Erstellen dynamischer Bilder Kurzlebige Dopamin Schwankungen mit lp-ntPET: Dopamin Filme der Cigarette Smoking

Das übergeordnete Ziel dieses Verfahrens besteht darin, die dopaminerge Reaktion des Gehirns auf das Rauchen von Zigaretten abzubilden. Dies wird erreicht, indem zunächst ein Raucher im PET-Scanner aufgenommen wird, nachdem der Dopaminantagonisten-Tracer 11C-RAC lip pride injiziert wurde. Der zweite Schritt besteht darin, die List-Mode-Daten unter Berücksichtigung von Bewegungen zu Bildern zu rekonstruieren und anschließend die PET-Bilder mit einem Hyperfilter zu glätten.

Danach werden die Zeit-Aktivitäts-Kurven auf Voxel-Ebene mit LPNT-PET modelliert, und die resultierenden Dopamin-Kurven werden nur für diejenigen Voxel beibehalten, die durch das Modell gut beschrieben werden. Der letzte Schritt besteht darin, den Bruchteil des Dopaminspiegels in jedem Voxel über die Zeit in signifikanten Voxelbereichen farblich zu kodieren und die farbkodierten Werte als eine Serie dynamischer Bilder aufzuzeichnen. Letztendlich hofft man, dass die mit LPNT-PET erzeugten Dopamin-Filme des Zigarettenrauchens ein einzigartiges räumlich-zeitliches Muster der Sucht offenbaren werden.

Der Hauptvorteil unseres kinetischen Modells gegenüber herkömmlichen Modellen wie dem Zwei-Kompartiment-Modell, dem SRTM oder dem Logan-Plot besteht darin, dass unser Modell einen zeitabhängigen Parameter enthält, aber wie das SRTM und der Logan-Plot linear in den Parametern ist. Die Existenz eines zeitabhängigen Parameters im LPNT-PET-Modell bedeutet, dass wir die Aufnahme oder Verdrängung des PET-Tracers beschreiben können, selbst wenn der endogene Neurotransmitter nicht im Gleichgewichtszustand ist. Ein klinischer Aspekt unserer Techniken, der nicht übersehen werden darf, ist der statistische Schritt für uns.

Der App-Test, den wir verwenden, um jene Box-Standorte zu identifizieren, für die zeitbezogene Modelle für die Beschreibung von Umgangsformen erforderlich sind. Obwohl die Methode derzeit auf die Sucht und das Dopaminsystem angewandt wird, könnte sie auch auf andere Erkrankungen und Neurotransmittersysteme wie beispielsweise Depression und Serotonin angewandt werden, vorausgesetzt, wir verfügen über einen PET-Tracer, der durch Veränderungen des Serotoninspiegels verdrängt werden kann. Wir hoffen, mit dieser Technik räumliche und zeitliche Muster der Hirnaktivität identifizieren zu können, die für die Sucht einzigartig sind, möglicherweise sogar neurochemische Signaturmuster, die spezifisch weiblich oder spezifisch männlich sind.

Die Idee zur Erstellung von Dopamin-Filmen entstand erstmals, als unser Mitverfasser Christian Constantine versuchte, zeitlich veränderliche Muster dopaminerger Aktivität durch ein klassisches Faksimile-Buch darzustellen. Die visuelle Demonstration unserer Methode ist entscheidend, da das Endprodukt ein Film ist und sich daher auf den statischen Seiten einer Fachzeitschrift nicht veranschaulichen lässt. Da unsere Augen über ausgeprägte Mustererkennungsfähigkeiten verfügen, hoffen wir, Muster oder Sequenzen der Dopaminfreisetzung zu entdecken, nach denen bisher niemand gesucht hat. Die Aspekte unseres Verfahrens, die von lizenziertem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden müssen, werden von Elisa Hildago, zertifizierte Nuklearmedizintechnikerin, und Cindy Dko, examinierte Krankenschwester des Yale PET-Zentrums, demonstriert.

Beginnen Sie damit, eine prä-PET-strukturelle MRT-Aufnahme, beispielsweise eine 3D-MPRAGE, an einem anderen Tag als die PET-Aufnahme, anzufertigen. Die MRT-Aufnahme liefert eine anatomische Referenz für die PET-Bilder. Außerdem sollte vereinbart werden, dass der Proband die Rauchbewegung vor der Aufnahme im PET-Scanner übt.

Zur Vorbereitung des Patienten muss zunächst von einer examinierten Krankenschwester ein intravenöser Zugang gelegt werden, der später an die Pumpe angeschlossen wird, die den Tracer liefert. Außerdem ist die Injektionspumpe vorzubereiten, indem das Pumpenprogramm mit dem richtigen Infusionsprotokoll für den RAC-Lapide-Tracer programmiert wird. Danach ist der Kopfbewegungsmonitor einzurichten, indem feste reflektierende Kugeln an der Oberseite des Kopfes des Probanden befestigt werden.

Die Kugeln sind an einem starren, kreuzförmigen Werkzeug befestigt, das wiederum an einer CRA-Schwimmkappe angebracht ist. Die Kopfverfolgungslaser des Vic CCRA-Systems erfassen die Position der reflektierenden Kugeln mit einer Frequenz von 20 Hertz. Schließlich wird auf diese Weise Sekundärrauch aus dem Tierbereich eliminiert.

Während des Experiments platzieren Sie den Lufteinlass eines Luftfilters vor dem Scanner und über dem Kopf des Probanden, um ausreichend Platz zu lassen, damit der Proband während des Rauchens die Zigarette zum Mund führen kann. Positionieren Sie den Probanden im Scanner. Führen Sie dann vor der Injektion des Tracers und der PET-Aufnahme zunächst eine neunminütige Transmissionsscan durch.

Danach lässt man einen zertifizierten Nuklearmediziner den Tracer verabreichen. In der Regel startet ein Team aus zwei Technologen gleichzeitig die Tracerapplikation und die PET-Datenaufnahme sowie die mündliche Befragung des Probanden unmittelbar vor und nach dem Rauchen anhand einfacher Fragebögen. Der Raucher sollte sein Verlangen, die Befriedigung des Nikotinverlangens, das Hochgefühl und das Ausmaß von Abneigung auf einer Skala von eins bis hundert bewerten.

Um die Dopaminreaktion auf ein natürlicheres Raucherlebnis aufzuzeichnen, lassen Sie die Versuchsperson rauchen. Statt dass das Personal Nikotin oder die Zigarette verabreicht, soll die rauchende Person ihre eigenen Zigarettenmarke selbstständig und in ihrem eigenen Tempo rauchen. Die Versuchspersonen sollten seit Mitternacht zuvor nicht geraucht haben und nacheinander zwei Zigaretten rauchen.

Es dauert in der Regel etwa 10 Minuten, um beide Zigaretten zu rauchen. Danach werden erneut die Ratingskalen nach dem Rauchen wie zuvor beschrieben erhoben, nachdem die Aufnahmesitzung abgeschlossen ist, und eine Variante der räumlichen Filterungsmethode angewendet. Stark eingeschränkte Rückprojektion auf alle PET-Bilder in einer Einzelbildweise.

Der Vorteil von Hyper-LR liegt darin, dass es räumliches Rauschen reduziert, ohne die zeitliche Information in jedem Voxel zu beeinträchtigen, die wir zur Erstellung unserer Dopamin-Filme verwenden. Richten Sie die PET an der MR-Daten der Versuchsperson aus und wenden Sie dann eine Striatum-AAL-Maske an. RACLOPRIDE weist einen ausreichenden Kontrast zwischen Signal und Hintergrund auf, um ausschließlich im Striatum verwendet zu werden, einer Hirnregion, die bei der Drogenabhängigkeit eine Rolle spielt.

Wenden Sie eine Maske des präkommerziellen Striatums auf alle PET-Daten im Vorlagenraum an. Wählen Sie anschließend Dopamin-Antwortfunktionen aus, die mit möglichen Dopaminantworten auf den Stimulus vereinbar sind, indem Sie einen bestimmten Satz von Antwortfunktionen auswählen. Wann können Sie die Form und die zeitliche Abfolge der geschätzten Dopaminantworten auf Kurven beschränken, die für den Stimulus des Rauchens erwartet werden?

Erwarten Sie einen unimodalen Anstieg und Abfall der Dopaminkonzentration in einer gaußförmigen Kurve. Im Fall des Rauchens 45 Minuten nach Beginn der Aufnahme sollten Familien von Antwortfunktionen mit Startzeiten ab 40 Minuten und später einbezogen werden. Passen Sie nun das LPNT-PET-Modell an die PET-Zeit-Aktivitätskurven in jedem einzelnen Voxel des maskierten Bereichs an.

Die operative Gleichung des Modells ist hier dargestellt. Das Integral des Produkts der PET-Zeit-Aktivitätskurven mit jeder Antwortfunktion ergibt eine Reihe linearer Basisfunktionen von T, die zum Modell beitragen. Da LPNT-PET eine auf linearen Basisfunktionen basierende Methode zur Anpassung dynamischer PET-Daten ist, kann sie verwendet werden, um sowohl kinetische Parameter, die die Tracerwirkung steuern, als auch ein Zeitprofil relativer Dopaminkonzentrationsänderungen während der Scan-Sitzung an jedem Voxel schnell abzuschätzen.

Als Nächstes wird die Karte der gewichteten Summe der quadrierten Residuen aus der Anpassung des LPNT-PET-Modells an die Daten an jedem Fuchsloch aufgezeichnet, wobei die Anpassung des Modells an jedem Fuchsloch Bilder der Tracerparameter erzeugt. R eins ist der relative Durchflusswert. K zwei ist die FLX-Rate aus dem freien Kompartiment der Zielregion.

K zwei A ist die scheinbare FLX-Rate aus dem Zielgewebe, modelliert als ein Kompartiment, und Gamma ist die Stärke des Dopaminsignals. Die gewichtete Summe der quadrierten Restgrößen bei jedem vle kann ebenfalls als Bild betrachtet werden. Passen Sie nun das MULTILINE-Referenzgewebemodell oder MRTM an die PET-Zeit-Aktivitätsdaten in jedem einzelnen Voxel der maskierten Region an.

Dies ist ein lineares Modell, das mit dem LPNT-Haustier identisch ist, außer dass es einen zeitlich variablen Dopaminterm-Fit fehlt. MRTM für vokselweise Daten liefert Schätzungen von nur drei parametrischen Bildern, R eins, K zwei und K zwei a, und zeichnet die gewichtete Summe der quadrierten Residuen-Karte aus dem Fit von MRTM an jedem Voxel ebenfalls auf. Erstellen Sie anschließend eine F-Karte aus den Quadratsummen-Karten, indem Sie die F-Statistik an jedem Voxel in der Maske berechnen.

Die F-Statistik vergleicht die gewichtete Summe der quadrierten Residuen aus LPNT-PET mit der gewichteten Summe der quadrierten Residuen aus MRTM, wobei Unterschiede in den Freiheitsgraden der jeweiligen Anpassungen berücksichtigt werden. Der FMAP-Wert, der einer Wahrscheinlichkeit von P kleiner als 0,05 entspricht, basierend auf den Freiheitsgraden der Modellanpassungen, wird dann verwendet, um die Karte zu binarisieren und eine neue Signifikanzmaske zu erstellen, die nur jene Voxel im Striatum beibehält, deren PET-Zeitaktivitätskurven mit LPNT-PET besser angepasst werden als mit MRTM. Anschließend wird eine morphologische Öffnung auf die Signifikanzmaske angewendet, um winzige, isolierte Voxelgruppen zu entfernen, die wir auf Rauschen zurückführen.

Ein isotroper Kernel aus zwei mal zwei mal zwei Voxel sollte verwendet werden, um isolierte Voxelgruppen mit Durchmessern von zwei Voxel oder weniger zu entfernen. Dies führt zur endgültigen Signifikanzmaske. Führen Sie dieselbe Analyse für die Daten jeder zu untersuchenden experimentellen Bedingung durch, die im Protokoll vorgesehen ist.

Die vorgeführten Daten wurden für jeden Probanden unter zwei verschiedenen Bedingungen erhoben und analysiert: Rauchen und Kontrolle. Abschließend erfolgt der Vergleich von Rauchen und Kontrolle durch die Erstellung eines zusammengesetzten Dopamin-Films.

Erstellen Sie Dopamin-Filme für denselben Probanden unter verschiedenen Bedingungen. Zum Beispiel Basislinie oder Scheinaufgabe im Vergleich zur Rauchbedingung. Erstellen Sie außerdem einen kombinierten Dopamin-Film für einen Probanden, der alle Schnitte des Striatums für die Bedingungen Basislinie und Rauchen umfasst.

Hier können wir die Auswirkungen zweier unterschiedlicher hyperspatialer Filter im Vergleich zu keiner Filterung auf die Glätte der Zeit beobachten. Aktivitätsdaten eines einzelnen tri-AAL-Voxels; die oberen und mittleren Zeilen zeigen Bilder, die mit unterschiedlichen Kernelgrößen gefiltert wurden, während die untere Zeile die entsprechenden zeitlichen Aktivitätskurven vom selben einzelnen Voxelstandort im linken dorsalen Caudatum zeigt. Hier sehen wir repräsentative Beispiele für Dopamin-Antwortfunktionen, die 40 Minuten oder 45 Minuten nach der Tracerinjektion einsetzen.

Diese wurden vorab berechnet, um das LPNT-PET-Modell an die PET-Zeitaktivitätsdaten für jeden Voxel anzupassen. Diese Abbildung zeigt die Anpassungen des herkömmlichen MRTM- und des neuen LPNT-PET-Modells an die Zeitaktivitätsdaten eines Voxels im linken Caudatum. Die MRTM-Anpassung ist in blau dargestellt, die LPNT-PET-Anpassung in rot.

Hier sehen wir parametrische Bilder der gewichteten Summe der quadrierten Residuen für MRTM und LP NT-PET. Die jeweiligen WSSR-Karten werden über die F-Statistik verglichen, um die F-Karte zu erstellen, die anschließend an einem gewünschten Wahrscheinlichkeitsniveau in eine binäre Maske umgewandelt und gefiltert wird, um die endgültige Signifikanzmaske zu erzeugen. Diese Abbildung zeigt eine einzelne koronare Schicht der endgültigen Signifikanzmaske für die Raucherbedingung bei einem einzelnen Probanden im Vergleich zur endgültigen Signifikanzmaske eines entsprechenden Probanden und Schicht in der Kontrollbedingung.

Dieser Film zeigt die Dopaminspiegel relativ zum basilaren oder Ruhe-Dopaminspiegel von Bild zu Bild. Die Dopaminspiegel sind farblich kodiert. Die Farben stellen speziell die Änderung des Dopaminspiegels über dem basilaren Niveau als Prozentsatz des basilaren Spiegels dar.

Auch hier werden die Dopaminspiegel nur für Voxel angezeigt, die in der endgültigen Signifikanzmaske das Signifikanzniveau von P < 0,05 überschreiten. Dieser Film zeigt den Multislice-Multidopamin-Film für einen männlichen Raucher.

Alle Schnitte des ventralen Striatums werden gleichzeitig für die Rauch- und die Basisbedingung angezeigt. Beachten Sie die starke Aktivierung im rechten ventralen Striatum etwa zum Zeitpunkt der zweiten Zigarette. Der Film wiederholt sich mehrfach zur besseren Ansicht.

Dieser Film wurde aus der Aufnahme einer weiblichen Raucherin erstellt. Achten Sie auf die starke Aktivierung im linken dorsalen Caudatus zum Zeitpunkt der ersten Zigarette. Der Film wird mehrfach wiederholt, um die Betrachtung zu erleichtern.

Nach Beherrschung der Methode kann die Erstellung von Dopamin-Filmen aus PET-Daten innerhalb weniger Tage durchgeführt werden. Wir hoffen, zukünftig einen größeren Teil des Verfahrens zu automatisieren, insbesondere die Aufnahme einzelner Filmframes. Die Erstellung von Dopamin-Filmen kann als ein beschränktes Optimierungsproblem betrachtet werden.

Die Beschränkungen der möglichen Dopaminausgänge werden durch die Auswahl der anfänglichen Dopaminreaktionsfunktionen festgelegt. Nachdem wir nun Dopaminfilme erstellt haben, bleibt es uns, die besten Ähnlichkeits- und Unähnlichkeitsmaße zu identifizieren, um die Filme verschiedener Probanden – beispielsweise abhängiger und ehemaliger Raucher – vergleichen zu können. Mit den erforderlichen Maßen können wir nun untersuchen, welcher Aspekt der Hirnaktivität sich verändert oder wieder normalisiert.

Wenn ein Raucher das Rauchen aufgibt, besteht die Hoffnung, dass diese Technik anderen PET-Forschern den Weg ebnen wird, ihre erfassten Haustierdaten ordnungsgemäß zu beschreiben und zu analysieren. Bei der Untersuchung anderer suchterzeugender Verhaltensweisen kann ein Stimulus wie Alkohol eine kurze Neurotransmitterantwort hervorrufen, die nicht die nach der Gabe von Drogen beobachteten Konzentrationsniveaus erreicht. Wir hoffen, ähnliche experimentelle Verfahren unter Verwendung verschiedener PET-Tracer anzuwenden, um neurochemische Veränderungen im Gehirn bei anderen Suchtstoffen zu untersuchen.

Nachdem Sie dieses Video angesehen haben, sollten Sie ein gutes Verständnis dafür haben, wie man Dopamin-Filme aus PET-Daten erstellt, was wir getan haben, um die vorübergehende und besonders begrenzte Reaktion des Dopaminsystems des Gehirns auf das Rauchen von Zigaretten zu erfassen. Denken Sie daran, dass die Dopamin-Filme in fünf Schritten erstellt werden: PET-Experiment, Vorverarbeitung der Bilder, Modellierung der Bilder, statistischer Schritt und Visualisierungsschritt.