Verhinderung der Ausbreitung von Malaria und Dengue-Fieber mit Hilfe gentechnisch veränderter Moskitos

Mein Name ist Anthony James. Ich bin in den Abteilungen für Mikrobiologie und Molekularbiologie und dann für Molekularbiologie und Biochemie hier an der University of California Irvine tätig. Mein Labor arbeitet daran, Antworten auf die einfache Frage zu finden, ob die Genetik etwas zur Kontrolle von vektorübertragenen Krankheiten beitragen kann oder nicht.

Und in unserem speziellen Fall interessieren wir uns für durch Mücken übertragene Krankheiten, Malaria und Dengue-Fieber. Malaria ist die größte durch Vektoren übertragene Krankheit in Bezug auf die menschliche Sterblichkeit, an der etwa alle 20 bis 30 Sekunden ein Mensch stirbt, durchschnittlich über ein Jahr. Das Dengue-Virus ist in Bezug auf die menschliche Sterblichkeit nicht ganz so bedeutend, aber es ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit, von dem fast die Hälfte der Welt betroffen ist, möglicherweise fast die Hälfte der Weltbevölkerung mit etwa 50.000 hunderttausend Fällen pro Jahr.

Und in den tropischen Gebieten konzentrieren sich die derzeitigen Ansätze zur Kontrolle von vektorübertragenen Krankheiten, insbesondere von Malaria- und Dengue-Viren, auf die Kontrolle des Vektors durch den Einsatz von Insektiziden oder die Reduzierung des Lebensraums von Larven, Larven und Fortpflanzungshabitaten. Im Fall von Malaria geht es um den Einsatz von therapeutischen und prophylaktischen Medikamenten sowie um Kontrollmaßnahmen, die den Zugang von Menschen zu Mücken verhindern. Dazu gehören die Verwendung von Moskitonetzen und anderen persönlichen Schutzmaßnahmen, die verhindern, dass die Mücken Zugang zu den Menschen erhalten.

Wir stellen also die Frage, wie ich angedeutet habe, ob die Genetik etwas zu bieten hat oder nicht, und es gibt zwei Bereiche, in denen wir die Genetik in Betracht ziehen. Eine besteht darin, genetische Techniken zu entwickeln, die die Populationen von Mücken reduzieren. Dies wurde als Bevölkerungsreduktion bezeichnet.

Und der zweite Bereich ist der Bevölkerungsaustausch. Und hier geht es darum, Gene, die Resistenz gegen bestimmte Krankheitserreger verleihen würden, irgendwie dazu zu bringen, sie in Populationen mit hoher Frequenz zu bringen. Wir nennen das Populationsaustausch.

Es gab also zwei interessante Beobachtungen, die uns glauben ließen, dass die Genetik eine Rolle bei der Kontrolle von vektorübertragenen Krankheiten spielte. Die erste ist, wenn man sich alle Insekten oder Gliederfüßer ansieht, und dazu gehören auch Zecken, die sich von Blut ernähren, stellt man fest, dass nicht jeder blutfressende Gliederfüßer jede Krankheit überträgt. Das deutet darauf hin, dass es einige Wirtseinschränkungen für diese Krankheitserreger gibt, und das stellt sich als wahr heraus.

Und wenn man über Wirtsrestriktionen nachdenkt, denkt man an die Genetik. Die zweite Beobachtung war, dass, wenn man sich eine Population von Insekten ansieht, die sich durch sehr einfache Techniken übertragen, man innerhalb dieser Gruppe von Insekten eine Population auswählen kann, die sehr anfällig ist, und eine, die sehr refraktär ist. Wenn man das getan hat, kann man einfache genetische Kreuzungen vornehmen und Fragen darüber beantworten, wie viele Gene beteiligt sind, ob es eine einfache Dominanz oder rezessive Beziehungen gibt oder nicht.

Und aus diesen Beobachtungen hatten wir einen sehr klaren Hinweis darauf, dass die Genetik für eine bestimmte Mückenart wichtig ist, um die Entwicklung eines bestimmten Krankheitserregers zu unterstützen. Und die Idee war: Wäre es nicht großartig, wenn wir diese Gene, die Resistenz verleihen, irgendwie über alle Populationen verbreiten könnten? Und der Vorteil davon wäre, dass wir speziell auf den Erreger abzielen und den Einsatz von Dingen wie Insektiziden vermeiden würden, die große Auswirkungen auf Nichtzielorganismen haben, oder Umweltmanagement zur Reduzierung von Brutstätten, die tiefgreifende Auswirkungen auf die Umwelt haben können.

Und im Gegensatz zum Einsatz von Insektiziden und Prophylaxemitteln erwarten wir nicht, dass sich diese Mücken jemals richtig entwickeln oder die Parasiten, die in den Mücken aufgezogen werden, jemals eine Art Resistenz gegen sie haben werden. Die Idee ist also, eine Strategie entwickeln zu können, bei der man eine völlig krankheitsresistente Mücke hat und sich keine Sorgen über Nicht-Zieleffekte machen muss. Als wir uns also die natürlich wiederkehrende Rassigkeit ansahen, bestand der attraktive Ansatz darin, zu sehen, wie wir, wenn wir einige dieser natürlichen Gene bekommen und ihre Häufigkeit in Populationen erhöhen könnten, dann eine krankheitsresistente Population haben könnten.

Aber es stellte sich heraus, dass es zumindest in den Anfangstagen sehr schwierig war, diese Gene physisch in die Hände zu bekommen. Unsere Gruppe und eine Reihe anderer wählten also einen vollständig synthetischen Ansatz, bei dem die Idee darin bestand, im Wesentlichen ein Gen zu bauen, das Refraktärität verleihen kann. Und unter diesen Umständen haben wir das Gen in zwei einfache Komponenten unterteilt, einen Kontrollteil, der Ihnen sagt, wann, wo und wie viel von einer bestimmten Substanz hergestellt werden soll.

Und dann ein infektiöser Effektorteil, das ist das eigentliche Produkt, das von diesem Gen hergestellt wurde, das Resistenz verleihen könnte. Und so haben wir bei unserer Analyse der Frage, wie wir diese Gene aufbauen werden, entschieden, dass es wichtig und klug wäre, wenn die Kontrollteile das Effektormolekül tatsächlich in dem Teil der Mücke platzieren würden, in dem sich die Parasiten tatsächlich befinden. Und so suchten wir nach entwicklungsregulierten Genen, die es uns ermöglichen, etwas an der richtigen Stelle zu platzieren.

Und dieses Etwas ist wieder das Effektormolekül, und das ist der eigentliche Teil des Moleküls, der vom Gen gebildet wird und entweder mit den Malariaparasiten oder den Viren direkt interferiert. Und für die Malaria-Arbeit haben wir sogenannte einkettige Antikörper entwickelt, die die Bindung an Parasiten stören und ihre Fähigkeit, in Mückengewebe einzudringen, beeinträchtigen. Und für die Dengue-Viren entwickeln wir eine sogenannte RNAi-Strategie, die die zellulären Eigenschaften einer Mücke nutzt, um die Viren abzubauen, während sie versuchen, sich in der Mücke zu vermehren.

Als wir zum ersten Mal darüber nachdachten, diese synthetischen Gene herzustellen, haben wir das Problem in Einzelteile zerlegt. Und der erste Teil bestand darin, im Labor zu zeigen, dass wir tatsächlich eine Mücke, die normalerweise einen Krankheitserreger übertragen würde, in eine bringen können, die dies nicht kann. Und, und um das zu tun, brauchten wir, wie ich vorhin andeutete, Kontrollsequenzen, die das Effektormolekül exprimieren würden, wir müssten in der Lage sein, ein Effektormolekül herzustellen, und dann bräuchten wir tatsächlich eine Technologie, eine Transgenese-Technologie, die es uns ermöglichen würde, dieses künstliche Gen in die Mücke einzubringen.

Und das ist es, woran wir in den letzten zehn Jahren gearbeitet haben und wofür ich mich sehr interessiert habe, und unsere Kollegen haben in diesem Bereich einige Fortschritte gemacht. Nachdem wir diese Mücken jedoch im Labor entwickelt hatten, brauchten wir einen Mechanismus, um dieses Gen aus dem Labor ins Feld zu bringen. Und wir brauchten einen Prozess, der es diesem Gen ermöglichen würde, sich in der Population mit einer Häufigkeit zu vermehren, die über die Arten von Erhöhungen hinausgeht, die man bei natürlicher Selektion sehen würde.

Und so werden diese Arten von Mechanismen als Gene-Drive-Systeme bezeichnet, und was sie tun, ist, dass sie Insekten auswählen, die Ihr Gen von Interesse tragen, und sie haben eine Reihe von Eigenschaften, aber die beiden Haupteigenschaften sind, dass sie an etwas beteiligt sind oder etwas, das als Ergebnis der Paarung auftritt, aber eine Genfrequenz mit einer Rate erhöht, die viel höher ist, als man durch natürliche Selektion erwarten würde, um einen selektiven Vorteil zu erzielen auf diesem Gen. Als wir also über die Entwicklung dieser Gene-Drive-Systeme nachdachten, erkannten wir sofort, dass es sich um die Einführung von gentechnisch veränderten Organismen in die offene Umwelt handelt. Und es überrascht nicht, dass es erhebliche Bedenken und Ängste im Zusammenhang mit Redu, der Freisetzung von gentechnisch veränderten Materialien in die Wildnis, gab.

Und es war wichtig für uns, zu ermitteln, welche bedeutenden Bedenken mit der Verwendung von gentechnisch veränderten Organismen verbunden sind, und sie dann mit der Wissenschaft zu verbinden, die wir haben, um die mit ihrer Verwendung verbundenen Probleme zu reduzieren. Und so haben wir das entwickelt, was wir Designkriterien nennen, die neben der biologischen Natur der Organismen, die wir im Labor entwickeln, auch Kriterien berücksichtigen, die mit soziologischen, kulturellen und anderen Bedenken verbunden sind, die die Menschen haben könnten. Diese werden also zu den Designkriterien.

Drei von ihnen, über die ich hier kurz sprechen werde, überschneiden sich in diesen Bereichen. Die erste ist, dass alles, was wir in Bezug auf ein Gene-Drive-System entwickeln, in einem Zeitrahmen funktionieren muss, den man als menschlichen Zeitrahmen bezeichnen würde, und nicht in einem evolutionären Zeitrahmen. Das ist also etwas, das ein Gen schnell genug verbreiten muss, damit wir tatsächlich sehen können, dass etwas als Folge davon passiert.

Und wir denken in der Größenordnung von, sagen wir, fünf bis zehn Jahren. Und das war eine Idee, die zuerst von Nora pki entwickelt wurde, die erkannte, dass wir in 10.000 Jahren etwas tun könnten, aber das Gene-Drive-System, über das wir sprechen, innerhalb eines viel menschlicheren Zeitrahmens funktionieren musste. Die zweite und wahrscheinlich größte Sorge und das Kriterium, das wir haben, ist, dass das, was wir entwickeln, nur auf den Zielorganismus wirkt, das heißt, er hat nicht die Fähigkeit oder wird behindert, wenn er, wenn er tatsächlich außerhalb unseres Zielinsekts kommt.

Und das ist wichtig, denn die meisten Menschen befürchten, dass man etwas im Labor herstellt und sie denken, dass es in Ordnung ist, aber dass es in die Natur gelangt und sich irgendwie auf Nichtziel-Zielarten ausbreitet. Und so ist eines unserer Hauptanliegen beim Design, dass wir etwas bauen, das nur in der Zielspezies funktioniert und deaktiviert wird, wenn es irgendwie aus der Zielspezies herausgestrichen wird. Die dritte Sache, die natürlich ziemlich wichtig ist, ist, dass es funktionieren muss.

Arbeit bedeutet mehr als nur die Wissenschaft und die Beschränkung auf etwa Spezies. Es muss kosteneffizient sein. Es muss etwas sein, das tatsächlich in einem vernünftigen Rahmen funktioniert, und so dass es etwas ist, das erschwinglich ist.

Das sind also einige der Designkriterien, die wir uns angesehen haben. Sie sind nicht alle. Und ich, und ich stelle mir vor, dass sich einige der Kriterien im Laufe unserer Erfahrung ändern werden, aber ich stelle mir vor, dass die drei, die es tun werden, gleich bleiben werden.

Bevor also diese ganze Idee tatsächlich und die Praktiken umgesetzt werden können, müssen eine Reihe von Dingen passieren. Um auf die Idee zurückzukommen, dass es zunächst einmal funktionieren muss. Wir müssen in der Lage sein, im Labor zu zeigen, dass die Insekten, die wir entwickeln, wirklich resistent gegen die Krankheitserreger sind, auf die wir abzielen.

Und dann müssen wir in der Lage sein zu zeigen, dass der Gene-Drive-Mechanismus so funktioniert, wie wir es erwarten. Im letzteren Fall planen wir, Käfigversuche durchzuführen, Käfigversuche einzuschließen, so dass es keine Freisetzung ins Feld gibt, die das Gen in eine endogene Mücke einbringt oder von den endogenen Mücken an der Zielstelle abgeleitet wird, und dann zu fragen, ob es die Fähigkeit hat, sich zu bewegen. Das wird also wichtig für uns sein.

Ich denke jedoch, dass es wichtig ist, sich darüber im Klaren zu sein, dass es nicht ein Wissenschaftler wie ich ist, der die Empfehlung aussprechen wird, dass jemals ein Feldversuch durchgeführt wird. Dies wird tatsächlich das Ergebnis von mathematischen Modellierern sein, die anhand der Parameter, die sie entwickeln und die wir zur Verfügung stellen, einer Einrichtung des öffentlichen Gesundheitswesens eine starke Vorstellung davon geben können, ob das, was wir entwickelt haben, tatsächlich kostengünstig funktionieren wird oder nicht. Die Empfehlungen werden also tatsächlich von Fachleuten des öffentlichen Gesundheitswesens kommen, die über Erfahrung in der Modellierung verfügen, und sie sind diejenigen, die in der Lage sein werden, zu sagen, dass etwas ein Nein oder ein Go oder ein No Go ist.

Wir gehen nicht davon aus, dass die Laborleute wie ich viel Input haben werden, abgesehen davon, dass sie den Modellierern die Rohdaten zur Verfügung stellen, damit sie diese nutzen können. Als wir mit dieser Arbeit begannen, haben wir uns umgeschaut, wenn wir sagen, dass wir sagen, weil meine Kollegen und ich als Team daran arbeiten, aber wir haben uns nach bereits bestehenden Strukturen umgesehen, die es uns ermöglichen würden, zu bewerten, was wir tun müssten, um die ethische Situation der Verwendung von gentechnisch veränderten Organismen anzugehen. Und obwohl es eine ganze Reihe von Daten über die landwirtschaftliche Nutzung und die Verwendung von Pflanzen usw. gibt, gab es in der veröffentlichten Literatur nur sehr wenig über die Verwendung von gentechnisch veränderten Insekten.

Und so mussten wir in unserem Großprojekt eine Komponente einbauen, die sich mit den ethischen, sozialen und rechtlichen Aspekten des Einsatzes von gentechnisch veränderten Mücken beschäftigt. Und als Konsequenz daraus war es eine erstaunliche Lernkurve, jedes Mitglied der Gruppe auf den neuesten Stand zu bringen, was erforderlich ist, um dies tatsächlich zu erreichen. Und lassen Sie mich Ihnen ein paar Beispiele nennen.

Die meisten Länder der Welt, die an diesen schweren Krankheiten leiden, verfügen nicht über regulatorische Strukturen, die kritische Urteile über den Einsatz von gentechnisch veränderten Organismen fällen können. Und so wurde es für uns extrem wichtig, Länder zu identifizieren, die über eine angemessene regulatorische Infrastruktur verfügen, mit denen wir uns beraten und interagieren können. Und die Geschichte einer solchen Situation ist, dass Länder oft wieder mit der Einführung eines gentechnisch veränderten Organismus konfrontiert waren, meist in landwirtschaftlichen Produkten, wie z. B. gentechnisch verändertem Mais oder Papayas oder Reis.

Und das Land, das nicht über die regulatorische Struktur verfügt, um damit umzugehen, würde schnell ein Gesetz verabschieden, das die Einführung von gentechnisch veränderten Organismen überhaupt verhindern würde. Wenn man es in einem politischen Sinne betrachtet, ist das eine kluge Sache. Das heißt, wenn Sie, wenn Sie nicht bereit sind, sich damit auseinanderzusetzen, es abschalten und sich die Chance geben, das Profi zu entwickeln, die notwendige Struktur, um es zu analysieren und zu entscheiden, ob es hier ein Problem gibt oder nicht.

Und sobald dies geschieht, führen die Länder die richtige Regulierungsstruktur ein, und dann machen sie die Gesetze rückgängig und beginnen, das, was auch immer der gentechnisch veränderte Organismus ist, zumindest überprüfen und vielleicht letztendlich verwenden zu lassen. Als wir über unsere Arbeit nachdachten, konnten wir uns also kein Land aussuchen, in dem wir das auslösende Ereignis für die Entwicklung ihrer regulatorischen Infrastruktur sein würden. Wir mussten Länder finden, die diesen Prozess bereits durchlaufen hatten und bereits über ein robustes Regulierungssystem verfügten.

Der Grund, warum wir das tun wollten, war, dass wir nicht die Zeit dafür hatten, wieder einmal das auslösende Ereignis zu sein. Abgesehen davon wollten wir auch in einem Land sein, in dem es ein sehr gut vertikal integriertes öffentliches Gesundheitssystem gibt, was bedeutet, dass wir uns sowohl auf lokaler Ebene als auch dann über den größeren kommunalen Bezirksstaat oder das föderale Äquivalent in der Regulierungsstruktur mit den Anliegen befassen würden. Und wir wollten sicherstellen, dass Entscheidungen, die getroffen wurden, die zum Beispiel umgesetzt werden sollen, auf allen Ebenen validiert werden.

Es war nicht etwas, was die Zentralregierung oder die Bundesregierung einer lokalen Regierung auferlegen würde. Wir wollten, dass es etwas ist, mit dem alle einverstanden sind. Wir mussten also tatsächlich in eine Situation kommen, in der es ein wirklich gut integriertes vertikales öffentliches Gesundheitssystem gab.

Und dann befassen wir uns mit Fragen, zum Beispiel, was es bedeutet, die Zustimmung der Community zu haben. Wie definierst du eine Community? Wir definieren die Gemeinschaft an dieser Stelle als alle Menschen, die von der Arbeit, die wir durchführen, unmittelbar betroffen sind oder potenziell betroffen sein könnten.

Aber diese Wendung erweist sich als nicht trivial, um zu definieren, und unter Umständen, unter denen man die Zustimmung der Gemeinschaft sucht, was bedeutet es, tatsächlich die Zustimmung der Gemeinschaft zu haben? Reicht eine negative Stimme aus, um es zu schließen? Was, wissen Sie, das sind Dinge, die ausgearbeitet werden müssen.

Das sind also einige der ethischen Fragen, mit denen wir konfrontiert sind. Eine unserer Hauptanstrengungen bei dieser Arbeit besteht jedoch darin, sicherzustellen, dass wir von Anfang an die volle Beteiligung der Menschen vor Ort haben, in, in unseren Überlegungen, in unseren Bemühungen und um dies zu erreichen. Zum Beispiel haben wir eine Website, die wirklich für jeden zugänglich ist, und wir haben die volle Beteiligung unserer potenziellen Laboratorien, die mit den Menschen vor Ort zusammenarbeiten, damit sie Teil des Planungsprozesses und des Implementierungsprozesses sind.