Perspectives on Neuroscience

Wie üblich sind die Hauptursachen für den Fortschritt in den Naturwissenschaften methodische Entwicklungen. Natürlich folgen und gehen konzeptionelle Entwicklungen parallel, aber ich denke, dass die enorme Erweiterung des Feldes der Neurowissenschaften durch eine Reihe von methodischen Durchbrüchen auf der untersten Ebene ausgelöst wurde. Dies waren die Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie und der Gentechnik, die Modellsysteme für die Erforschung der Entwicklung für die Erforschung bestimmter Krankheiten lieferten.

Diese Techniken lieferten auch äußerst wertvolle Werkzeuge für die biochemische und molekulare Identifizierung von Neuronen. Wir erfuhren von einer gewissen Diversifizierung morphologisch scheinbar identischer Neuronen, die mit unterschiedlichen molekularen Maschinerien ausgestattet sind. All dies verdanken wir der Entwicklung der Molekularbiologie.

Ein zweiter wichtiger Faktor war meiner Meinung nach die Entwicklung nicht-invasiver bildgebender Technologien, denn so konnten wir eine Vielzahl von Konzepten, die im Tierversuch entwickelt wurden, auf Untersuchungen am Menschen übertragen. Das ist also die funktionelle Magnetresonanztomographie, die Positorium-Emissions-Tomographie.

Auch die Einführung der Magneto-Holographie, die eine wesentlich bessere räumliche Auflösung für die Analyse der elektrischen Aktivität im Gehirn ermöglichte, führte zu einer erheblichen Erweiterung des Feldes. Dann, denke ich, war ein nicht zu vernachlässigender Faktor die Verfügbarkeit, die zunehmende Verfügbarkeit von massiver Computerleistung, denn als die Neurobiologie begann, Multi-Site-Recording-Techniken anzuwenden, die ich für die Analyse der Eigenschaften von Neuronennetzwerken für unerlässlich halte, wurden die Daten immer komplexer und es wurde immer unmöglicher, die Daten nur zu bewerten, indem man sie betrachtete, wie in den klassischen Zeiten, als ich in diesem Bereich anfing. Es gab keine Computer. Wir mussten eine Kreuzkorrelationsanalyse durchführen, indem wir lange Papierstreifen abschnitten und über den Boden bewegten.

Die Verfügbarkeit von Rechenleistung hat also zumindest die Systemphysiologie stark vorangebracht. Ich denke, das hatte einen großen Einfluss auf diese Entwicklungen. Und nicht zuletzt ermöglichte uns die Verfügbarkeit dieser Computereinrichtungen auch, Eigenschaften neuronaler Netze auf theoretischer Ebene zu behandeln.

Die Dynamik, die neuronale Netze aufweisen, ist so komplex, dass uns nur Modellierungsstudien und theoretische Ansätze in die Lage versetzen, fundierte Hypothesen zu formulieren. Auch bei der Suche nach neuronalen Codes können wir ohne diese Suchwerkzeuge nicht vorgehen. Ich denke also, dass diese methodischen Entwicklungen insgesamt für die große Expansion der Neurowissenschaften verantwortlich waren, die meiner Meinung nach in keiner wissenschaftlichen Disziplin beispiellos ist.

Was meine eigene Forschung betrifft, so besteht meine Biografie aus zwei Teilen. Zunächst habe ich mich mit Entwicklungsprozessen im Gehirn beschäftigt. Ich interessierte mich besonders für Entwicklungsprozesse, die postnatal durch Erfahrungen geprägt sind.

Und die Begründung für diesen Ansatz war, dass ich das Gefühl hatte, dass die Organisation des reifen Gehirns so komplex ist, dass wir besser die Entwicklungsprinzipien studieren und versuchen, daraus einen Sinn zu machen und zu extrapolieren, wohin diese Entwicklungsprozesse schließlich führen werden. Aber dann veränderte eine zufällige Entdeckung, die sich tatsächlich in genau diesem Labor ereignete, in dem wir sitzen, mein Leben, denn ich entdeckte unbeabsichtigt, dass Neuronen im primären visuellen Kortex von Kätzchen, die wach waren und tatsächlich auf dem Tisch hinter mir saßen und ein treibendes Gitter beobachteten, in eine hochsynchrone oszillatorische Aktivität hineingezogen wurden, die ich weder auf die Verschlechterung des Reizes noch auf den Hauptschalter zurückführen konnte. Es handelte sich um eine Schwingung im Bereich von 40 Hertz. Und so habe ich zum ersten Mal gesehen, dass räumlich verteilte Neuronen ihre Aktivität mit sehr hoher Präzision im Millisekundenbereich über ziemlich große Entfernungen koordinieren können.

Und das löste die Idee aus, dass Zeit vielleicht als Codierungsraum für die Koordination verteilter neuronaler Reaktionen verwendet wird. Und ich fand diese Option so interessant, dass ich mich entschied, das so geliebte Gebiet der Entwicklungsneurobiologie zu vernachlässigen und den größten Teil unserer Bemühungen in die weitere Analyse dieses Phänomens zu investieren. Und das ist jetzt fast 15 Jahre oder länger her.

Und seitdem haben wir die meiste Zeit mit Multi-Site-Aufzeichnungen und der Suche nach räumlich-zeitlichen Patenten in verteilten neuronalen Netzen verbracht, weil wir fest davon überzeugt sind, dass Information nicht nur in der Entladungsrate von Neuronen kodiert ist, wie klassisch angenommen und bestätigt wird, sondern dass zusätzliche Information in den präzisen temporären Beziehungen zwischen den einzelnen Entladungen von Neuronen kodiert ist, wobei Null-Phasen-See-Korrelationen entstehen. Der genaue Zufall ist also wohl nur die Spitze des Eisbergs. Aber ein wichtiger Tipp, denn synchrone Aktivität ist in neuronalen Netzwerken besonders interessant, weil sie sich sehr leicht ausbreitet und Antworten synchronisiert, ist ein Mittel, um die Auffälligkeit neuronaler Reaktionen mit großer zeitlicher Position zu erhöhen.

Dies kann auf einer Spike-by-Spike-Basis erfolgen. Und die ursprüngliche Hypothese war, dass diese Synchronisation in peripheren Stadien der sensorischen Verarbeitung verwendet wird, um Beziehungen zwischen Merkmalen herzustellen, die von räumlich verteilten Neuronen verarbeitet werden. Seitdem haben sich viele weitere Labore auf die Suche nach dem Synchronisationsphänomen gemacht.

Es begann, glaube ich, in Europa mit Kollegen wie RI, die EEG-Techniken anwandten, um synchrone oszillatorische Aktivität im Gehirn zu bewerten und diese Aktivitäten mit kognitiven Funktionen in Beziehung zu setzen. Und seitdem wird die Rolle von Schwingungen und Synchronität sehr kontrovers diskutiert. Anfängliche Zweifel, dass es dieses Phänomen geben könnte, sind meines Erachtens inzwischen ausgeräumt worden, und wir sind jetzt alle auf der Suche nach funktionalen Konsequenzen.

Und es gibt eine ganze Fülle von Hypothesen darüber, was das bedeuten könnte. Spiegelt die Anhäufung dieser riesigen Datenmengen, mit denen wir heute konfrontiert sind und mit denen wir sehr große Schwierigkeiten bewältigen können, einen echten Fortschritt wider? Es spiegelt sicherlich den Fortschritt wider, weil wir immer mehr Fakten und Details über die Organisation von Neuronen, Neuronennetzwerken und dem Gehirn als Ganzes erfahren.

Und das ist eine notwendige Konsequenz der klassischen analytischen Ansätze, die in den Naturwissenschaften Anwendung finden. Man isoliert ein Subsystem und beschreibt es dann immer detaillierter. Aber das ist nur die eine Hälfte der wissenschaftlichen Bemühungen.

Was wir auch brauchen, ist die induktive Strategie. Dies ist die Synthese all dieser Daten. Und womit wir jetzt konfrontiert sind, ist, dass wir eine riesige Menge an Wörtern haben.

Wir haben ein enormes Vokabular, das schwer zu merken ist, aber uns fehlt die Syntax, um diese Wörter in vielen Bereichen zu sinnvollen Sätzen zusammenzusetzen. Dies ist insbesondere in den systemischen Neurowissenschaften der Fall. Deshalb brauchen wir, glaube ich, mehr Theorie, weil die Bedingungen so komplex geworden sind, dass nahe verbale Beschreibungen wahrscheinlich nicht mehr ausreichen, um diesen synthetischen Prozess zu erfassen oder zu vollziehen.

Wir brauchen formale Beschreibungen, wir brauchen Analysewerkzeuge, die es uns ermöglichen, Modelle zu generieren, und das erfordert sehr leistungsfähige Berechnungen. Und dann brauchen wir natürlich synthetische Denker. Das ist wahrscheinlich die wichtigste Zutat im Moment.

Menschen, die eine große Menge an Details zu sinnvollen Hypothesen oder Konzepten bündeln können. Nun kann man diesen Prozess natürlich fördern, indem man das entsprechende Umfeld zur Verfügung stellt, und weltweit sieht man Bestrebungen, solche Umgebungen durch die Schaffung von Institutionen zu schaffen, die üblicherweise Institute for Computational Neuroscience oder Institute for Theoretical Neuroscience genannt werden. Vorläufig existieren viele dieser Orte noch in zwei großen Isolationen und sind nicht ausreichend mit experimentellen Institutionen verbunden.

Im Idealfall hätte man, man wünscht sich eine sehr enge Zusammenarbeit zwischen Theoretikern und Experimentatoren, wie sie in der Physik so fruchtbar war, wo theoretische Physiker und Experimentalphysiker sehr eng frei zusammenarbeiten, Datenideen austauschen und dies ohne Eifersucht tun, was in unserem Fachgebiet immer noch nicht der Fall ist. Aber ich denke, die Biologie nähert sich jetzt einer Schwelle, an der sie reif genug ist, um theoretische Ansätze sinnvoll zu unterstützen. Und genau dafür haben wir hier in Frankfurt das Frankfurt Institute of Advanced Studies gegründet, weil ich die Erfahrung gemacht habe, dass Physiker und Mathematiker, Theoretiker im Allgemeinen, wenn sie in das Experimentalinstitut eingebettet sind, eher an den Rand gedrängt werden.

Sie haben nicht genügend Kollegen, mit denen sie sich austauschen können, weil Biologen in der Regel nicht in ihrer Sprache ausgebildet sind. Und so war die Idee, ein Institut zu schaffen, in dem mehrere Modellsysteme, biologische Modellsysteme, die gemeinsam haben, Mehrkomponentensysteme zu sein, die eng miteinander verbunden sind, wie das Mondsystem oder das Gehirn, von Theoretikern untersucht werden, in der Hoffnung, dass diese Theoretiker gemeinsame Prinzipien in diesen komplexen selbstorganisierenden Systemen entdecken und dass sie analytische Werkzeuge teilen können. Kann Werkzeuge für die Modellerstellung freigeben. Und ich denke, es hat geklappt, denn innerhalb von etwa einem Jahr wuchs dieses Institut von null auf 120 Wissenschaftler.

Und die besondere Struktur dieses Instituts, die für die Kollegen in Amerika nicht überraschend ist, aber in Europa ziemlich außergewöhnlich ist, ist, dass dieses Institut ausschließlich von privaten Spendern finanziert wird. Es ist kein Universitätsinstitut, es ist mit der Universität in Frankfurt verbunden, aber es ist eine andere Art und Weise, aus dem einfachen Grund, weil es unmöglich war, ein solches interdisziplinäres Unternehmen innerhalb der herkömmlichen Fakultäten zu installieren, weil das, was dort passiert, wirklich das Disziplinär ist, es durchquert die Fakultäten und sie scheinen nur realisierbar zu sein, indem man ein Gebäude und ein eigenes Gebäude hat und Menschen zusammenbringt, die aus sehr unterschiedlichen Ländern kommen Disziplinen unter einem Dach. Obwohl diese Begriffe ursprünglich von physikalischen Systemen übernommen wurden, erfassen sie immer noch einige der Eigenschaften des Gehirns, denn das Gehirn ist eindeutig ein selbstorganisierendes System.

Es gibt keinen Dirigenten im Gehirn, der all die verteilten Prozesse koordiniert. Das Gehirn entwickelt sich auf selbstorganisierende Weise durch die Interaktion zwischen Genen und Umwelt. Es gibt keinen Lehrer, es gibt keine Blaupause, a priori.

Und schließlich trifft der Begriff sehr gut auf das zu, was wir in komplexen Systemen immer wieder beobachten, nämlich dass komplexe Systeme dazu neigen, Eigenschaften zu aufweisen, die sich nicht beschreiben oder aus den Eigenschaften der Komponenten ableiten lassen. Und das Gehirn ist ein besonders schönes Beispiel für diese Tatsache, von der wir von allen komplexen Systemen wissen, dass es nichts Besonderes am Gehirn gibt. Das Besondere am Gehirn ist, dass wir auf der einen Seite materielle Prozesse haben, Neuroneninteraktionen, die man aus der Perspektive der dritten Person wie jeden anderen Prozess in unserer Umwelt beschreiben kann.

Und dieses Hervorgehen aus diesen neuronalen Wechselwirkungen sind mentale Phänomene, psychologische Phänomene wie Emotionen, Gedanken, Entscheidungen. Es gibt also Realitäten, die ich als soziale Realitäten ansprechen möchte, die durch die Interaktion zwischen Gehirnen entstehen oder entstehen, die miteinander kommunizieren, sich gegenseitig spiegeln, sich gegenseitig Eigenschaften zuschreiben, Gehirne durch Personen ersetzen könnten, das spielt eigentlich keine Rolle, denn was den Menschen ausmacht, ist letztlich das Gehirn in seiner körperlichen Umgebung und durch diese Wechselwirkungen entstehen Phänomene, die als reale Phänomene zu nehmen sind, Sie sind Realitäten, aber sie müssen in einer anderen Sprache beschrieben werden als die Phänomene, die sie hervorbringen und die an ihrem Ursprung liegen, nämlich neuronale Wechselwirkungen. Und deshalb denke ich, dass dies ein klassischer Fall von Emergenz ist, bei dem etwas Neues durch ein komplexes System erzeugt wird, niemand würde jemals in der Lage sein, aus dem Wissen, dem vollständigen Wissen über Neuronen und sogar aus dem vollständigen Wissen über Neuronennetzwerke abzuleiten, dass sie in der Lage sind, Wertesysteme zu entwickeln, wenn sie miteinander interagieren.

Ich denke, das Hauptproblem bei unseren Bemühungen, das Gehirn zu reparieren, abgesehen von der Tatsache, dass Neuronen im Zentralnervensystem nicht leicht regenerieren können, sie mögen es nicht, Prozesse zu verlängern, sobald sie aus Gründen, die wir nicht kennen, durchtrennt werden. Vielleicht gab es keinen evolutionären Druck der Evo auf die Entwicklung solcher Mechanismen, weil Hirnschäden, die wirklich in großem Maßstab zum Zelltod führen, in der Regel nicht mit dem Überleben vereinbar waren. Das große Problem bei der Wiederherstellung geschädigter Neuronennetzwerke besteht darin, dass es schwierig ist, den Entwicklungsprozess zu rekapitulieren.

Das reife Gehirn zeichnet sich durch einen äußerst ausgeklügelten Schaltkreis aus, der sich Schritt für Schritt in einem komplexen selbstorganisierenden Prozess entwickelt hat, geleitet vom Dialog zwischen den Genen und der immer differenzierteren zellulären Umgebung, die sich im Laufe der Entwicklung verändert. Und dieser Prozess ist im Wesentlichen ein Bottom-up-Prozess. Periphere Strukturen reifen zuerst, dann durchlaufen sie kritische Perioden und die Konnektivität wird fixiert, so dass die höheren Stufen sich auf das verlassen können, was bereits aufgebaut wurde, und sich dann als Funktion dessen organisieren, was bereits da ist.

Und dieser Prozess geht beim Menschen bis zum Alter von 20 Jahren weiter, und dann kristallisieren sich die Schaltkreise heraus, und dann müssen wir mit dem Gehirn leben, das wir zu diesem Zeitpunkt haben. Es gibt weitere Modifikationen durch Lernen und Neuroplastizität, aber das ist begrenzt. Wenn man nun Neuronen auf höheren Verarbeitungsebenen ersetzen würde, zum Beispiel durch die Injektion von Stammzellen oder so, diese Neuronen, die wir bereits kennen, können sie sich differenzieren, sie können die Vorläufer zu Neuronen werden, aber das Problem ist, werden sie die Partner finden, mit denen sie interagieren müssen?

Wird die Information noch da sein, die während der Entwicklung verfügbar war, die das Axonwachstum steuerte, die die Bildung spezifischer Verbindungen leitete. Und wir wissen, dass diese Informationen zu einem großen Teil nicht mehr zur Verfügung stehen, weil die Gene, die man braucht, um die notwendigen Markermoleküle zu exprimieren, nach dem Ende der Entwicklung abgeschaltet werden. Und was wahrscheinlich notwendig ist, ist, dass man nicht nur Zellen liefert, die sich in Neuronen und natürlich auch GGL-Zellen differenzieren können, sondern dass man auch die Gene einschaltet oder dem Organismus hilft, sie einzuschalten, die während des Entwicklungsprozesses aktiv waren und zur Expression aller molekularen Mechanismen geführt haben, die erforderlich sind, um den Zellen zu sagen, mit wem sie sich verbinden sollen. wo sie sich verbinden sollten.

Und was natürlich nicht einfach wieder installiert werden kann, ist die ganze idiosynkratische Verdrahtung und die Anpassung des synaptischen Spiels, die auf Lernprozesse zurückzuführen ist. Die neu integrierten Neuronen werden natürlich kein Souvenir haben, keine Erinnerung an die Erfahrung, die sich in die Morphologie, die Struktur und die Funktion der verschwundenen Neuronen eingeprägt hat. Es gibt also gewisse Grenzen für die Fähigkeit zur Wiederherstellung.

Und wie wir im Moment erkennen, gibt es bestimmte Stellen im Gehirn, an denen dies weniger problematisch zu sein scheint, weil die Natur eine lebenslange Regeneration von Neuronen vorhergesehen und anscheinend die Maschinerie am Leben erhalten hat, die benötigt wird, um diese fortlaufende Regeneration und Insertion von Neuronen zu fördern, wie im Hippocampus und im Riechkolben. Aber die anderen Strukturen, bei denen dies wahrscheinlich große Probleme verursacht, die ersten Ersetzungen, die versucht wurden und einen gewissen Erfolg hatten, wenn auch noch nicht zufriedenstellend, bei den modulatorischen Systemen, bei denen die topologische Spezifität kein so großes Problem darstellt. Diese Systeme funktionieren eher wie endokrine oder parakrine Systeme, die bestimmte Transmitter freisetzen, die benötigt werden, um ein gewisses Maß an Erregbarkeit aufrechtzuerhalten.

Diese Systeme sind leichter austauschbar, weil die Spezifität weniger ein Problem darstellt, aber die Zukunft wird zeigen, wie weit wir dort sind. Sicherlich sehr vielversprechende Ansätze bei der Wiederherstellung des Oxon-Auswuchses in mehreren Rückenmarks, indem Faktoren, die das Auswachsen beim Erwachsenen hemmen, gehemmt und Mechanismen aktiviert werden, die während der Entwicklung zum Tragen kommen und das Auswachsen fördern. Es gibt ermutigende Erfolge auf diesem Gebiet, aber man sollte auch sehr ernsthaft die Option neuronaler Prothesen in Betracht ziehen, neuronale Aktivitäten von Orten aus aufzuzeichnen, an denen sie noch verfügbar ist, und dann durch mechanische Geräte und Computerschnittstellen Akteure zu aktivieren, die diese Aktivität in Aktionen für das motorische System umsetzen können.

Oder umgekehrt, auf der sensorischen Seite funktionieren Cochlea-Implantate bereits bewundernswert gut. Inzwischen gibt es Versuche, Netzhautimplantate zu entwickeln, um bei Menschen mit Netzhautdegeneration rudimentäre Sehfunktionen wiederherzustellen. Es gibt auch eine sehr vielversprechende Möglichkeit, lichtgesteuerte Eisenkanäle in Netzhautzellen einzubringen, so dass Zellen, die normalerweise nicht lichtempfindlich sind, wie zum Beispiel die Ganglienzellen, oder die Bipolarzellen lichtempfindlich werden, so dass man im Prinzip eine Funktion speichern kann, die verloren geht, wenn Photorezeptoren degenerieren, indem man einfach die Lichtempfindlichkeit auf Neuronen zweiter oder dritter Ordnung überträgt.

Im Tierversuch ist dies bereits möglich. Es könnte ein weiterer vielversprechender Weg sein, den man verfolgen kann. Ich denke, Europa hat eine sehr starke Tradition in der Entwicklung von Konzepten: Ende des 19. Jahrhunderts an der Spitze jener bahnbrechenden Persönlichkeiten, die in gewissem Maße die Grundlage für die spätere experimentelle Neurobiologie geschaffen haben.

Sie sind auch die Urgroßväter einer beträchtlichen Anzahl von Systemphysiologen, die in Europa tätig waren. Ich denke, es gibt eine gute Tradition in der systemischen Neurowissenschaft in Europa, die schon immer in den Zeiten war, als die lineare Systemtheorie noch auf ihrem Höhepunkt war, hatte die Kybernetik, wie sie Europa genannt wurde, ein paar sehr starke Exponenten, wie zum Beispiel Rehad. Dann gab es so etwas wie den nicht ikonischen Turn, aber den molekularen Turn, sowohl in Europa als auch überall sonst, die Molekularbiologie übernahm und ersetzte viele der systemorientierten Ansätze.

Zum einen, weil es anfangs billiger war, als mit ganzen Tieren zu arbeiten, zum anderen, weil nicht-invasive Technologie nicht verfügbar war und man bestimmte Dinge bei Tieren nicht tun konnte, die jetzt bei Menschen möglich sind. Aber ich denke, dass es eine starke Renaissance in der Systemphysiologie gibt, auch wenn wir in Europa einen harten Kampf gegen Tierschützer führen müssen, was die Primärforschung betrifft, das ist ein wirklich kritisches Thema. Die Labore, die es können, bekommen immer noch die Lizenz, mit Primaten zu arbeiten, werden immer weniger und diejenigen, die noch die Lizenz haben.

Das ist bei uns der Fall, wo wir sehr stark der öffentlichen Kritik ausgesetzt sind, aber die systemische Neurowissenschaft erlebt immer noch eine Renaissance. Und ich denke, dafür gibt es gute Gründe, denn wir werden sie immer mehr brauchen, um aus der Fülle an Daten, die durch die Eigenschaften von Neuronen und kleinen Schaltkreisen gesammelt werden, einen Sinn zu machen. Und diese Daten können nur integriert werden, wenn wir aus den systemischen Neurowissenschaften abgeleitete Konzepte über die Natur des neuronalen Codes, über die Zusammenarbeit von Arealen im Gehirn, über die globale Koordination von Prozessen, über die verteilte Verarbeitung haben.

All diese Fragen werden im Moment hitzig diskutiert, und wir brauchen einfach mehr Experimente in dieser Richtung. Und ich denke, Europa ist nicht in einer schlechten Position, um dies zu tun. Auch in Israel sollte man den Beitrag nicht vergessen, auch den konzeptionellen Beitrag unserer Kollegen in Israel, der substanziell ist.