Synthese von Antivirale Tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und Säure-katalysierten CH-Funktionalisierung über Zwischen Peroxide (CHIPS)

Ein zweistufiges Verfahren zur Synthese von pharmazeutisch aktiven Indolderivaten durch C-H-Funktionalisierung mit Anilinen wird unter Verwendung der Photo- und Brønsted-Säurekatalyse beschrieben.

Das übergeordnete Ziel des folgenden Experiments ist es, die Nützlichkeit eines neuen Konzepts namens Chips zu zeigen, das nur sichtbaren Lichtsauerstoff und Katalyse verwendet, um Kohlenstoff-Wasserstoffbrückenbindungen über intermediäre Hydroperoxide zu funktionalisieren. Dies wird erreicht, indem eine Lösung eines Tetro-Hydro-Caroles mit sichtbarem Licht in Gegenwart katalytischer Mengen eines Photoinitiators bestrahlt wird, um ein Hydroperoxid durch Reaktion mit Singulett-Sauerstoff zu bilden. In einem zweiten Schritt wird das Hydroperoxid mit katalytischen Mengen einer Säure behandelt, die die Substitution der Hydroperoxidgruppe durch eine zugesetzte Nukleodatei erleichtert. Als nächstes ist eine Chromatographie des Reaktionsgemisches erforderlich, oder, wie es oft der Fall ist, einfach eine Filtration des Niederschlags, um das reine Produkt zu isolieren.

Die Ergebnisse zeigen, wie pharmazeutisch aktive Verbindungen durch das Konzept von Chips, die nur Katalysatoren, sichtbares Licht und Sauerstoff benötigen, synthetisiert werden können. Der Hauptvorteil dieser Technik gegenüber bestehenden Methoden, die teure Metallkatalysatoren erfordern, ist die Statuenmetrik. Mehr subsynthetischer Sauerstoff ist, dass wir umweltfreundlichen Sauerstoff und sichtbares Licht verwenden.

Obwohl wir nie Probleme mit diesen Verbindungen hatten, vergessen Sie nicht, dass Peroxide potenziell explosiv sind. Treffen Sie Vorsichtsmaßnahmen, z. B. treffen Sie niemals auf den Bedarf an Peroxiden oder setzen Sie sie niemals reinen Katalysatoren aus. Vor Beginn dieses Verfahrens wird das gewünschte Tetra Hydro Carole gereinigt. Wenn es durch Rech-Kristallisation oder Säulenchromatographie eingefärbt wird, um ein farbloses Ausgangsmaterial zu erhalten, wird ein Gramm des Tetra Hydro Carole in einen 250-Milliliter-Kolben gewogen.

Geben Sie dann 100 Milliliter Toluol in den Kolben. Geben Sie zwei Milligramm Rose Bengal in das Reaktionsgemisch. Nachdem Sie einen Rührstab hinzugefügt haben, decken Sie den Kolben mit einem Septum ab.

Führen Sie anschließend einen Sauerstoffballon durch das Septum ein, um einen positiven Druck der Sauerstoffatmosphäre auf die Reaktion aufrechtzuerhalten. Bestrahlen Sie das Reaktionsgemisch mit LEDs oder einer 23 Watt Lampe für ein bis drei Stunden. Überprüfen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Protonen-NMR mit herabgestuftem Dimethylsulfoxid

Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, filtrieren Sie den gefällten Feststoff. Waschen Sie den Feststoff mit Pentan, um den größten Teil des Toluols zu entfernen. Nach dem Umfüllen des Feststoffs in einen Rundkolben wird er unter reduziertem Druck getrocknet.

Wiegen Sie zu diesem Zeitpunkt 0,49 Millimol des isolierten Hydroperoxids und 0,49 Millimol der gewünschten analytischen Nukleodatei in ein 12-Milliliter-Fläschchen. 10 Milliliter Methanol, 3,74 Mikroliter Trifluorsäure und Rührstab in die Durchstechflasche geben. Anschließend verschließen Sie das Gefäß mit einer Kappe und rühren das Reaktionsgemisch vier Stunden lang bei Raumtemperatur um.

Bei Produkten, die im Verlauf der Reaktion ausfallen, ist der gefällte Feststoff zu filtrieren, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Waschen Sie das Produkt dreimal mit 0,5 Millilitern Methanol, um eine zweite Fraktion des Produkts zu erhalten. Verdampfen Sie das Methanol aus dem Filtrat, wenn es fertig ist.

Das Rohprodukt wurde in fünf Millilitern Ethylacetat aufgelöst. Falls erforderlich, sanft bei 40 Grad Celsius erhitzen, bis die Lösung homogen wird. Danach werden bei drei bis fünf Millilitern Pentan zur Ausfällung des reinen Produkts nach der Filtration des reinen Produkts die verschiedenen Fraktionen des Produkts kombiniert und unter Hochvakuum getrocknet.

Für ein alternatives Kopplungsverfahren wiegen Sie 0,49 Millimol des synthetisierten Hydroperoxids in ein 12-Milliliter-Fläschchen. 10 Milliliter Essigsäure hinzufügen und den Stab in das Fläschchen rühren. Fügen Sie zuletzt das Alion-Nukleo-Fläschchen hinzu, wenn es sich um eine Flüssigkeit handelt.

Nachdem Sie den Behälter mit einer Kappe verschlossen haben, rühren Sie das Reaktionsgemisch vier Stunden lang bei Raumtemperatur um. Bei Produkten, die nicht ausfällen, verdampfen Sie das Lösungsmittel direkt mit einem Rotationsverdampfer. Anschließend wird der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Verhältnisses von Hexanethylacetat und Triethylamin von 95 zu fünf zu fünf gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Dieses Protokoll zeigt, wie Tetrahydro-Carbazole bequem durch Chips funktionalisiert werden können. Bei diesem Verfahren werden Nukleodateien verwendet, um Kupplungsprodukte einschließlich pharmazeutisch wirksamer Verbindungen zu synthetisieren. In einem zweistufigen Verfahren ist der erste Schritt eine photokatalysierte Oxidation von Tetrohydro Carole eins oder seinen Derivaten mit elementarem Sauerstoff, die Hydroperoxid zwei ergibt. Wenn es in Toluol durchgeführt wird, fallen die Hydroperoxidprodukte aus und können im zweiten Schritt bequem durch Filtration isoliert werden.

Hydroperoxid zwei wird mit Alion drei behandelt, um Produkt vier durch säurekatalysierte Substitution zu liefern. Entweder wird eine katalytische Menge aus Trifluor, Essigsäure und Methanol verwendet, oder die Reaktion wird in Essigsäure ohne Katalysatorprodukte durchgeführt. Vier A bis C fallen aus der Reaktion aus und können durch Filtration ohne zusätzliche Reinigung isoliert werden.

Bei Produkten wie Four D, die nicht ausfällen, wird die Säulenchromatographie zur Reinigung und Isolierung eingesetzt. Diese Technik kann an einem einzigen Tag durchgeführt werden, einschließlich zweier chemischer Schritte, Aufarbeitung und Trank. Die Auswirkungen dieser Technik erstrecken sich auf die Anwendung auf andere Substratklassen.

Ein Ziel, das wir derzeit verfolgen.