Name: Synthese von Antivirale Tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und Säure-katalysierten CH-Funktionalisierung über Zwischen Peroxide (CHIPS) (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-06-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 34 s
Description: Erfahren Sie die Synthese von Tetrahydrocarbazolderivaten durch photochemische C-H-Funktionalisierung mit sichtbarem Licht und Säurekatalyse. Diese Methode ermöglicht kostengünstige und umweltfreundliche Herstellung pharmazeutisch aktiver Indol-Verbindungen.

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Finanzielle Unterstützung durch die DFG (Heisenberg-Stipendium an M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) und dem Max-Planck-Institut für Kohlenforschung dankend gedankt.

1. Synthese von Tetrahydrocarbazol Hydroperoxide <ol><li> Die Bildung des Hydroperoxids wird verlangsamt, wenn die tetrahydrocarbazol sehr gefärbt. In diesem Fall reinigt es durch Umkristallisation unter Verwendung von Toluol / Pentan oder durch Säulenchromatographie, um eine farblose Ausgangsmaterial zu erhalten. Zur Reinigung durch Säulenchromatographie Packung eine Säule mit einer unteren Schicht von Kieselgel und einer oberen Schicht aus Aluminiumoxid. Setzen Sie den tetrahydrocarbazol oben auf der Säule und Elution mit Toluol. Alle unerwünschten gelb und schwarz gefärbte Nebenprodukte werden auf der Säule und farblos ist tetrahydrocarbazol eluting adsorbiert. Sofort das Lösungsmittel verdampft und zu speichern, die das gereinigte weiße Produkt unter einer Argonatmosphäre im Dunkeln. </li><li> Man wiegt 1 g tetrahydrocarbazol oder eines substituierten tetrahydrocarbazol (1, synthetisiert gemäß berichteten Verfahren 16) in einen 250 ml-Kolben. 100 ml Toluol zu diesen Kolben. </li><li> Abwiegen Rose Bengal (2mg) hinzugefügt, und es in dem obigen Reaktionsgemisch. </li><li> Fügen Sie einen Rührstab und die Flasche mit Septum zu decken. </li><li> In einer Sauerstoffballon durch die Scheidewand; Das hält einen Überdruck von Sauerstoffatmosphäre auf die Reaktion. </li><li> Bestrahlen der Reaktionsmischung mit einer 23-Watt-Lampe. </li><li> Überprüfen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC unter Verwendung eines Gemischs von Hexan / Ethylacetat im Verhältnis 70:30, das R f-Wert der hier beschriebenen Hydroperoxide zwischen 0,2 und 0,3) oder 1 H-NMR von A Probe entnommen (dampfe das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO-d6 auflösen). Reaktionszeiten können in Abhängigkeit von der Lichtquelle und der Reinheit des Ausgangsmaterials variieren kann, wie in Teil 1.1 erwähnt. Generell vollständigen Wandlung der Tetrahydrocarbazolen 1 dauert 3 Stunden. </li><li> Filtern Sie die ausgefallene Feststoff nach der vollständigen Umwandlung des Ausgangsmaterials. Waschen des Feststoff kann mit Pentan, um die meisten entfernen getan werdendas Toluol, ist aber nicht für die Reinigung erforderlich. </li><li> Trocknen unter reduziertem Druck die isolierte Feststoff. </li></ol> ACHTUNG: Obwohl wir nie ein Problem im Umgang mit oder den Umgang mit den in dieser Arbeit beschriebenen Verbindungen erfahren, sollten Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang mit Peroxiden genommen werden. Insbesondere sollte sie so weit wie möglich, saubere Peroxide zu erwärmen oder um sie mit Metallen oder Metallsalzen zu mischen aussetzen vermieden werden. Die Durchführung solcher Reaktionen hinter einem Schutzschild wird empfohlen. . 2-Kupplung - Methode A mit 10 Mol-% Trifluoressigsäure in Methanol <ol><li> Wiegen Sie das Hydroperoxid (0,49 mmol, 1,0 Äquiv. Aus Schritt 1) ​​und das gewünschte Anilin Nucleophil (0.49 mmol, 1.0 Äquiv.) In ein 12 ml Fläschchen oder eine geeignete Rundkolben. </li><li> 10 ml MeOH und anschließend 3,74 ul Trifluoressigsäure (TFA, 0.049 mmol, 0.1 Äquiv.) In das Fläschchen oder Rundkolben. </li><li> Schließen Sie den Behälter mit einer Kappe undrührt man bei Raumtemperatur für 4 Stunden. Aufarbeitung Variante A1 (für Produkte, die über den Verlauf der Reaktion ausfallen): </li><li> Filtern des ausgefällten Feststoff, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Mit Methanol (3 x 0,5 ml) waschen Sie das Produkt. </li><li> Um eine zweite Produktfraktion erhalten, dampft das Methanol aus dem Filtrat. Löse das Rohprodukt in 5 ml Ethylacetat bei 40 ° C, dann auf Raumtemperatur abkühlen, und fügen Sie 3-5 ml Pentan Das reine Produkt ausfällt. </li><li> Kombinieren der verschiedenen Fraktionen des Produkts und trocknen im Hochvakuum. Aufarbeitung Variante A2 (für Produkte, die nicht ausfallen müssen): </li><li> Dampfe das Lösungsmittel direkt nach der Reaktion durch Verwendung eines Rotationsverdampfers und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie wie angegeben (Kieselgel, Hexan / Essigsäureethylester / Triethylamin), um das gewünschte Produkt zu erhalten. </li></ol> 3-Kupplung -. Verfahren BMit Essigsäure <ol><li> Wiegen Sie das Hydroperoxid (0,49 mmol, 1,0 Äquiv. Aus Schritt 1) ​​und das gewünschte Anilin Nucleophil (0.49 mmol, 1.0 Äquiv.) In ein 12 ml Fläschchen oder eine geeignete Rundkolben. </li><li> 10 ml Essigsäure (AcOH), um die in das Fläschchen oder Rundkolben. </li><li> Der Behälter ist mit einem Deckel gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 4 Stunden. Aufarbeitung Variante B1 (für Produkte, die über den Verlauf der Reaktion ausfallen): </li><li> Filtern des ausgefällten Feststoff, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Mit AcOH (3 x 0,5 ml) waschen Sie das Produkt. </li><li> Um eine zweite Fraktion des Produkts zu erhalten, verdampfen die Essigsäure aus dem Filtrat. Löse das Rohprodukt in 5 ml Ethylacetat bei 40 ° C, dann auf Raumtemperatur abkühlen, und fügen Sie 3-5 ml Pentan Das reine Produkt ausfällt. </li><li> Kombinieren der verschiedenen Fraktionen des Produkts und trocknen im Hochvakuum. Aufarbeitung Variante B2 </strong&gt; (für Produkte, die nicht ausfallen müssen): </li><li> Dampfe das Lösungsmittel direkt nach der Reaktion durch Verwendung eines Rotationsverdampfers und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie wie angegeben (Kieselgel, Hexan / Essigsäureethylester / Triethylamin), um das gewünschte Produkt zu erhalten. </li></ol>

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</ol>

Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass eine CH-Bindung in Tetrahydrocarbazolen bequem funktionalisiert werden, um CN-Kupplungsprodukte in einem zweistufigen Verfahren zu erzeugen. Der erste Schritt ist eine bekannte photokatalysierte Oxidation tetrahydrocarbazol (1) oder seinen Derivaten mit elementarem Sauerstoff 17,19, was eine 2-hydroperoxid. Wenn in Toluol durchgeführt wird, das Hydroperoxid Produkte aus und können in geeigneter Weise durch ...

Die direkte Funktionalisierung von CH-Bindungen ist eine wichtige und langjährige Ziel in der organischen Chemie ein. Solche Transformationen können, um durch Einsparung von Syntheseschritten, Zeit und Material im Vergleich zu herkömmlichen Methoden, die die Einführung und Entfernung zu aktivieren oder zu dirigierende Gruppen erfordern rationalisieren sehr mächtig sein. Daher ist auch die Funktionalisierung von CH-Bindungen attraktiv für grüne Chemie 2. Unter oxidativen Bedingungen, zwei CH-Bindungen oder eine CH-und einem Heteroatom-Bindung für CC und C-Heteroatom-Bindungen, die jeweils (1) 3-9 umgewandelt werden. Oft sind diese oxidative Kupplung erfordern synthetische Antioxidantien, teure Katalysatoren oder hohen Temperaturen. Daher sind viele Versuche unternommen, um Methoden, die billige Katalysatoren, gutartige Bedingungen und Sauerstoff oder Luft als Oxidationsmittel verwenden 10 zu entwickeln. <img alt="Figur 1" fo:content-width = &quot;5in&quot; src = &quot;/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg&quot; width = &quot;500&quot; /&gt; Abbildung 1. Oxidative Kupplungsreaktionen. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> Viele organische Verbindungen langsam mit Sauerstoff aus der Luft in Autoxidationsreaktionen die CH-Bindungen durch die effektive Einsetzen O 2, bilden eine Einheit Hydroperoxid 11,12 funktionalisieren kann. Autoxidation Prozesse im industriellen Maßstab erzeugt sauerstoffhaltigen Verbindungen aus Kohlenwasserstoff-Ausgangsmaterialien verwendet, aber Autoxidation ist auch ein unerwünschter Prozess, wenn es um die Zersetzung des wertvollen Verbindungen oder Materialien führt. In einigen Fällen, beispielsweise Diethylether, Hydroperoxide in Luft gebildet werden, können auch explosiv sein. Kürzlich entdeckten wir eine Reaktion, die eine Autoxidation nutzt, um eine neue CC-Bindung von CH-Bindungen, ohne der Notwendigkeit einer redox-aktive Katalysator 13,14 bilden </sup&gt;. Einfaches Verrühren der Substrate unter Sauerstoff in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung der neuen Produkte. Schlüssel für die Reaktion ist die leichte Bildung von Zwischen Hydroperoxide, die mit dem zweiten Substrat durch Säure-Katalyse 15 substituiert sind. Die Reaktion ist jedoch beschränkt auf Xanthen und einige verwandte Verbindungen, die sich leicht unter einer Atmosphäre von Sauerstoff und die Produkte oxidiert werden bisher nicht gefunden Anwendungen. Trotzdem durch diese Entdeckung inspiriert, bezogen oxidative Kupplung Methode, die das Prinzip der CH-Funktionalisierung nutzt über Zwischen Peroxide (CHIPS), pharmazeutisch wirksame Indol-Derivate synthetisieren 16 entwickelten wir. Indole, Tetrahydrocarbazolen insbesondere 1, können leicht oxidiert werden, um 2 in Gegenwart von Singulett-Sauerstoff 17-19, die Verwendung eines Sensibilisators für sichtbares Licht und 20 erzeugt werden kann, Hydroperoxide. Ein hydroperoxide Einheit kann im Prinzip wirken als Abgangsgruppe, wenn durch Säurekatalyse aktiviert und damit für die Einführung eines Nucleophils 21,22. Hydroperoxide sind auch bekannt, unterzogen säurekatalysierte Umlagerung Reaktionen im industriellen Synthese von Phenol aus Cumol, dem Hock-Verfahren 23 verwendet. Durch sorgfältige Optimierung Studien haben wir Bedingungen, um die gewünschte Substitutionsreaktion mit N-Nucleophilen wie Aniline 3 über die unerwünschten Zersetzungswege durch Umlagerung 16 begünstigen finden konnte. Hier beschreiben wir dieses Zwei-Schritt-Verfahren im Detail CHIPS mit nur sichtbares Licht, einen Sensibilisator, Sauerstoff und Säure. Unter den ausgewählten Produkte sind Indolderivate 4, die eine hohe antivirale Aktivität zeigen oder Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VGF), die für die Tumortherapie 24-26 wichtig sein kann.

<table><tbody><tr><td>1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T12408</td><td>Wenn gefärbt, kann eine Reinigung erforderlich sein. Siehe Protokoll 1.1</td></tr><tr><td>Methanol</td><td>Sigma Aldrich</td><td>322415</td><td>99,8 % Reinheit</td></tr><tr><td>4-Nitroanilin</td><td>Acros Organics</td><td>128371000</td><td>99 % Reinheit</td></tr><tr><td>Trifluoressigsäure</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T6508</td><td>99 % Reinheit</td></tr><tr><td>Essigsäure</td><td>J. T. Baker</td><td>JTB RS 426960101</td><td>99-100 % Reinheit</td></tr><tr><td>Anilin</td><td>Merck</td><td>8222560100</td><td></td></tr><tr><td>4-Aminobenzonitril</td><td>Sigma Aldrich</td><td>147753</td> einer <td>Reinheit von 98 %</td></tr></tbody></table>

synthese von antivirale tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und säure-katalysierten ch-funktionalisierung über zwischen peroxide (chips)

Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS)

Die direkte Funktionalisierung von C-H-Bindungen ist ein wichtiges und langjähriges Ziel in der organischen Chemie. Solche Transformationen können sehr leistungsfähig sein, um die Synthese zu rationalisieren, indem sie Schritte, Zeit und Material im Vergleich zu herkömmlichen Methoden einsparen, die das Ein- und Entfernen von aktivierenden oder lenkenden Gruppen erfordern. Daher ist die Funktionalisierung von C-H-Bindungen auch für die grüne Chemie attraktiv. Unter oxidativen Bedingungen können zwei C-H-Bindungen oder eine C-H- und eine Heteroatom-H-Bindung in C-C- bzw. C-Heteroatom-Bindungen umgewandelt werden. Oft erfordern diese oxidativen Kupplungsreaktionen synthetische Oxidationsmittel, teure Katalysatoren oder hohe Temperaturen. Hier beschreiben wir ein zweistufiges Verfahren zur Funktionalisierung von Indolderivaten, genauer gesagt von Tetrahydrocarbazolen, durch C-H-Aminierung, wobei nur elementarer Sauerstoff als Oxidationsmittel verwendet wird. Die Reaktion erfolgt nach dem Prinzip der C-H-Funktionalisierung über Intermediate PeroxideS (CHIPS). Im ersten Schritt wird oxidativ ein Hydroperoxid aus sichtbarem Licht, einem Photosensibilisator und elementarem Sauerstoff erzeugt. Im zweiten Schritt wird das N-Nukleophil, ein Anilin, durch Brønsted-Säure-katalysierte Aktivierung der Hydroperoxid-verlassenden Gruppe eingeführt. Die Produkte des ersten und zweiten Schritts fallen oft aus und können bequem abfiltriert werden. Gezeigt wird die Synthese einer biologisch aktiven Verbindung.

Synthese von 1 - (5-nitroindolin-1-yl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol (4a): Nach Verfahren A, R f = 0,63 (Hexan / Ethylacetat 70:30) synthetisiert. Reinigung: Reinigen Sie das Produkt nach Methode A, Aufarbeitung Variante A1 (Schritte 2.4, 2.5, 2.6). Orangefarbenen Feststoff, Ausbeute: 95%. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 7...

Ein zweistufiges Verfahren zur Synthese von pharmazeutisch aktiven Indolderivaten durch C-H-Funktionalisierung mit Anilinen wird unter Verwendung der Photo- und Brønsted-Säurekatalyse beschrieben.

Synthese von Antivirale Tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und Säure-katalysierten CH-Funktionalisierung über Zwischen Peroxide (CHIPS)

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order ...

Das übergeordnete Ziel des folgenden Experiments besteht darin, die Nützlichkeit eines neuen Konzepts namens Chips zu demonstrieren, bei dem unter Verwendung von sichtbarem Licht, Sauerstoff und Katalyse Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen über intermediate Hydroperoxide funktionalisiert werden. Dies wird erreicht, indem eine Lösung eines Tetrohydrocarols mit sichtbarem Licht bestrahlt wird, wobei in Gegenwart katalytischer Mengen eines Photoinitiators ein Hydroperoxid durch Reaktion mit Singulett-Sauerstoff gebildet wird. In einem zweiten Schritt wird das Hydroperoxid mit katalytischen Mengen einer Säure behandelt, wodurch die Substitution der Hydroperoxidgruppe durch eine zugesetzte Nukleophilspezies erleichtert wird. Anschließend ist eine Chromatographie des Reaktionsgemischs erforderlich oder, wie oft der Fall, genügt die einfache Filtration des ausgefallenen Niederschlags, um das reine Produkt zu isolieren.Die Ergebnisse zeigen, wie pharmazeutisch aktive Verbindungen nach dem Konzept von Chips synthetisiert werden können, die lediglich Katalysatoren, sichtbares Licht und Sauerstoff benötigen. Der Hauptvorteil dieser Technik gegenüber bestehenden Methoden, die teure Metallkatalys

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Es wurde ein einfaches und praktisches Protokoll für die effiziente Konjugation von funktionalisierten monoorganozinischen Bromiden zu zyklischen α, β-ungesättigten Karbonylen zur Ausstattung von kohlenstofffreien Quarzzentren entwickelt.

Effiziente Synthese von All-Carbon-Quaternärszentren über die Conjugate-Ergänzung der funktionalisierten monoorganozinischen Bromides

CO2-Transformationen werden in einem zweistufigen Ein-Topf-Verfahren zur Synthese komplexer Moleküle durchgeführt. Die selektive 4e-Reduktion vonCO2 mit einem Hydroboran-Reduktor ermöglicht ein reaktives und vielseitiges Bis(Boryl)acetal-Zwischenprodukt, das anschließend an kondensationsreaktionen oder karbenvermittelter C-C-Kupplungserzeugung beteiligt ist.

Vielseitige CO 2-Transformationen in komplexe Produkte: Eine Zwei-Schritte-Strategie

Es wurden neue Wege zur Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen entwickelt, die Cercosporin als metallfreien Photokatalysator verwenden.

Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen unter milden Bedingungen

Hier beschreiben wir einen Bioassay unter Verwendung von 3-(4′,5′-Dimethylthiazol-2′-yl)-2,5- diphenyltetrazoliumbromid (MTT), um zuvor synthetisierte spirocyclische Oxime zu testen.

Funktionalisierte spirozyklische Heterocyclensynthese und Zytotoxizitätstest

Der postsynthetische Ligandenaustausch (PSE) ist ein vielseitiges und leistungsfähiges Werkzeug für den Einbau funktioneller Gruppen in metallorganische Gerüstverbindungen (MOFs). Durch die Exposition von MOFs gegenüber Lösungen, die Triazol- und Tetrazol-funktionalisierte Liganden enthalten, können diese heterozyklischen Einheiten durch PSE-Prozesse in Zr-MOFs eingebaut werden.

Synthese von Triazol- und Tetrazol-funktionalisierten Zr-basierten metallorganischen Gerüstverbindungen durch postsynthetischen Ligandenaustausch

Erfahren Sie die Synthese von Tetrahydrocarbazolderivaten durch photochemische C-H-Funktionalisierung mit sichtbarem Licht und Säurekatalyse. Diese Methode ermöglicht kostengünstige und umweltfreundliche Herstellung pharmazeutisch aktiver Indol-Verbindungen.

Synthese von Antivirale Tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und Säure-katalysierten CH-Funktionalisierung über Zwischen Peroxide (CHIPS) (Video) | JoVE Journal

Synthese von Antivirale Tetrahydrocarbazolderivate durch photochemische und Säure-katalysierten CH-Funktionalisierung über Zwischen Peroxide (CHIPS)

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