geraden Karten einer einzigen Farbe verwendet. Der Proband sieht zunächst einen Bildschirm, auf dem seine zufällig ausgeteilte Karte und die Rückseite der unbekannten Karte des Computers dargestellt sind.

Der Bildschirm zeigt dann zwei Wetteinsatz-Optionen, 5 und 20, basierend auf der relativen Stärke der Karte der Person. Die Versuchsperson gibt den Einsatz mittels Knopfdruck an, woraufhin der Bildschirm ihre Karte und die aufgedeckte Karte des Computers anzeigt. Der letzte Bildschirm zeigt explizit den gewonnenen oder verlorenen Betrag an.

Dem Probanden wird erlaubt, das Spiel so lange zu spielen, bis er die Regeln vollständig verstanden hat und auf einem angenehmen Niveau spielen kann. Nun betrachten wir den intraoperativen experimentellen Aufbau am Tag nach dem Training. Sobald der Proband auf dem Operationstisch positioniert wurde, bringen Sie die Vorrichtung mit der Verhaltensdatenerfassungs- und Signalverarbeitungsausrüstung in den Operationssaal.

Bei der Positionierung des Rigs müssen die normalen Arbeitsabläufe sowie sterilitätsrelevante Aspekte im Operationssaal berücksichtigt werden. Da die Komponenten dieser Rigs für jede Ableitungssitzung zusammen- und wieder auseinandergenommen werden, ist es entscheidend, alle Geräteverbindungen zu überprüfen. Daher muss bei jedem Anschließen einer Komponente an das Datenerfassungssystem zunächst die Integrität der Daten, des Erfassungs- und des Signalverarbeitungsgeräts geprüft werden.

Verbinden Sie die Ausgänge der Signalverarbeitungseinheit mit den Eingängen der Aufnahmeeinheit. In dieser Studie werden drei extrazelluläre Aktionspotenzialkanäle aufgezeichnet, die drei paraag orientierten Elektroden entsprechen, die während der Operation in das Gehirn des Probanden vorgeschoben werden. Schalten Sie die Verstärker nacheinander ein, um sicherzustellen, dass das Aufnahmesystem die Signale erfasst.

Befestigen Sie den Monitor mithilfe eines geeigneten Adapters an dem Operationstisch in einer bequemen, gut einsehbaren Position. Stellen Sie sicher, dass die Hand des Probanden bequem positioniert ist, um das während der Aufgabe verwendete Eingabegerät bedienen zu können. Starten Sie nun das Verhaltenssystem und vergewissern Sie sich, dass die Ereignismarker des Verhaltens von der Aufnahmeeinheit erfasst werden.

Beginnen Sie die Verhaltensaufgabe und lassen Sie den Probanden während dieser Zeit einige Durchgänge der Aufgabe durchführen. Stellen Sie sicher, dass das Erfassungssystem die Eingaben der Tastenbox sowie die von der Verhaltensanlage generierten Verhaltensmarker mit der experimentellen Einrichtung erfasst und betriebsbereit ist. Schauen wir uns an, wie STN-Neuronen chirurgisch isoliert werden.

Die Ziele der Operation bestehen darin, chronische DBS-Elektroden in die motorische Region des STN einzubringen. Die Platzierung erfolgt mittels einer Kombination aus stereotaktischer Bildgebung und neurophysiologischen Ableitungen am Mass General Hospital. Ein stereotaktischer Rahmen nach Cosman Roberts Wells mit Fiducial-Käfig wird angebracht, und eine Schädel-CT wird durchgeführt.

Der CT mit Referenzmarkern wird in einem Neuronavigationssystem mit einer zuvor gewonnenen volumetrischen Hirn-MRT fusioniert. Im Operationssaal wird der Patient bequem in einer halbsitzenden Position gelagert und unter Verwendung standardmäßiger chirurgischer Technik präpariert und abgedeckt. Die Koordinaten des linken STN werden in den Rahmen eingegeben, der am Patienten positioniert wird.

Der Chirurg schneidet die Haut an und zieht sie zurück. Bohrlöcher werden angelegt und eine kleine Öffnung in der Dura mater wird erstellt. Eine Kanüle, die mit einem Mikroantrieb verbunden ist, wird in Position gebracht und vorgeschoben, bis sich die Spitze der Kanüle 25 Millimeter über dem Zielgebiet befindet.

Nachdem die Kanülen im Gehirn vorgeschoben wurden, werden die inneren Styletts entfernt und durch Mikroelektroden mit hohem Impedanzwert ersetzt. Die Signalverarbeitungsstationen, Vorverstärker, werden an jede Elektrode angeschlossen, und der differentielle Referenzkanal wird mit der äußeren Kanüle verbunden. Schalten Sie an der Signalverarbeitungsstation die Verstärker ein und bewerten Sie das extrazelluläre Signal.

Zusätzlich sollte die Impedanz jeder Elektrode überprüft werden, bevor sie weiter ins Gehirn vorgeschoben wird. Nach erfolgter Kontrolle wird die Elektrode langsam in Schritten von 0,05 bis 0,4 Millimetern ins Gehirn vorgeschoben. Die Elektroden werden ausgehend von 25 Millimetern vor dem berechneten Ziel in Richtung S St N vorgeschoben. Diese Trajektorie führt dazu, dass die Elektrode nacheinander durch den CAU acht Kern, den Thalamus, die Zona Serta und schließlich in den SDN gelangt.

Sobald die Elektroden in den SDN eingedrungen sind, manipuliert der Physiologe die kontralateralen Gliedmaßen des Patienten, um festzustellen, ob das neuronale Signal auf motorische Reize anspricht. Wenn Chirurg und Experimentator mit der Position der Elektroden zufrieden sind, kann die Verhaltensaufgabe begonnen werden. Vor Beginn der Verhaltensaufgabe ist es wichtig, die Tiefe der Mikroelektroden und die motorische Responsivität des isolierten Neurons zu dokumentieren.

Weisen Sie den Probanden darauf hin, dass die Aufgabe beginnen wird. Stellen Sie sicher, dass die Tastenbox weiterhin bequem positioniert ist und der Monitor vollständig sichtbar ist. Starten Sie die Datenaufnahme und erfassen Sie mindestens eine Minute lang Aktivitätsdaten im Grundzustand, bevor Sie die Verhaltensaufgabe starten.

Während der Proband die Aufgabe ausführt, ist es wichtig, die erfassten Daten zu überwachen. Bei jeder Störung während der Aufnahme sollte die Aufgabe unterbrochen und das Problem behoben werden. Die Aufgaben können für jede Tiefe mehrfach durchgeführt werden.

Im STN ist die experimentelle Ableitung jedoch auf 30 Minuten begrenzt, um Patientenunwohlsein und eine unangemessene Verlängerung des chirurgischen Eingriffs zu vermeiden. Beginnen wir einfach. Können Sie für mich Ihre Hand öffnen und schließen, während Sie eine Glühbirne halten?

Gut. Wir werden mit Ihrem rechten Fuß weitermachen. Wiederholen Sie nach mir. Ich liebe Tapiokapudding.

Ich nahm einen Zug nach Topeka, Kansas. Dargestellt sind hier repräsentative Ergebnisse eines einzelnen STN-Neurons, das während des Kriegsspiels aufgezeichnet wurde. RAs werden zentriert auf vier verhaltensrelevanten Epochen der Aufgabe gezeigt: die Fixationsphase vor der Darbietung der Karte des Probanden in jedem Durchgang, der Knopfdruck, der die Wette des Probanden anzeigt, und die Darbietung der Karte des Computers. Gezeigt werden hier Bends pro Stimulus-Zeit-Histogramme.

Dieses Neuron reagiert nicht stark auf die Darbietung der Karte des Probanden, erhöht jedoch seine Feuerrate signifikant um den Zeitpunkt des Knopfdrucks herum. Diese Aktivität hält an, bis die Karte des Computers aufgedeckt wird, woraufhin die Feuerrate auf den Grundniveauwert zurückgeht. Diese Technik misst Antworten einzelner Neuronen im Gehirn.

Sie kann außerdem mit anderen Messungen neuronaler Aktivität kombiniert werden, die Populationssantworten erfassen, wie beispielsweise die funktionelle Magnetresonanztomographie oder die Magnetoenzephalographie. Sobald die Methode beherrscht ist, kann sie innerhalb von 25 Minuten im OP aufgebaut und angewendet werden. Die Arbeit mit Menschen im Operationssaal bringt eine Reihe von Einschränkungen mit sich, darunter die Einhaltung der Sterilzeit und, am wichtigsten, das Wohlergehen des Patienten.

Beachten Sie daher diese Punkte in allen Phasen der Studie.