Verhinderung der Ausbreitung von Malaria und Dengue-Fieber mit Hilfe gentechnisch veränderter Moskitos

Mein Name ist Anthony James. Ich habe eine geteilte Stelle in den Abteilungen für Mikrobiologie und Molekularbiologie sowie Molekularbiologie und Biochemie an der University of California Irvine. In meinem Labor werden Lösungen für die einfache Frage entwickelt, ob die Genetik einen Beitrag zur Bekämpfung von vektorübertragenen Krankheiten leisten kann oder nicht.

Im vorliegenden Fall interessieren wir uns für durch Mücken übertragene Krankheiten, insbesondere Malaria und Dengue-Fieber. Malaria ist die mit Abstand bedeutendste vektorübertragene Krankheit hinsichtlich der menschlichen Mortalität und tötet im Jahresdurchschnitt etwa alle 20 bis 30 Sekunden eine Person. Das Dengue-Virus ist bezüglich der menschlichen Mortalität zwar weniger bedeutsam, stellt jedoch ein großes öffentliches Gesundheitsproblem dar, das nahezu die Hälfte der Weltbevölkerung betreffen kann, mit jährlich etwa 50.000 bis 100.000 Fällen.

Und in den tropischen Gebieten konzentrieren sich aktuelle Ansätze zur Bekämpfung von durch Vektoren übertragenen Krankheiten, insbesondere Malaria und Dengueviren, auf die Kontrolle des Vektors durch den Einsatz von Insektiziden oder die Verringerung der Larvalhabitate sowie Fortpflanzungsstätten. Im Fall von Malaria umfasst dies den Einsatz therapeutischer und prophylaktischer Arzneimittel sowie Maßnahmen zur Verhinderung des Zugangs von Menschen zu Moskitos. Dazu gehören die Verwendung von Bettnetzen und andere persönliche Schutzmaßnahmen, die verhindern, dass Moskitos Zugang zu Menschen erhalten.

Wir stellen also die Frage, wie bereits erwähnt, ob die Genetik hierzu einen Beitrag leisten kann, und betrachten dabei zwei Bereiche der Genetik. Der eine besteht darin, genetische Methoden zu entwickeln, die die Populationen von Mücken verringern. Dies wurde als Populationsreduktion bezeichnet.

Der zweite Bereich ist der Populationsersatz. Dabei geht es darum, Gene, die Resistenz gegen bestimmte Krankheitserreger verleihen, so in Populationen einzubringen, dass sie mit hoher Häufigkeit auftreten. Dies bezeichnen wir als Populationsersatz.

Es gab also zwei interessante Beobachtungen, die uns vermuten ließen, dass die Genetik eine Rolle bei der Bekämpfung von durch Vektoren übertragenen Krankheiten spielt. Die erste ist, dass man bei Betrachtung aller Insekten oder Arthropoden – dazu gehören auch Zecken, die sich von Blut ernähren – feststellt, dass nicht jedes blutsaugende Arthropod jede Krankheit überträgt. Dies legt nahe, dass es gewisse Wirtsspezifitäten dieser Krankheitserreger gibt, was sich als zutreffend erweist.

Und wenn man an Wirtseinschränkungen denkt, beginnt man, an Genetik zu denken. Die zweite Beobachtung war, dass man, wenn man eine Insektenpopulation betrachtet, die mithilfe sehr einfacher Techniken überträgt, innerhalb dieser Insektengruppe eine Population auswählen kann, die stark anfällig ist, und eine andere, die stark resistent ist. Hat man dies getan, können einfache genetische Kreuzungen durchgeführt werden, um Fragen zu beantworten, wie viele Gene beteiligt sind, und ob einfache Dominanz- beziehungsweise Rezessivitätsbeziehungen vorliegen.

Und anhand dieser Beobachtungen hatten wir einen sehr klaren Hinweis darauf, dass die Genetik für eine bestimmte Mückenart wichtig ist, um die Entwicklung eines spezifischen Krankheitserregers zu ermöglichen. Die Idee war: Wäre es nicht großartig, wenn wir irgendwie erreichen könnten, dass jene Gene, die Resistenz verleihen, sich in allen Populationen ausbreiten? Die Vorteile lägen darin, dass wir gezielt den betreffenden Krankheitserreger bekämpfen und auf Mittel wie Insektizide verzichten könnten, die erhebliche Auswirkungen auf Nicht-Zielorganismen haben, oder auf Umweltmaßnahmen zur Reduzierung von Brutstätten, die tiefgreifende Auswirkungen auf die Umwelt haben können.

Und im Gegensatz zum Einsatz von Insektiziden und prophylaktischen Arzneimitteln erwarten wir nicht, dass sich bei diesen Mücken oder den in ihnen gezüchteten Parasiten jemals eine Resistenz gegen diese Maßnahmen entwickeln würde. Das Ziel besteht daher darin, eine Strategie zu entwickeln, bei der man eine vollständig krankheitsresistente Mücke erhält, ohne sich um Wirkungen an Nicht-Zielorganismen sorgen zu müssen. Als wir uns daher natürliche, wiederkehrende Phänomene ansahen, erschien der vielversprechende Ansatz, zu untersuchen, ob wir einige dieser natürlichen Gene gewinnen und ihre Häufigkeit in Populationen erhöhen könnten, um so eine krankheitsresistente Population zu erzeugen.

Doch es stellte sich heraus, dass es zumindest in den Anfangstagen sehr schwierig war, diese Gene physisch in die Hand zu bekommen. Daher verfolgte unsere Gruppe und eine Reihe anderer Gruppen einen vollständig synthetischen Ansatz, bei dem die Idee darin bestand, im Wesentlichen ein Gen zu konstruieren, das Unempfindlichkeit verleihen könnte. Unter diesen Bedingungen teilten wir das Gen in zwei einfache Komponenten auf: einen Kontrollabschnitt, der angibt, wann, wo und in welcher Menge eine bestimmte Substanz hergestellt werden soll.

Und dann ein infektiöses Effektorfragment, das das eigentliche Produkt ist, das durch dieses Gen hergestellt wurde und Resistenz verleihen könnte. Bei unserer Analyse dazu, wie wir diese Gene konstruieren werden, kamen wir daher zu dem Schluss, dass es wichtig und sinnvoll wäre, wenn die Kontrollfragmente das Effektor-Molekül genau in dem Bereich des Moskitos platzieren würden, in dem sich die Parasiten tatsächlich befinden. Deshalb suchten wir nach entwicklungsregulierten Genen, die es uns ermöglichen würden, etwas am richtigen Ort zu platzieren.

Und dieses Etwas ist erneut das Effektor-Molekül, also derjenige Teil des Moleküls, der direkt entweder mit Malariaerregern oder Viren interferiert und von dem Gen produziert wird. Für die Malaria-Forschung haben wir sogenannte Einzelketten-Antikörper entwickelt, die die Bindung der Parasiten hemmen und deren Fähigkeit beeinträchtigen, Moskito-Gewebe zu befallen. Für die Dengue-Viren verfolgen wir eine sogenannte RNAi-Strategie, bei der die zellulären Eigenschaften des Moskitos genutzt werden, um die Viren abzubauen, während sie versuchen, sich im Moskito zu replizieren.

Als wir erstmals in Betracht zogen, diese synthetischen Gene herzustellen, zerlegten wir das Problem in seine Einzelbestandteile. Der erste Bestandteil bestand darin, im Labor nachzuweisen, dass wir tatsächlich eine Mücke erzeugen konnten, die normalerweise einen Krankheitserreger überträgt, diese jedoch nun nicht mehr übertragen kann. Und um dies zu erreichen, wie ich bereits vorhin andeutete, benötigten wir Kontrollsequenzen, die das Effektormolekül exprimieren würden, das wir benötigen, um ein solches Effektormolekül herstellen zu können. Außerdem benötigten wir tatsächlich eine Technologie – eine Transgen-Technologie –, die es uns ermöglicht, dieses künstliche Gen in die Mücke einzubringen.

Und so haben wir in den letzten etwa zehn Jahren genau daran gearbeitet, wobei ich selbst sowie unsere Kollegen großes Interesse daran hatten und dabei einige Fortschritte in diesem Bereich erzielt haben. Nachdem wir diese Mücken jedoch im Labor entwickelt hatten, benötigten wir einen Mechanismus, um das Gen aus dem Labor in die freie Natur zu übertragen. Außerdem brauchten wir einen Prozess, der es ermöglicht, dass dieses Gen in der Population mit einer Häufigkeit zunimmt, die über die Arten von Zunahmen hinausgeht, die man bei natürlicher Selektion beobachten würde.

Und diese Arten von Mechanismen werden Gentreibersysteme genannt, und sie bewirken, dass Insekten, die Ihr Gen von Interesse tragen, ausgewählt werden. Sie weisen eine Reihe von Eigenschaften auf, wobei die beiden wichtigsten sind, dass sie an einem Vorgang beteiligt sind, der als Ergebnis der Paarung auftritt, jedoch die Genfrequenz mit einer viel höheren Rate erhöhen, als man durch natürliche Selektion aufgrund eines selektiven Vorteils für dieses Gen erwarten würde. Als wir darüber nachdachten, solche Gentreibersysteme zu entwickeln, wurde uns sofort bewusst, dass es sich dabei um die Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die offene Umwelt handelt. Es überrascht daher nicht, dass erhebliche Bedenken und Ängste im Zusammenhang mit der Freisetzung genetisch veränderter Materialien in die Wildbahn bestanden.

Es war wichtig für uns herauszufinden, welche wesentlichen Bedenken mit dem Einsatz genetisch veränderter Organismen verbunden wären, und diese dann mit unserer wissenschaftlichen Arbeit zu verknüpfen, um die damit einhergehenden Probleme zu verringern. Daher entwickelten wir das, was wir Gestaltungskriterien nennen, die neben der biologischen Beschaffenheit der im Labor entwickelten Organismen auch Kriterien berücksichtigen, die mit soziologischen, kulturellen und anderen Bedenken der Bevölkerung zusammenhängen. Diese Aspekte bilden somit die Gestaltungskriterien.

Es gibt also drei davon, über die ich hier kurz sprechen werde, die sich in diesen Bereichen überschneiden. Der erste Punkt ist, dass alles, was wir im Hinblick auf ein Genantriebssystem entwickeln, in einem für den Menschen relevanten Zeitrahmen funktionieren muss, nicht in einem evolutionären Zeitrahmen. Das bedeutet, dass sich ein Gen schnell genug ausbreiten muss, sodass wir tatsächlich eine sichtbare Wirkung als Folge davon beobachten können.

Und wir denken dabei in einer Größenordnung von etwa fünf bis zehn Jahren. Diese Idee wurde erstmals von Nora Pki entwickelt, die erkannte, dass man bei einer Zeitspanne von 10.000 Jahren durchaus etwas bewirken könnte. Doch das Genedrive-System, über das wir sprechen, musste innerhalb eines viel kürzeren, menschlich relevanten Zeitrahmens funktionieren. Die zweite und vermutlich wichtigste Sorge sowie Kriterium, das wir haben, ist, dass alles, was wir entwickeln, ausschließlich beim Zielorganismus wirkt, das heißt, es keine Wirkung entfaltet oder deaktiviert ist, falls es tatsächlich außerhalb unseres Zielinsekts gelangt.

Und das ist wichtig, weil die meisten Menschen besorgt sind, dass man im Labor etwas erzeugt, was zwar als unbedenklich gilt, das sich jedoch in der Natur ausbreiten und auf Nicht-Zielarten übertragen könnte. Ein zentrales Konstruktionsprinzip von uns ist deshalb, dass die Konstrukte nur in der Zielart funktionieren und außerhalb dieser Zielart außer Kraft gesetzt werden. Der dritte, ebenfalls sehr bedeutende Aspekt ist natürlich, dass es funktionieren muss.

Arbeiten bedeutet mehr, als nur die Wissenschaft und die Beschränkung auf Arten, zum Beispiel. Es muss kosteneffektiv sein. Es muss etwas sein, das tatsächlich in einem vernünftigen Rahmen funktioniert, sodass es etwas ist, das erschwinglich durchführbar ist.

Das sind also einige der Gestaltungskriterien, die wir betrachtet haben. Es sind nicht alle. Und ich stelle mir vor, dass sich einige der Kriterien im Laufe unserer Erfahrung ändern werden, aber ich vermute, dass jene drei gleich bleiben werden.

Bevor diese gesamte Idee tatsächlich und in der Praxis umgesetzt werden kann, müssen mehrere Dinge geschehen. Zurück zu der Vorstellung, dass sie zunächst einmal funktionieren muss. Wir müssen im Labor nachweisen können, dass die von uns entwickelten Insekten tatsächlich resistent gegenüber den von uns gezielten Pathogenen sind.

Dann müssen wir nachweisen können, dass der Genträger-Mechanismus so funktioniert, wie wir es erwarten. Im letzteren Fall planen wir Käfigversuche, also kontrollierte Käfigversuche, bei denen keine Freisetzung in die Umwelt erfolgt, um das Gen in eine endogene Mücke oder in Mücken, die von den endogenen Mücken am Zielort abstammen, einzubringen, und anschließend zu prüfen, ob es die Fähigkeit besitzt, sich auszubreiten. Dies wird für uns von großer Bedeutung sein.

Jedoch halte ich es für entscheidend zu erkennen, dass nicht ein Wissenschaftler wie ich die Empfehlung aussprechen wird, einen Feldversuch durchzuführen. Vielmehr wird dies das Ergebnis von mathematischen Modellierern sein, die anhand der Parameter, die sie entwickeln und die wir liefern, einer öffentlichen Gesundheitseinrichtung eine fundierte Vorstellung davon geben können, ob das, was wir entwickelt haben, tatsächlich auf kosteneffiziente Weise funktionieren wird. Die Empfehlungen werden daher von Fachleuten für öffentliche Gesundheit kommen, die über Expertise in der Modellierung verfügen, und sie sind es, die entscheiden können, ob etwas zugelassen wird oder nicht.

Wir erwarten nicht, dass Laborpersonal wie ich selbst viel mehr beitragen wird, als lediglich die Rohdaten an die Modellierer weiterzugeben, damit diese sie nutzen können. Als wir zunächst mit dieser Arbeit begannen, suchten wir – und mit „wir“ meine ich meine Kollegen und mich, die wir als Team zusammenarbeiten – nach bereits bestehenden Strukturen, die es uns ermöglichen würden, zu bewerten, was wir im Hinblick auf die ethische Situation beim Einsatz genetisch veränderter Organismen berücksichtigen müssten. Obwohl für landwirtschaftliche Anwendungen und die Nutzung von Pflanzen sowie Ähnlichem bereits umfangreiche Daten verfügbar sind, fanden wir in der publizierten Fachliteratur nur sehr wenige Informationen zum Einsatz genetisch veränderter Insekten.

Als Teil unseres großen Projekts mussten wir daher eine Komponente einbeziehen, die sich mit den ethischen, sozialen und rechtlichen Aspekten der Verwendung genetisch veränderter Mücken befasst. Infolgedessen hat sich dies als eine äußerst steile Lernkurve erwiesen, um alle Gruppenmitglieder dahingehend auf den neuesten Stand zu bringen, was tatsächlich erforderlich ist, um dies umzusetzen. Lassen Sie mich Ihnen einige Beispiele nennen.

Die meisten Länder weltweit, in denen diese schwerwiegenden Krankheiten auftreten, verfügen nicht über regulatorische Strukturen, die fundierte Bewertungen zur Verwendung genetisch veränderter Organismen vornehmen können. Daher war es äußerst wichtig für uns, Länder zu identifizieren, die über eine geeignete regulatorische Infrastruktur verfügten, mit denen wir konsultieren und interagieren konnten. Die Geschichte einer solchen Situation zeigt, dass Länder häufig erneut mit der Einführung eines genetisch veränderten Organismus konfrontiert wurden, meist in einem aus der Landwirtschaft stammenden Produkt, beispielsweise genetisch verändertem Mais, Papaya oder Reis.

Und das Land, das die regulatorische Struktur zur Bewältigung dieser Angelegenheit fehlt, würde rasch ein Gesetz verabschieden, das die Einführung jeglicher genetisch veränderter Organismen vollständig verhindern würde. Wenn man dies aus politischer Sicht betrachtet, ist dies eine kluge Maßnahme. Das heißt, wenn man nicht darauf vorbereitet ist, damit umzugehen, sollte man es unterbinden und sich selbst die Möglichkeit geben, die erforderliche Struktur zu entwickeln, um die Situation zu analysieren und zu entscheiden, ob hier tatsächlich ein Problem vorliegt oder nicht.

Und sobald dies geschieht, setzen Länder die entsprechende regulatorische Struktur um und kehren die Gesetze um, sodass der jeweilige genetisch modifizierte Organismus zumindest einer Prüfung unterzogen und möglicherweise letztendlich zugelassen werden kann. Bei der Planung unserer Arbeit konnten wir daher kein Land wählen, in dem wir den ausschlaggebenden Anstoß für die Entwicklung der regulatorischen Infrastruktur darstellen würden. Wir mussten Länder finden, die diesen Prozess bereits durchlaufen hatten und bereits über ein fundiertes Regulierungssystem verfügten.

Der Grund, warum wir dies tun wollten, ist, dass wir nicht die Zeit hätten, erneut der auslösende Faktor zu sein. Vor diesem Hintergrund wollten wir uns außerdem in einem Land befinden, das über ein sehr gut vertikal integriertes öffentliches Gesundheitssystem verfügt, was bedeutet, dass wir sowohl auf lokaler Ebene als auch auf höherer Ebene – etwa auf Ebene der Gemeinde, des Landkreises, des Bundesstaates oder der entsprechenden föderalen Ebene innerhalb der regulatorischen Struktur – Anliegen berücksichtigen würden. Außerdem wollten wir sicherstellen, dass getroffene Entscheidungen, beispielsweise über das weitere Vorgehen, auf jeder Ebene validiert wurden.

Es war nichts, was die Zentralregierung oder Bundesregierung einer lokalen Regierung vorschreiben würde. Wir wollten, dass es etwas ist, dem alle zustimmten. Daher mussten wir tatsächlich eine Situation schaffen, in der ein wirklich gut integriertes vertikales öffentliches Gesundheitssystem bestand.

Dann befassen wir uns mit Fragen, beispielsweise, was es bedeutet, eine gemeinschaftliche Zustimmung zu haben. Wie definiert man eine Gemeinschaft? Wir definieren die Gemeinschaft an dieser Stelle als alle Personen, die unmittelbar von der durchgeführten Arbeit betroffen sind oder potenziell betroffen sein könnten.

Doch wie sich herausstellt, ist diese Wende, diese Wendung, nicht trivial zu definieren, insbesondere unter Umständen, in denen es um die Zustimmung einer Gemeinschaft geht: Was bedeutet es eigentlich, die Zustimmung einer Gemeinschaft tatsächlich zu haben? Reicht eine negative Stimme aus, um das Vorhaben zu stoppen? Solche Fragen müssen geklärt werden.

Das sind also einige der ethischen Fragen, mit denen wir konfrontiert sind. Eine unserer Hauptaufgaben bei dieser Arbeit besteht jedoch darin, sicherzustellen, dass von Anfang an die Menschen am Feldstandort vollständig in unsere Beratungen und Bemühungen einbezogen werden, um dies zu erreichen. Wir verfügen beispielsweise über eine Website, die für jedermann gut zugänglich ist, und gewährleisten die vollständige Beteiligung unserer zukünftigen Laboratorien sowie der kooperierenden Labore gemeinsam mit den am Feldstandort tätigen Personen, sodass diese Teil des Planungs- und Umsetzungsprozesses sind.