Amid-Kupplung für die Synthese von Bispyridin basierten Liganden und ihre Komplexierung Platinum als zweikernige Antikrebsmittel

Das übergeordnete Ziel dieses Verfahrens ist die Synthese von mehrkernigen Platin-Anti-Krebs-Komplexen auf der Grundlage der strukturellen Eigenschaften des PPL und BBR 34 64 des Arzneimittels. Dies wird erreicht, indem zunächst Bis-Paridin-Brückenliganden durch die Konjugation von iso-Nichinsäure und a di-Aminoalkan unter Verwendung einer Amit-Kupplungsreaktion synthetisiert werden. Der zweite Schritt besteht darin, den Liganden aus heißem Wasser wieder zu kristallisieren.

Als nächstes wird der Ligand durch Reaktion mit trans-Diamin di Chlorplatin zu Platin koordiniert. Zwei. Der letzte Schritt ist die Reinigung der Metallkomplexe durch fraktionierte Fällung aus Wasser unter Verwendung von Aceton. Letztendlich wird die sukzessive Amidkopplung und Platinkoordination mit Hilfe der Protonenkernspinresonanzspektroskopie am deutlichsten beobachtet.

Die Anwendung dieser Technik findet sich bei der Entwicklung und Synthese neuer Krebsmedikamente. Dies haben wir durch die Kombination bestimmter Eigenschaften verschiedener Platinmittel erreicht. Im Allgemeinen werden Personen, die neu in diesem Forschungsbereich sind, Schwierigkeiten mit der chemischen Charakterisierung haben, insbesondere mit der Frage, wie die Ligandenspitzen und die Protonen-NMR die chemische Verschiebung und Form bei der Platinkoordination ändern.

Trocknen Sie zunächst einen Kolben mit drei Hälsen und rundem Boden eine Stunde lang bei 100 Grad Celsius, um sicherzustellen, dass alle Feuchtigkeit entfernt wird. Sobald der Kolben auf Raumtemperatur bei 0,5 Mol fester Isosäure, in diesem Fall, abgekühlt ist, verschließt ein 10 D Aminoacan zusammen mit einem magnetischen Rührstab die Hälse des Kolbens mit Gummisepten und ersetzt die Luft im Kolben durch Stickstoff durch Verwendung eines mit Stickstoff gefüllten Ballons. Fügen Sie mit einer Injektionsnadel und einer Spritze vier bis acht Milliliter wasserfreies Dimethylsulfoxid hinzu, um die Feststoffe aufzulösen.

Wenn sich die Feststoffe nicht leicht auflösen, erhitze die Lösung vorsichtig unter fließendem heißem Wasser. Als nächstes geben Sie sieben Mol-Äquivalente Triethylamin in den Kolben. Fügen Sie ein Mol eines Propylphosphoanhydrids hinzu und rühren Sie das Reaktionsgemisch fünf bis 12 Stunden lang bei Raumtemperatur um, wobei Bisperin-Liganden, die unter Verwendung von Dia-Aminoalkan-Liganden mit 10 oder mehr Methylengruppen hergestellt wurden, darauf warten, dass das Produkt im Verlauf der Reaktion aus der Lösung ausfällt.

Anschließend wird jeder Bis-Paridin-Liganden durch Vakuumfiltration mit einem Buchtrichter und einem Kolben gesammelt. Nachdem wir den Liganden in ein Becherglas überführt haben, kristallisieren wir das Rohmaterial mit etwa 400 bis 500 Millilitern kochendem Wasser pro 200 Milligramm Liganden. Sobald sich der Ligand vollständig aufgelöst hat, fügen Sie der abgekühlten Lösung Kaliumhydroxid hinzu, um sicherzustellen, dass die Verbindungen bei der Rech-Kristallisation freie Basen sind.

Stellen Sie die Lösung dann in den Kühlschrank, um die Kristallisation zu maximieren. Geben Sie an dieser Stelle Transat und Wasser in ein Becherglas. Erhitzen Sie die Lösung auf 70 bis 80 Grad Celsius, um das Transplantat vollständig aufzulösen und eine deutlich starke, gelb gefärbte Lösung herzustellen.

Fügen Sie 0,5 Mol des Bisperin-Liganden hinzu und rühren Sie die Lösung bei Temperatur, bis sich der Ligand auflöst, um eine klare Lösung zu erhalten. Nachdem die Lösung fast farblos ist, schalte die Hitze aus und rühre sie über Nacht bei Raumtemperatur um. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, entfernen Sie das Lösungsmittel durch rotierendes Verdampfen eines gelben Pulvers, reinigen Sie den Platinkomplex, indem Sie es in einer Mindestmenge von 50 Grad Celsius Wasser auflösen.

Aceton wird zur Lösung gegeben, bis sich ein weißer Niederschlag bildet, der eine polymere Form des Metallkomplexes zu sein scheint und bis zu 10 % des Reaktionsprodukts ausmacht. Fügen Sie weitere 20 bis 30 Milliliter Aceton hinzu, bis kein Niederschlag mehr zu beobachten ist. Entfernen Sie diesen Niederschlag, indem Sie den Inhalt unter Vakuum durch ein 0,2-Mikron-Nylonfilterpapier filtrieren.

Nach dem Überführen der Lösung in einen durch Rotationsverdampfung konzentrierten Rundkolben ergibt sich ein reines Produkt. Die Bisperin-Liganden und ihre jeweiligen Dinu-Kern-Platin-Komplexe werden durch Protonen-Kohlenstoff- und Platin-NMR und Elektrospray-Ionisations-Massenspektroskopie charakterisiert. Insbesondere zeigt die Protonen-NMR Resonanzen, die eine erfolgreiche Amitkopplung und Platinkoordination eindeutig nachweisen können.

Mit zunehmender Länge der Dino-Alkan-Kette werden viele der Methylenresonanzen äquivalent und es werden weniger Peaks beobachtet, da aufgrund der Symmetrie in der NN-Primoktanzahl von eins acht Dial bis ISO amid fünf allophatische Resonanzen zu erwarten wären, aber die vier inneren Methylenpeaks sind magnetisch äquivalent und erscheinen als eine Resonanz um 1,2 ppm. Die Amin-Protonenresonanz der entkoppelten D-Amino-Acan-Kette befindet sich im atischen Bereich und bewegt sich bei der Kopplung an die Carbonsäure signifikant nach unten. Die anschließende Amid-Protonenresonanz wird bei etwa 8,7 PP M als relativ breite Triplett-Platingruppe gesehen.

Die Koordination zu den BIS-Perin-Liganden wird durch eine Abwärtsfeldverschiebung der ha-Resonanzen und eine Auffeldverschiebung der HB-Resonanzen beobachtet. Eine weitere Bestätigung der Koordination ist die Beobachtung der Platinkopplung an der Dublett-Resonanz für die Platingruppe der HA-Protonen. Die Koordination zum BIS-Perin-Liganden kann auch mit Hilfe der Platin-NMR beobachtet werden.

Die nuklearen Platinkomplexe der Dinu zeigen aufgrund des Amino- und Chlor-Koordinationszustands eine Resonanz um minus 2300 PP M. Mit diesem Verfahren können andere Amid-Kupplungsreaktionen verwendet werden, um eine große Familie neuer Liganden zu erzeugen, die nicht nur zur Synthese von Dinu-Kern-, sondern auch von trinuklearen Platin-Wirkstoffen verwendet werden können.