Experimentelle Ansätze zur Tissue Engineering

Mein Name ist Ali Kamasi und ich bin derzeit Assistenzprofessor an der Abteilung für Gesundheitswissenschaften und Technologie von Harvard und dem MIT. Außerdem habe ich eine gemeinsame Stelle an der Harvard Medical School, genauer gesagt am Brigham and Women's Hospital, das eine Einrichtung der Harvard Medical School ist. Meine Forschungsschwerpunkte liegen im Bereich des mikroskaligen Gewebeengineerings und der Biome.

Mein akademischer Hintergrund liegt stärker im Bereich der chemischen Verfahrenstechnik, mit dem ich ursprünglich begann. Ich absolvierte mein Grundstudium in chemischer Verfahrenstechnik an der University of Toronto und entwickelte anschließend ein starkes Interesse an biologisch orientierter Technik. Daher machte ich einen Master in biomedizinischer Technik, ebenfalls an der University of Toronto, und arbeitete speziell an der Differenzierung von Stammzellen.

Dann kam ich nach MIT und machte meinen Doktortitel bei Professor Robert Langer in Bioingenieurwesen. Und anschließend, nach einigen Monaten als Postdoktorand, trat ich meine derzeitige Stelle an. Die Forschungsbereiche, auf die wir uns konzentrieren, liegen wirklich an der Schnittstelle zwischen Biologie, Ingenieurwesen und Materialwissenschaft.

Wir versuchen also, Fragen anzugehen, die Biologen seit langem zu beantworten versuchen, dies jedoch auf eine Weise zu tun, die früher nicht möglich war, indem wir neue Technologien und neue Perspektiven in das Verständnis dieser Fragen einbringen. Eines der größten medizinischen Probleme, das wir angehen möchten, ist tatsächlich der Mangel an Organen. Wie können wir dreidimensionale Organe erzeugen, die potenziell transplantiert werden könnten? Es besteht offensichtlich ein enormer Mangel an Spenderorganen, viele Patienten benötigen transplantierbare Organe, und es gibt lange Wartelisten.

Eines der Ziele, das wir und andere auf dem Gebiet des Gewebeengineerings verfolgen, besteht darin, Methoden zu entwickeln, mit denen künstliche Gewebe hergestellt werden können. In diesem Zusammenhang besteht eines der derzeit größten Probleme – das auch in der Arzneimittelforschung und der Suche nach neuen Wirkstoffen relevant ist – darin, wie wir bessere Modelle erzeugen können, die Gewebe außerhalb des Körpers repräsentieren, um Arzneimittel und Chemikalien testen und deren Wirkungen auf solche Gewebe untersuchen zu können. Sobald uns dies ordnungsgemäß gelingt, werden wir ein deutlich besseres Vorhersagevermögen darüber haben, welche Arzneimittel tatsächlich wirksam sein werden.

So vermeidet man, wie Sie wissen, Rückrufe von Arzneimitteln nach deren Zulassung sowie Nebenwirkungen, und man kann einen deutlich besseren Wirkstofffindungsprozess gewährleisten. Mikrofluidische Vorrichtungen sind ein Teilbereich dessen, was wir mikroskalige Technologien nennen. Und was mikroskalige Technologien sind, möchte ich vielleicht zunächst erklären.

Was sie versuchen, ist, die Komplexität biologischer Gewebe oder biologischer Systeme nachzuahmen. Die meisten Zellen sind etwa zehn Mikrometer groß. Um Zellen in diesen Dimensionen wirklich zu verstehen, benötigt man Technologien, die es ermöglichen, das, was eine Zelle wahrnimmt und spürt, in Längenskalen, die von deutlich kleiner als 10 Mikrometer bis größer als 10 Mikrometer reichen, gezielt zu gestalten.

Sie können also einzelne Zellen haben und in der Lage sein, ihre Umgebung zu manipulieren. Ein System wie die Mikrofluidik ermöglicht es uns daher, sehr präzise Kontrolle darüber zu erlangen, wie lösliche Faktoren an Zellen abgegeben werden. Ein Beispiel hierfür ist die Möglichkeit, einen mikrofluidischen Kanal zu verwenden und darin einen Konzentrationsgradienten eines Chemokins, eines Wachstumsfaktors oder eines Zytokins zu erzeugen.

Und was uns dies nun ermöglicht, ist, zu versuchen, das nachzuahmen, was während der normalen Entwicklung oder in biologischen Systemen geschieht, in denen Konzentrationsgradienten im gesamten Organismus vorhanden sind und den Zellen tatsächlich vorgeben, was sie tun sollen. Mit mikrofluidischen Systemen können wir daher diese Art biologischer Komplexität auf sehr schnelle und kontrollierte Weise erzeugen und dann das Zellverhalten direkt unter Einwirkung solcher Konzentrationsgradienten oder biologisch und räumlich orientierter Signale analysieren. Das Gewebeengineering entstand vor etwa 20 bis 30 Jahren mit der Idee, transplantierbare Zellen zu nutzen und sie mit Materialien zu kombinieren, um entweder bessere dreidimensionale Gewebe herzustellen, und begann ursprünglich damit, dass Forscher versuchten, biologisch abbaubare Materialien zu erhalten und daraus Schäume herzustellen.

Und so sind sie, wie Sie wissen, sehr poröse Strukturen. Anschließend werden diese Schäume mit Zellen besiedelt. Wenn die Zellen sich innerhalb dieses Schaums bewegen, lagern sie sich an bestimmten Stellen ab, und im Laufe der Zeit beginnen die Zellen, ihre eigene biologische Matrix abzulagern.

Und da diese Materialien biologisch abbaubar sind, bauen sie sich im Laufe der Zeit ab, sodass am Ende ein vollständig biologisches Gewebe übrig bleibt. Dieser Ansatz hat sich insbesondere für einfachere Organe, wie beispielsweise Knorpel, als nützlich erwiesen. Tatsächlich gibt es bereits künstliche Haut, die von der FDA zugelassen wurde.

Es ist also klinisch machbar gewesen. Wo dieser Ansatz möglicherweise weitere Unterstützung benötigen könnte, sind komplexere Strukturen wie das Herz oder die Leber, bei denen tatsächlich sehr gezielte Zell-Zell-Interaktionen sowie eine sehr kontrollierte Komplexität und Architektur im Mikromaßstab vorliegen. Eine der ursprünglichen Ideen des Gewebeengineerings bestand darin, dass die Zellen sich nach dem Einbringen selbstständig umordnen, um tatsächlich einige der Komplexitäten zu erzeugen, die im normalen Körper zu beobachten sind.

Doch das geschieht bis zu einem gewissen Grad, aber nicht vollständig. Auf mikrostruktureller Ebene wäre ein gewebetechnisch hergestelltes Organ daher immer noch von einem echten, nativen biologischen Gewebe verschieden. Der Grund hierfür liegt darin, dass sich die Zellen nicht so anordnen, wie sie es während der Entwicklung vollständig tun würden.

Was wir also versuchen zu tun, ist, im Hinblick auf die Mikroskala und die Gewebeengineering auf Mikroskala-Ebene, diese Komplexität wiederherzustellen. Wie gehen wir dabei vor? Und welche Komplexitäten möchten wir erzeugen?

Nun, eines der Probleme ist, dass vaskularisiertes Gewebe sehr, sehr stark durchblutet ist und diese Durchblutung das Gewebe mit Sauerstoff, Nährstoffen und anderen benötigten Substanzen versorgt. Derzeit ist es äußerst schwierig, große Gewebestrukturen tatsächlich zu konstruieren und dabei alle Zellen mit der richtigen Menge an Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen. Eine Möglichkeit, die mikroskalige Technologien uns eröffnen, besteht darin, die Mikrovaskulatur direkt in unseren dreidimensionalen Strukturen zu entwickeln.

Eine weitere Möglichkeit, die uns mikroskalige Technologien bieten, besteht darin, die Wechselwirkungen verschiedener Zelltypen innerhalb dieser dreidimensionalen Struktur gezielt zu steuern. So könnte man beispielsweise einen bestimmten Zelltyp in einer spezifischen Struktur platzieren und einen zweiten Zelltyp direkt daneben anordnen, genau wie im Körper. Mithilfe mikroskaliger Technologien können wir versuchen, solche im Körper vorkommenden geometrischen Anordnungen und Komplexitäten in unseren dreidimensionalen Strukturen wiederherzustellen.

Daher müssen wir nicht unbedingt darauf hoffen, dass sie sich direkt innerhalb der Gerüste selbstständig zusammenlagern. Es gibt eine Reihe von Herausforderungen. Eine der Hauptprobleme im Hinblick darauf, wie wir Gewebe konstruieren können, besteht darin, dass wir selbst bei einem dreidimensionalen Gewebe weiterhin erwarten, dass es funktionsfähig ist, und dass eine Vielzahl mechanischer sowie biochemischer und metabolischer Funktionen, die normale Gewebe ausüben, von diesen gewebeengineeringtechnisch hergestellten Organen im Wesentlichen wiederhergestellt und nachgeahmt werden müssen.

Das Problem besteht derzeit darin, dass viele gewebetechnisch hergestellte Organe hinter der Leistungsfähigkeit ihres natürlichen biologischen Vorbilds zurückbleiben. Ein Teil des Problems liegt in den derzeit verwendeten Materialtypen, die nicht unbedingt für eine Vielzahl unterschiedlicher Anwendungen optimiert sind. Außerdem müssen wir derzeit noch besser verstehen, wie die Biologie der Entwicklung und die Biologie der Wundheilung funktioniert, um Bedingungen nachahmen zu können, die es den Zellen in diesen dreidimensionalen Gerüsten ermöglichen, den gesamten Differenzierungsprozess durchzulaufen, den sie normalerweise im Körper während der natürlichen Entwicklung oder einer normalen Wundheilung durchlaufen würden – sodass letztlich Strukturen entstehen, die tatsächlich einer vollständig regenerierten oder entwickelten Gewebeart nachempfunden sind.

Und die Biologie wird weiterhin erforscht und weiterentwickelt. Also wissen Sie, das ist einerseits die Biologie, andererseits bessere Materialien. Und schließlich ist, wie ich denke, die Zellquelle nach wie vor ein großes Problem.

Wissen Sie, deshalb ist es wirklich wichtig, alternative Zellquellen zu erforschen, weil die Körperzellen, also die adulten Stammzellen, eine sehr potenziell verwendbare Zellquelle darstellen. Auch Dinge wie embryonale Zellen sowie neue Ansätze, die Menschen finden, bei denen sie Hautzellen oder andere Zellen nutzen, um tatsächlich sehr primitive Zellen zu erhalten, mit denen man versuchen kann, deren Differenzierung gezielt zu steuern und so eine verwendbare Zellquelle zu gewinnen. Ich würde daher sagen, dass dies die drei großen Probleme sind: bessere Materialien, ein besseres Verständnis der Biologie und eine bessere Zellquelle innerhalb der nächsten fünf Jahre.

Es wird viele Veränderungen hinsichtlich der breiteren Anwendbarkeit dieser Mikroskalentechnologien sowohl für Biologen als auch für Gewebetechniker geben. Ich denke, dass viele Menschen mittlerweile erkennen, wie wichtig es ist, die Biologie tatsächlich im Mikrometerbereich zu untersuchen und Gewebe mit mikroskaliger Auflösung herzustellen. Und ich glaube, dass dies in den nächsten Jahren ein stetiger, fortwährender Trend sein wird.

Und ich denke, ein weiterer Aspekt ist, dass es deutlich mehr Interaktion zwischen den beteiligten Personen geben wird – dem Endprodukt gegenüber, sei es die klinischen Ärzte, die FDA oder andere Aufsichtsbehörden, sowie im Grunde die Geschäftsleute. Es wird also immer mehr Zusammenarbeit mit diesen Instanzen und den Grundlagenforschern geben, um rückwirkend zu prüfen, welche wesentlichen Probleme bei der Kommerzialisierung der entwickelten wissenschaftlichen Erkenntnisse bestehen. Und ich denke, es geht auch darum, wie wir dies auf eine sichere und ethisch verantwortungsvolle Weise umsetzen können.

Ich denke also, dass es sowohl wissenschaftlich gesehen noch große Fortschritte geben wird, aber auch im Hinblick auf andere Aspekte noch eine Menge zu erreichen sein wird. Mindestens fünf Jahre werden die ersten Schritte darstellen, und in den nächsten 10 bis 15 Jahren wird es wirklich interessant werden, insbesondere bezüglich der Nutzung dieser Technologien – speziell im Bereich des Gewebe-Engineerings – für Anwendungen in der Arzneimittelforschung und anderen Assays. Wie diese Technologien letztendlich in reale, praktische Anwendungen umgesetzt werden, hängt stark davon ab, um welches Organ und um welche konkrete Anwendung es jeweils geht. Klar ist, dass die erste und offensichtlichste Anwendung künstlicher Gewebe im Bereich der Arzneimittelforschung oder der Diagnostik liegt, wo man bessere physiologische Modelle entwickeln möchte, die außerhalb des Körpers im Gewebekulturmodell existieren und die man analysieren, untersuchen kann, um die biologischen Abläufe besser zu verstehen oder um die Wirkung bestimmter Chemikalien beziehungsweise Arzneistoffe zu erforschen. Ich denke, dass die größte Herausforderung in diesem Bereich darin besteht, ein System zu entwickeln, das dem nativen Gewebe so vollständig wie möglich nachempfunden ist, sodass, wenn Ihr Gewebekonstrukt anzeigt, dass eine Substanz toxisch ist, Sie sehr sicher sein können, dass diese Toxizität auch im Tiermodell auftritt und somit eine zuverlässige Vorhersage für die Reaktion im lebenden Organismus liefert.

Also, ich denke, was die eigentlichen therapeutischen Anwendungen betrifft, gibt es noch viele weitere Hürden zu überwinden. Meiner Ansicht nach bestehen die wichtigsten darin, wie sich diese therapeutischen Wirkstoffe kurz- und langfristig verhalten werden, da bisher niemand wirklich versteht, wie fremde Zellen – sagen wir zum Beispiel gewebeengineeringbasierte Zellen oder aus embryonalen Stammzellen stammende Stammzellen oder Zellen von anderen Personen – langfristig im eigenen Körper oder im Körper einer anderen Person agieren werden. Außerdem gibt es meiner Meinung nach auch ethische Fragen, beispielsweise, wie wir tatsächlich vorgehen sollen: Welche Zellquelle ist die beste, die sowohl ethisch vertretbar als auch wissenschaftlich und klinisch machbar ist? Im Hinblick auf die eigentliche Konstruktion von Organen besteht die zentrale Frage darin, ob man etwas schaffen kann, das sowohl sicher ist als auch ordnungsgemäß funktioniert. Außerdem müssen alle gewebeengineeringbasierten Organe zahlreiche regulatorische Hürden überwinden.

Und ich denke, dass die FDA an diesem Punkt damit beginnt, zu erforschen, wie biologische Gewebe, die für therapeutische Anwendungen künstlich hergestellt werden, tatsächlich reguliert werden können. Ich denke, es gibt ein oder zwei Präzedenzfälle dafür, dass solche Produkte kommerzialisiert wurden, aber es gibt nach wie vor keinen sehr standardisierten Weg, bei dem klar ist, was genau erforderlich ist, um etwas aus dem Labor zu einem Endprodukt zu machen. Was einige dieser künstlichen biologischen Gewebe betrifft, hängt dies wirklich von dem jeweiligen Organ ab. Bei manchen, zum Beispiel der Haut, haben wir das bereits.

Für ein Organ wie ein Herz, ein vollständiges Herz, würde ich sagen, dass wir noch sehr weit davon entfernt sind. Ich schätze, vielleicht – und ich möchte hier sehr konservativ sein – etwa 50 Jahre. Es könnte früher geschehen, aber es gibt zahlreiche Herausforderungen, um etwas zu schaffen, das die richtige Komplexität aufweist und wie ein normales biologisches Gewebe richtig funktioniert.

Aber was kleinere Dinge wie Herzgewebe betrifft, also kein komplettes Herz, so sind wir hier viel weiter. Und ich würde sagen, was eine klinische Anwendung und etwas, das tatsächlich den regulatorischen Prozess durchlaufen hat, betrifft, so ist es durchaus möglich, dass innerhalb von etwa 15 Jahren transplantierbare Stücke von Herzgewebe zur Verfügung stehen, die man tatsächlich verwenden kann. Und ich denke, der größte Teil dieser Zeit wird im regulatorischen Stadium liegen, denn derzeit dauert die Zulassung eines Medikaments 12 Jahre.

Selbst wenn wir aktuell etwas haben, das wir für perfekt halten, wird es mindestens ein Jahrzehnt dauern, um sicherzustellen, dass es sicher ist und zudem die richtige Funktion erfüllt, sodass wir es auf breiter Ebene bei Patienten anwenden können.