Controlling Parkinson-Krankheit mit Adaptive Tiefe Hirnstimulation

Das übergeordnete Ziel des folgenden Experiments besteht darin, die klinische Wirkung einer adaptiven Tiefenhirnstimulation zu beobachten und zu quantifizieren sowie sie mit der Standardstimulation zu vergleichen. Dies wird erreicht, indem eine passive Aufzeichnung über die Elektroden der Tiefenhirnstimulation (DBS) bei postoperativen Parkinson-Patienten durchgeführt und eine spektrale Analyse an bipolaren Ableitungen vorgenommen wird, um die optimalen Kontakte für gleichzeitige Stimulation und Aufzeichnung zu identifizieren. Im zweiten Schritt wird eine kontinuierliche, klinische monopolare Standardstimulation an dem identifizierten Kontakt durchgeführt, um die Parameter zu bestimmen, die zu klinischen Verbesserungen wie der Unterdrückung von Tremor führen.

Anschließend wird eine intermittierende Stimulation entsprechend der Beta-Amplitude durchgeführt, um Auslöseschwellen zu identifizieren, die für eine adaptive Stimulation geeignet sind und die anschließend mit der standardmäßigen kontinuierlichen Stimulation verglichen werden können. Die Ergebnisse zeigen eine Verbesserung des klinischen Ergebnisses bei adaptiver Stimulation im Vergleich zur standardmäßigen Hochfrequenzstimulation, trotz erheblicher Verringerung der zugeführten elektrischen Ladung und der Stimulationsdauer. Der Hauptvorteil dieser Technik gegenüber bestehenden Verfahren wie der konventionellen Hochfrequenzstimulation besteht darin, dass sie in akuten Studien die Gesamtstimulation reduziert, wodurch die Batterie geschont wird und gleichzeitig die motorische Leistung verbessert wird.

Die Implikationen dieser Technik reichen bis zur Therapie anderer neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen, die mit DBS behandelt werden, da auch andere Zustände wie Tremor schwanken und daher für einen adaptiven Stimulationsansatz geeignet sein könnten. Die Idee zu dieser Methode hat sich im Laufe der Zeit langsam entwickelt, da mehrere Arbeitsgruppen die Bedeutung einer übermäßigen Synchronisation, insbesondere der Beta-Oszillationen, in der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit erkannt haben. Beginnen Sie damit, die informierte Einwilligung für das Experiment von einem Patienten mit medikamentös therapieresistenter Parkinson-Krankheit einzuholen.

Nach der Implantation der DBS-Elektroden gibt es 2D-BS-Elektroden, von denen jede über vier Kontakte verfügt. Ein Stimulus kann an einem Kontakt appliziert werden, und Aufnahmen können von den beiden benachbarten Kontakten erhalten werden. Der zur Stimulusapplikation verwendete Kontakt kann nach Bedarf geändert werden. Am Abend vor dem experimentellen Verfahren wird die Parkinson-Medikation des Patienten abgesetzt. Am folgenden Morgen, wenn der Patient zur Untersuchung eintrifft, beginnen Sie damit, Ihre Hände zu waschen.

Entfernen Sie dann vorsichtig die Elektrodendrähte von ihrer Schutzhülle. Anschließend verbinden Sie die externen DBS-Elektroden mit dem Anschlusskabel. Schließen Sie danach die Elektrode mit dem Verstärker an.

Schließen Sie schließlich die Referenzelektrode über dem linken Schlüsselbein des Patienten an. Nehmen Sie dann die bipolare lokale Feldpotential-Aufnahme oder LFP von Kontakt null und zwei kontralateral zur am stärksten betroffenen Seite auf, während sich der Patient in Ruhe befindet. Wiederholen Sie anschließend die bipolare Ableitung von den Kontakten eins und drei.

Führen Sie eine Spektralleistungsanalyse durch, um die patientenspezifische Betaspitzenfrequenz und die bipolare Kontaktpaarung mit der höchsten Betaamplitude für die Stimulationsprüfung zu identifizieren, bei der es sich um die L null L zwei Elektroden handelt. In diesem Beispiel wählen Sie, nachdem das bipolare Kontaktpaar mit der höchsten Betaamplitude – in diesem Fall null und zwei – bestimmt wurde, den Kontakt aus, der von diesen beiden überbrückt wird, als Kontakt für die monopolare Stimulation. Um den Patienten an die adaptive DBS-Setup anzuschließen.

Schließen Sie den analogen Verstärker an den A/D-Wandler und an den tragbaren Computer an, auf dem die Signalanalyse-Software läuft. Filtern Sie das Signal in der zweiten Stufe digital im Bereich des spezifischen Beta-Peaks des Patienten mit einem Durchlassband von vier Hertz. Die Software überwacht die Beta-Amplitude und verwendet diese zur Steuerung der Stimulation. Bei einer voreingestellten Schwelle wird die Beta-Amplitude mit einem Glättungsfenster von 400 Millisekunden geglättet.

Als Nächstes schließen Sie den D an einen Trigger des Stimulators an. Danach schalten Sie die konventionelle Hochfrequenzstimulation mit einer Anfangsspannung von null ein. Verbinden Sie anschließend den Stimulator über den Verstärker optisch und isolieren Sie alle Verbindungen zum Patienten.

Wenden Sie die monopolare Stimulation an dem zuvor identifizierten Kontakt an. Überwachen Sie die Anzeige des Stimulators während des gesamten Experiments kontinuierlich, um sicherzustellen, dass die erwartete Stimulation langsam erfolgt. Erhöhen Sie die Stimulations­spannung alle paar Minuten in Schritten von 0,5 Volt.

Suche nach der klinischen Effekt-Schwelle. Zum Beispiel eine Verbesserung von Tremor, Steifigkeit oder Langsamkeit. Ermittlung der klinisch nutzbaren Stimulations­spannung, die im Allgemeinen zwischen 1,5 und drei Volt liegt und minimale oder keine Nebenwirkungen wie Parästhesien bei der Stimulation auf klinisch wirksamer Spannung verursacht.

Schalten Sie den Stimulator mit einer Abnahmezeit von 250 Millisekunden aus. Anschließend, bei weiterhin klinisch wirksamer Spannung, schalten Sie den Stimulator mit einer Anstiegszeit von 250 Millisekunden ein. Fragen Sie den Patienten nach Parästhesien oder anderen Nebenwirkungen, die beim Ausschalten und Einschalten der Stimulation aufgetreten sind, falls Nebenwirkungen vorhanden sind.

Verringern Sie die Spannung weiter in Schritten von 0,25 Volt und prüfen Sie durch Ein- und Ausschalten der Stimulation, ob keine Parästhesien mehr berichtet werden. Stellen Sie die Spannung 0,1 Volt unterhalb dieser Schwelle ein und schalten Sie die Stimulation ein. Erhöhen Sie anschließend die Auslöseschwelle für die Beta-Amplitude und stellen Sie sicher, dass die klinische Wirkung erhalten bleibt; setzen Sie die schrittweise Erhöhung der Auslöseschwelle für die Beta-Amplitude fort, bis ein Pegel erreicht ist, der die minimale Einschaltdauer der Stimulation ergibt.

Während der Aufrechterhaltung einer klinischen Wirkung sollte die Stimulation höchstens 50 % der Zeit aktiv sein. Die Anpassung der Auslöseschwelle und der Stimulationsparameter, um eine geeignete adaptive Tiefenhirnstimulation ohne Selbstauslösung sicherzustellen, ist ein entscheidender Schritt. Dies erfordert eine sorgfältige und langsame Dosierung der Schwelle und der Stimulationsvoltagen unter ständiger Überwachung des Patienten.

Nachdem der Auslöseschwellenwert und die Stimulationsparameter eingestellt wurden, die Stimulation 10 Minuten lang ausschalten, um den Stimulations­effekt auszuwaschen. Dabei sicherstellen, dass die Patienten gegenüber den Testbedingungen verblindet sind. Beginnen Sie mit der Applikation von adaptiver DBS, konventioneller DBS oder keiner Stimulation.

Lassen Sie die Testbedingung fünf Minuten zur Stabilisierung laufen. Nach fünf Minuten beginnen Sie die klinische Untersuchung. Bewerten Sie den Patienten mithilfe der Unified Parkinson's Disease Rating Scale.

Objektive Bewertungsmaßnahmen wie Beschleunigungsmessung oder Aktigraphie könnten ebenfalls verwendet werden. Nach Abschluss einer Testbedingung die Stimulation ausschalten und eine weitere 10-minütige Ruhephase einlegen. Dann die nächste Stimulationstyp auslösen, wieder beginnend mit einer fünfminütigen Stabilisierungsphase, bevor die Bewertung durchgeführt wird.

Stellen Sie die Impulsbreite der Spannung und die Stimulationsfrequenz bei allen Testbedingungen identisch ein, sodass der einzige Unterschied in der zeitlichen Abfolge der Stimulation liegt. Bezüglich der Beta-Amplitude während des klinischen Testvideos nehmen Sie die Aufgabe so auf, dass ein unabhängiger Experte zu einem späteren Zeitpunkt eine verblindete Beurteilung vornehmen kann. Der prozentuale motorische Verbesserungswert gegenüber dem unstimulierten Zustand, wie er während der experimentellen Sitzung durch einen nicht verblindeten Beobachter bewertet wurde, ist hier für konventionelle DBS, adaptive DBS und zufällige Stimulation dargestellt. Verblindete Bewertungen wurden ebenfalls durch Auswertung von Videos der motorischen Leistung vorgenommen.

Die Motorscores verbesserten sich um 66 % und 50 % während der adaptiven Tiefenhirnstimulation in den nicht verblindeten bzw. verblindeten Bedingungen. Trotz der geringeren Gesamtstimulationsdauer war das klinische Ergebnis in der Gruppe mit adaptiver Tiefenhirnstimulation um 29 % besser (nicht verblindet) und um 27 % besser (verblendet) im Vergleich zur konventionellen Tiefenhirnstimulationsgruppe. Bei der Durchführung dieses Verfahrens ist es wichtig, den Patienten im Anschluss kontinuierlich auf mögliche Nebenwirkungen oder Veränderungen des klinischen Zustands zu überwachen.

Andere Ansätze, wie die Aktivierung verschiedener potenzieller Biomarker oder die Aktivierung mit unterschiedlichen Schwellenwerten oder Formen, können durchgeführt werden, um die große Vielfalt möglicher adaptiver DBS-Paradigmen zu untersuchen.