Name: Ein Operante Intra- / Extra-dimensionalen Set-Shift-Aufgabe für Mäuse (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-22T14:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 35 s
Description: Lernen Sie eine automatisierte Aufgabe zur Bewertung exekutiver Funktionen bei Mäusen kennen. Diese Methode ermöglicht objektive, flexible Tests mit hoher translatorischer Validität für psychiatrische Forschung.

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Wir danken G. Pruzzo für seine ausgezeichnete technische Unterstützung und der mechanischen Werkstatt des IIT für die Hilfe beim Bau unseres neuen Geräts. Diese Forschung wurde vom Istituto Italiano di Tecnologia, dem Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247 und vom italienischen Gesundheitsministerium (GR-2010-2315883) unterstützt.

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Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Interessenkonflikte haben.

In dieser Studie stellen wir eine neue automatisierte Zwei-Kammer-ID / ED &quot;Operon&quot; Aufgabe für Mäuse, die in der Lage, zuverlässig zu messen kognitive Flexibilität durch Umkehr Lernen, Aufmerksamkeits Satz Bildung und Verschiebung ist. Dieses Paradigma ist analog zu der WCST und ID / ED Aufgaben häufig in menschlichen und nicht-menschlichen Primaten verwendet und überwindet die Hauptbeschränkungen der Vorgängerversionen für Nager. Dieses Operon Paradigma als neues wirksames Instrument für große Drogen-und / oder relevanten kognitiven (dys) Funktionen bei Mäusen mit hoher Relevanz für die translationale Medizin genetischen Screenings verwendet werden. Dieser automatisierte Aufgabe haben folgende Vorteile gegenüber bisher verwendeten ID / ED Aufgabe für Nager: (1) es hat weniger arbeitsintensive Verfahren als die manuelle Version (zB die Software regelt alle Phasen der Aufgabe, stark abnehmenden Interventionen durch die. Versuchsleiter); (2) es keine Quelle von Subjektivität in der gemessenen Para beseitigtter (beispielsweise der Experimentator nicht erforderlich ist, um zu beurteilen, ob das Tier tatsächlich Wahl response); (3) Damit entfällt jegliche Möglichkeit, die Mäuse könnten Verstärkung bezogene Hinweise, um eine Antwort zu machen folgen (dh der Lohn wird immer automatisch in der Mitte Magazin geliefert); (4) es beliebige Umgebungsbedingungen vermeidet (zB Verwendung von Irrgärten und ein Gerät in verschiedenen Größen / Materialien, die Verwendung von Hand hergestellt Cue Stimuli); (5) es ermöglicht die Manipulation von drei verschiedenen Dimensionen mit einem großen Bereich unterschiedlicher Stimuli gemäß den äquivalenten Tasks in der Klinik verwendet. Hier präsentieren wir nur Daten von Mäusen, aber ähnliche Vorteile können auch für Ratten zu erwarten. Es gibt kritische Schritte in der Aufgabe, die interne Konstrukt-Validität Parameter, um verwendet werden, um Aufmerksamkeits areliable Set-Schaltperformance zu identifizieren sind: i) schlechtere Leistung in der EDS-compared zur vorherigen Stufen ii) eine allgemeine Verbesserung von IDS zu IDS2; iii) eine bestimmte Verbesserung in aufeinander folgenden Umkehrstufen, da die mehr ein Tier in im eingestellten Auflösungen trainiert, desto besser sollte es bei zukünftigen innerhalb liegenden Umkehrungen 20 durchzuführen; iv) eine bessere Leistung in der EDSRe im Vergleich zu den EDS. Dieser Roman ID / ED-Operon Aufgabe stellt alle diese Funktionen, im Einklang mit früheren Studien an Primaten mit der CANTAB ID / ED Aufgabe und bei Nagern mit dem Handbuch &quot;Graben&quot; Version 12,13. Außerdem wurde jede Stufe dieser automatisierten Task in eine äquivalente Anzahl von Versuchen ungeachtet des / relevant irrelevant Dimension (dh, Geruch, Textur und Licht) 19 gelernt. Dies zeigte, dass alle Stimuli haben ähnliche Salienz und eignen sich zur Aufmerksamkeits Set-Bildung und / oder Schalten. Unsere Experimente zeigen, dass die Schwierigkeit bei der Lösung des EDS wird auch durch die Zunahme der Latenzzeiten hervorgehoben. Bearbeitungszeiterhöht, um eine optimale Genauigkeit bei schwerer Diskriminierungen 21 aufrecht zu erhalten. So, unter Berücksichtigung der Latenzzeit, um als Index der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, Entscheidungsfindung und Problemlösung 18 zu reagieren, die langsameren Latenzzeiten während der EDS eine Strategie angenommen, um die Schwierigkeiten bei der Lösung des Set-Verschiebung Gesicht widerspiegeln könnten. Wir haben gezeigt, dass unsere neue Vorrichtung kann effektiv mit mehr &quot;klassische&quot; Aufmerksamkeits Set-Shifting Paradigma beschäftigt nur zwei Dimensionen während des Tests (dh der zweidimensionalen) verwendet werden, oder mit einem fest-in-Set-Paradigma, was bedeutet, die Verwendung von drei Dimensionen. Je nach auf die kognitiven Funktionen von Interesse ist, ist es möglich, die am besten geeignete Protokoll auszuwählen. Beide Paradigmen wurden zuvor in Menschen, Primaten und Nagetieren 7,12-17 verwendet. Allerdings ist der Stuck-in-Set Verfahren in der Lage, zwischen den verschiedenen Komponenten des Set-Verschiebung zu unterscheiden und ist amErz selektive Maßnahme der Frontallappen Funktionieren bei menschlichen Patienten 7,22. Weiterhin ein Problem, das in der zweidimensionalen Paradigmen auftreten könnten, ist die gelernt Irrelevanz Das könnte Bias der Ergebnisse. Gelernt Irrelevanz perseveration bezieht sich auf die Unfähigkeit, zu besuchen und sich über Informationen, die zuvor nicht relevant 7 war. Diese Situation kann in der EDS-Phase des zweidimensionalen Paradigma auftreten, wenn die Person erforderlich ist, die Aufmerksamkeit auf die zuvor irrelevant Dimension zu verschieben. In diesem Fall ist es praktisch unmöglich, zu erkennen, ob ein EDS Defizit aufgrund der Unfähigkeit, die Aufmerksamkeit von einem zuvor relevanten Dimension und / oder der Unfähigkeit, die Aufmerksamkeit nun zu verschieben, um eine zuvor irrelevant Dimension zu verschieben. Wertminderung können dann nur spiegeln die aktive Hemmung der Reaktion auf eine Dimension zuvor durch seine zufällige Assoziation mit Verstärkungs Feedback irrelevant gemacht. Im Gegensatz dazu ist in der fest-in-Set condition, Versäumnis, auf die neue relevante Dimension verschieben können nicht auf eine früher erworbener Kenntnisse über diese Dimension, da sie vorher nicht erlebt zugeschrieben werden. Versagen, reflektiert daher perseveration zum zuvor relevanten Dimension. Im Ergebnis, selbst wenn in der normalen Wildtyp-Mäusen der &quot;stuck-in-Set&quot; und dem &quot;Zwei-Dimension&quot; Aufmerksamkeits Set-Shifting Paradigmen könnten ähnliche Ergebnisse zu erzielen, die wir ausdrücklich bevorzugen die fest-in-Set perseveration für die Gründe diskutiert über.

Aufmerksamkeits Satz Verschiebung ist ein Maß für die kognitive Flexibilität und Exekutivfunktionen 1. Er bezieht sich auf die Fähigkeit, zwischen beliebigen internen Regeln (&quot;kognitive Aufmerksamkeitssätze&quot;) zu wechseln. Die am häufigsten verwendeten neuropsychologische Aufgaben für die Messung von Aufmerksamkeits Set-Shifting und kognitive Flexibilität beim Menschen sind die Wisconsin Card Sorting Test (WCST) 2 und eine neuere und verfeinerte Version: die intra- und extra dimensionale Aufmerksamkeits Set-Shifting (ID / ED) der Cambridge neuropsychologischer Test Automatische Batterie (CANTAB) 3,4. Diese Aufgaben wurden verwendet, um spezifische kognitive Anomalien in einem breiten Spektrum von psychischen Störungen einschließlich Autismus 5, 6 Schizophrenie, Parkinson-Krankheit 7, Zwangsstörungen 8 und Aufmerksamkeitsdefizit / hyperaktive Störungen 9 zu identifizieren. Die klinische Relevanz und solide methodische Ansatz des WCST und dem ID / ED Tests attracted Interesse an der Durchführung ähnlicher Tests in der präklinischen Forschung 10,11. Diese Aufgaben ermöglichen die selektive Messung im gleichen Thema unterschiedliche kognitive Fähigkeiten wie diskriminierende Lernen, Umkehr Lernen, Bildung einer Aufmerksamkeits Satz, Verlagerung der Aufmerksamkeit innerhalb der gleichen Dimension (. Dh Intradimensionswechsel: IDS) und zwischen den verschiedenen Wahrnehmungsdimensionen (dh, extra-dimensionale Verschiebung:. EDS). Dies ist entscheidend, weil unterschiedliche Hirnschaltkreisen sowie Neuropathologie könnten diese verschiedenen kognitiven Funktionen in unterschiedlicher Weise zu verändern. Zum Beispiel hat eine doppelte Spaltung oder funktionelle Spezialisierung Wirkung zwischen dem lateralen (bei Affen und Menschen) / medial (in Nagern) und Bahnbereiche des PFC in den betrachteten Satz Verschiebungsaufgaben gezeigt. Während der orbitofrontalen Kortex ist in den Umkehrphasen dieser Aufgaben eingebunden, die laterale / mediale PFC Region regelt die extradimensionalen Schaltstufen12-14. Nagetier-Versionen dieser Aufmerksamkeits Set-Shifting-Tests für Primaten wurden erfolgreich erzeugt 13-16. Doch einige Aspekte dieser Nager-Versionen wurden die Begrenzung ihrer Anwendungen und die Nutzung. Beispielsweise werden diese Aufgaben manuell ausführen und daher sehr arbeitsintensiv und schwierig zu standardisieren. Darüber hinaus könnte das Vorhandensein von Lebensmittel Verstärker in den Stimuli in einer zweideutigen Auslegung der Tier Antworten und potenziellen Verzerrung Wahl Fassungs 10 führen. Diese Merkmale haben den Durchsatz des Tests und, noch wichtiger, ihre Anwendung in großem Maßstab von genetischen und / oder Arzneimittel-Screening-Studien begrenzt. Um diese Einschränkungen zu überwinden und die Anwendungsmöglichkeiten der ID / ED Schalt Paradigmen bei Nagetieren zu verbessern, hier stellen wir eine neue Zweikammeroperante basierte Aufgabe, kognitive Flexibilität bei Mäusen zu testen. Diese neue Aufgabe, imitiert die ID / ED Aufgabe in der menschlichen und nicht verwendetmenschlichen Primaten und umgeht die Probleme der früheren Nagetier-Versionen.

<table><tbody><tr><td>Plexiglaswände und Aluminiumboden</td><td>nach Maß</td><td></td> <td>(16 x 16 x 16 cm für jede Kammer)</td></tr><tr><td>Plexiglastür&nbsp;</td><td>Maßgeschneiderter</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PC</td><td>Dell Inc.</td><td></td><td></td></tr><tr><td>MED-PC IV Software&nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>custom</td><td>made Verwenden Sie einen operanten Code, um die Darstellung der Reize und die Abfolge der Stadien automatisch zu steuern</td></tr><tr><td>.</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-314M</td><td></td></tr><tr><td>Lebensmittelmagazin&nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-303M</td><td></td></tr><tr><td>Pelletspender für die Lebensmittelverstärkung&nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-203-14P</td><td></td></tr><tr><td>Hauslicht&nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-315M</td><td></td></tr><tr><td>Verdünnungs-Olfaktometer&nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>PHM-275</td><td></td></tr><tr><td>Flüssige Odorstoffe</td> <td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td><td></td><td>(siehe Tabelle 1)</td></tr><tr><td>Mineralöl</td> <td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td><td>M5904</td><td></td></tr><tr><td>Luftpumpe und Vakuum</td> <td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>PHM-280</td><td>Vakuum wird für die Entfernung von Gerüchen am Ende jedes Versuchs empfohlen</td></tr><tr><td>Leuchtdioden (LED)</td><td></td><td></td><td>Hochintensiver, transparenter Edelstein, 3 mm</td></tr><tr><td>Bodentexturen</td><td></td><td></td><td>3x3 cm</td></tr><tr><td>Verstärkungspellets</td><td>TestDiet</td><td>5TUL 14mg</td><td>Für Mäuse</td></tr></tbody></table>

ein operante intra- / extra-dimensionalen set-shift-aufgabe für mäuse

An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Veränderungen in der exekutiven Kontrolle und kognitiven Flexibilität, wie z.B. Aufmerksamkeits-Set-Shifting-Fähigkeiten, sind Kernmerkmale mehrerer neuropsychiatrischer Erkrankungen. Die am weitesten verbreiteten neuropsychologischen Tests zur Bewertung von Aufmerksamkeits-Set-Shifting bei menschlichen Probanden sind der Wisconsin Card Sorting Test (WCST) und die CANTAB Intra-/Extradimensionale Set-Shift-Aufgabe (ID/ED). Diese Aufgaben haben sich als klinisch relevant erwiesen und wurden für die Forschung im Tiermodell modifiziert und erfolgreich adaptiert. Die derzeit verfügbaren Aufgaben für Nagetiere weisen jedoch einige Einschränkungen auf, vor allem aufgrund ihrer manualbasierten Testverfahren, die den translationalen Fortschritt in der psychiatrischen Medizin behindern. Um diese Einschränkungen zu überwinden und die ursprüngliche Version bei Primaten besser nachzuahmen, stellen wir die Entwicklung einer neuartigen operantenbasierten Zweikammer-ID/ED-Aufgabe "Operon" für Nagetiere vor. Wir zeigten die Wirksamkeit dieser neuartigen Aufgabe, um verschiedene Facetten der kognitiven Flexibilität bei Mäusen zu messen, einschließlich der Bildung und Verschiebung von Aufmerksamkeitssets und des Umkehrlernens. Darüber hinaus zeigen wir die hohe Flexibilität dieser Aufgabe, bei der drei verschiedene Wahrnehmungsdimensionen mit einer hohen Anzahl von Reizhinweisen für jede Dimension manipuliert werden können. Diese neuartige ID/ED-Operon-Aufgabe kann ein wirksames präklinisches Instrument für Drogentests und/oder große genetische Screenings sein, die für die Untersuchung von exekutiven Dysfunktionen und kognitiven Symptomen bei psychiatrischen Störungen relevant sind.

Figur 2 zeigt ein Beispiel des ID / ED Aufgabe. Paaren von Reizen (entweder &quot;Diskriminierung 1&quot; oder &quot;Diskriminierung 2 &#39;) nach dem Zufallsprinzip in jeder Stufe dargestellt, und die Maus müssen den richtigen Reiz in jedem Paar zu wählen. In diesem Beispiel Tabelle wird die korrekte Exemplar in Fettdruck angegeben. In der ersten Stufe (SD oder einfache Diskriminierung), die Reize in den beiden Nasenlöcher Poke vorgestellt unterschieden sich in einem der drei Dimensionen (zB O1: Vanilla vs. O2: Lavendel) und die Maus ist für die Wahl der richtigen Exemplar (zB O1) belohnt. Sobald die Person das Kriterium in diesem Stadium, die nächste Stufe (CD oder kombinierten Diskriminierung) beginnt, wo die gleichen Exemplare der betreffenden Dimension zufällig um Exemplare einer zweiten präsentiert lagerte, aber irrelevant Dimension als Störfaktor eingeführt (erreicht zB L1:. blaues Licht vs.L2: gelbes Licht). Zwei verschiedene Unterscheidungen sind in diesem Stadium (eithe möglichr &#39;Diskriminierung 1 &quot;oder&quot; Diskriminierung 2&#39;). In der nächsten Stufe (cdre oder kombinierten Diskriminierung Umkehr) werden die Belohnung Eventualitäten umgekehrt, aber die Exemplare und die entsprechende Dimension bleiben unverändert: die Maus, um zu lernen, dass die zuvor korrekten Stimulus ist jetzt nicht korrekt (zB wird Lavendelgeruch jetzt belohnt). In der nächsten Stufe (IDS oder intra-dimensionale Verschiebung), neue Exemplare (beide Gerüche und Lichter) eingeführt, aber die entsprechende Abmessung (Geruch in diesem Beispiel) gleich bleibt (zum Beispiel ist Erdbeer die richtige Wahl). In der nächsten Stufe (IDR oder intra-dimensionalen Umkehr) werden die Belohnung Eventualitäten umgekehrt. Nach einer zweiten Intra-dimensionale Verschiebung (IDS2 und seine Umkehrung), werden neue Exemplare eingeführt, um die außerDimensionsWechsel (EDS), in dem die relevanten Dimension geändert testen. In der &quot;stuck-in-Set&quot; EDS hat die Maus auf die neue Dimension (zB die Textur, T1 konzentrieren: grobem Schleifpapier gegen T2: Fein sandpaper), während die zuvor relevanten Dimension (in diesem Fall, Geruch) ist jetzt die irrelevant Dimension. Im &quot;zweidimensionale&quot; EDS ist die zuvor irrelevant Dimension (in diesem Fall Licht) nun die relevante Dimension. In der letzten Stufe (EDSRe oder Extra-dimensionalen Umkehr) werden die Belohnung Eventualitäten umgekehrt. Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, die Reiz Abmessungen in der Aufgabe verwendet werden, sollten gleich gut gelernt werden. Wie in Figur 3 gezeigt, visuelle, taktile und Geruchsunterscheidungen in dieser neuen Vorrichtung erforderliche ähnliche Zeit (F (2,64) = 0,36; p = 0,69) und ähnliche Anzahl von Versuchen (F (2,64) = 0,059; p = 0,94), das Kriterium zu erreichen, was darauf hindeutet, dass die Tiere in der Lage, einfache Diskriminierungen unabhängig durchführen die Dimension präsentiert. Wenn eine zuverlässige Aufmerksamkeits Satz hat sich in den Testphasen der Aufgabe, die p entwickelterformance eines normalen Wildtyp-Maus sollte ärmeren in der EDS-Stufe im Vergleich zu früheren und folgenden Stufen sein, wie in früheren Studien in Nagern und Primaten 12,13 ausgewiesen. Insbesondere soll eine robuste Zunahme der Zeit und Prüfungen erforderlich, um Kriterien zu erreichen in der EDS gefunden im Vergleich zu den IDS Phasen werden. Wie in Abbildung 4 mit dem &quot;stuck-in-Set &#39;Protokoll dargestellt, in unserem Experiment, Analyse der Leistung der Mäuse zeigten eine Diskriminierung Wirkung für die Anzahl der Versuche (F (8168) = 9,23; p &lt;0,0001) und Zeit ( F (8.168) = 8,62; p &lt;0,0001) erforderlich, um Kriterien zu erreichen. Tatsächlich benötigt Mäusen weitere Studien und mehr Zeit, um die EDS Stufe lösen im Vergleich zu den CD, IDS, IDS2 und EDSRe Stadien (p &lt;0,05; 4A-B). Ähnlich Leistungsanalyse mit dem &quot;zweidimensionale&quot; -Protokoll (Abbildung 5) getestet wurden, zeigten eine deutliche Unterscheidung Wirkung für die Anzahl der Versuche (F (8,72) = 30,66; p &lt;0,005) und die Zeit (F (8,72) = 4,65; p &lt;0,0005) benötigt, um Kriterien zu erreichen. In der Tat, wir zeigen, dass Mäuse, benötigt mehr Studien (p &lt;0,05) und mehr Zeit (p &lt;0,05), die EDS zu lösen im Vergleich zu CD, IDS, IDS2 und EDSRe (5A-B). Keine Unterschiede in der Verschiebungsfähigkeiten sollten zwischen Mäusen mit unterschiedlichen Abmessungen geprüft beachten. In einem normalen Wildtyp-Maus, die erste Umkehr lernen (dh., Cdre) ist schwieriger als die anfängliche Diskriminierung (dh CD). Im Einvernehmen, wie aus den 4 und 5, benötigt Mäusen weitere Studien (p &lt;0,05; Abbildung 4-5a) und mehr Zeit (p &lt;0,05; Abbildung 4-5B), diese Phase abzuschließen. Darüber hinaus sollte Umkehr Leistung cdre zu verbessern, um den IDS2Re IDSRe, wie wir in unserem Experiment mit den beiden &quot;stecken-in-Set&quot; und &quot;Zwei-Dimension&quot; Protokolle. Diese Results weiteren Stärkung der Beweis für die Bildung einer Aufmerksamkeitssatz durch die Aufgabe. Im Laufe der Aufgabe sollten die Mäuse ihre Geschwindigkeit zu verbessern, um mehr aufeinanderfolgenden Stufen reagieren. Dementsprechend ist die Analyse der Latenzzeit zu reagieren, zeigten eine deutliche Unterscheidung Effekt (F (8,200) = 42,59; p &lt;0,0001). Insbesondere, wie durch repräsentative Ergebnisse in 4C gezeigt, die Latenz in der IDS2 Bühne stoßen verringert im Vergleich zu dem in den IDS, CD und SD-Stufen (p &lt;0,0005). Darüber hinaus, um die Latenzzeit bei der EDS Stufe erhöhte sich im Vergleich zum vorherigen IDS2 und IDS2Re und aufeinander EDSRe Stufen (p &lt;0,05) zu reagieren. Im Einklang mit diesen Ergebnissen, die Analyse der Latenz, die während der &quot;zweidimensionalen&quot; Aufgabe zu reagieren zeigte auch eine signifikante Wirkung von Diskriminierung (F (7,63) = 9,98; p &lt;0,0005). Wie in 5C gezeigt ist, um die Latenzzeit eine Auswahl w machenwie während der EDS erhöhte sich im Vergleich zur vorherigen IDS2 und IDS2Re und aufeinander EDSRe (p &lt;0,05). Da die Latenzzeit zu reagieren, hat sich als ein Index der Entscheidungsverarbeitung 18 wurden diese Ergebnisse weiter darauf hin, dass die Mäuse, einige Probleme der Verarbeitung der neuen Unterscheidungsregel während der EDS. Auf der Grundlage der Verhaltensleistung von Wildtyp-Mäusen (Abbildung 4-5), haben wir festgestellt, dass die minimale Anzahl von Stichprobengröße (von R-Power-Analyse) für jede Versuchsgruppe sollte 8 sein. <img alt="Figur 3" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig3.jpg" /> Abbildung 3. Einfache Diskriminierungen von Licht, Geruch und Textur sind gleichwertig. (A) Anzahl der Prüfungen und (B) Zeit benötigt, um das Kriterium der einfachen Unterscheidungen mit nur Licht, Geruch oder Textur Reize zu erreichen. Werte stellen Mittelwert ± SEM ganzen Zahlen 2-4. Daten orisprünglich in der veröffentlichten &quot;The ultimate Intra- und extradimensionalen Aufmerksamkeits Set-Shifting Aufgabe für Mice&quot; 19. <img alt="Figur 4" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig4.jpg" /> Abbildung 4. Wildtyp C57BL6J männlichen Mäusen Leistung in der &quot;stuck-in-Set &#39;ID / ED Operon Aufgabe. (A) Versuche, (B) Zeit (in Minuten) und Tage benötigt, um das Kriterium in den verschiedenen Phasen der zu erreichen die ID / ED Operon Aufgabe mit Hilfe eines &quot;stuck-in-Set &#39;ID / ED-Paradigma. (C) Zeit (in Sekunden) zwischen der Öffnung des Trenntür und eine nasen Poke Antwort (Latenz zu reagieren) während der verschiedenen Phasen des Vorgangs verstrichen ist. Insgesamt 26 Mäuse wurden getestet; 4 Mäuse wurden ausgeschlossen, weil sie nicht zuverlässig stossen, um die Nahrung Verstärkung während der Trainings abzurufen oder nicht in der Lage, um die E beendenntire Verfahren. A: * p &lt;0,05 im Vergleich zu CD, IDS, IDS2, IDS2Re und EDSRe; B: * p &lt;0,05 im Vergleich zu CD, IDS2, IDS2Re und EDSRe. A und B: #p &lt;0,05, ## p &lt;0,005 im Vergleich zu CD IDSRe und IDS2Re. C: * p &lt;0,05 im Vergleich zu IDS2, IDS2Re und EDSRe. Beachten Sie, dass die Mäuse konnten die gesamte Aufgabe in 5-9 Tagen bei allen Experimenten in den Figuren 3-4 angegeben abzuschließen. Daten, die ursprünglich in &#39;Die ultimative Intra- und extradimensionalen Aufmerksamkeits Set-Shifting Aufgabe für Mice &quot;19 veröffentlicht. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig4large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 5" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig5.jpg" /> Abbildung 5. Wildtyp C57BL6J männlichen Mäusen Leistung in der &quot;Zwei-Dimension&quot; ID / EDOperon Aufgabe. (A) Trials, (B) die Zeit (in Minuten) und Tagen benötigt, um das Kriterium in den verschiedenen Phasen des ID / ED Operon Aufgabe unter Verwendung einer zweidimensionalen Paradigma erreichen. (C) Zeit (in Sekunden) zwischen der Öffnung des Trenntür und eine nasen Poke Antwort (Latenz zu reagieren) während der verschiedenen Phasen des Vorgangs verstrichen ist. Insgesamt 13 Mäuse wurden getestet; 3 Mäuse wurden ausgeschlossen, weil sie nicht zuverlässig stossen, um die Nahrung Verstärkung während der Trainings abzurufen oder nicht in der Lage, den gesamten Vorgang zu beenden. A und B: #p &lt;0,05 im Vergleich zu CD und IDS2Re, * p &lt;0,05 im Vergleich zu CD, IDS, IDS2, EDSRe. C: * p &lt;0,05 im Vergleich zu IDS2, IDS2Re und EDSRe. Daten, die ursprünglich in &#39;Die ultimative Intra- und extradimensionalen Aufmerksamkeits Set-Shifting Aufgabe für Mice &quot;19 veröffentlicht. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig5large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um</a>vergrößern Version dieser Figur. <img alt="Figur 6" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig6.jpg" /> Abbildung 6. Timeline des gesamten Verfahrens der Protokoll-ID / ED Aufgabe, zu testen. <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> Stufe </td><td> Beschreibung </td><td> Zusätzliche Bemerkungen </td><td> Referenzen </td></tr><tr><td> Einfache Diskriminierung (SD) </td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td> Verbindung Diskriminierung (CD) </td><td> Stimuli unterscheiden sich in zwei Wahrnehmungsdimensionen, wie Farbe und Form für visuelle Reize im menschlichen Aufgabe oder zwischen Textur und Geruch Reize für Nager </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Reversal Learning (cdre - IDSRe - IDS2Re - EDSRe) </td><td> Zwei Vorbilds innerhalb eines Wahrnehmungsdimension haben ihre Verstärkung Eventualitäten umgekehrt, so dass das, was war bisher korrekt ist dann falsch und umgekehrt) </td><td> In Serienumkehr Lernens verbessert sich die Leistung mit fort im eingestellten Auflösungen. So Umkehrstufen (dh., Cdre, IDSRe, IDS2Re) nicht nur beurteilen, in Abhängigkeit von verschiedenen kortikalen Arealen, sondern dienen auch 1), um die kognitiv-Aufmerksamkeitssatz durch die EDS Stufe in Frage gestellt zu bilden, und 2), um abergläubische Anlage zu unbeabsichtigten verhindern Aspekte des Stimulus </td><td> - Läsionen des orbitofrontal Kortex bei Mäusen (Bissonette et al., 2008) und monkyes beeinträchtigt Reversal Lernen (Dias et al., 1996) - FMRT während der Leistung auf dem Reversal Learning zeigten Aktivierung des orbitofrontalen Kortex (Hampshire und Owen, 2006) </td></tr><tr><td> Intradimensional Verschiebung (IDS - IDS2) </td><td> Neuartigen Exemplare eingeführt werden, aber das gleiche Maß verstärkt ist </td><td> IDS Stufen sErve als entscheidende interne Kontrolle (dh., sollte EDS schwieriger als IDS), und auch dazu beitragen, die kognitive Aufmerksamkeits Satz bilden </td><td> Dopaminabbau in der PFC beeinträchtigt Aufmerksamkeits Satz Bildung (Robbins und Roberts, 2007). 6-OHDA lädierten Affen nicht den klassischen Reduktions die Reduzierung der Fehler aus der ersten (IDS1) bis zur letzten (IDS5) Diskriminierung zu zeigen, die Akquisition eines Aufmerksamkeitssatz widerspiegeln sollte </td></tr><tr><td rowspan="2"> Extradimensionalen Verschiebung (EDS) </td><td> &quot;stuck-in-Set &#39;Protokoll: bisher nicht relevant Stimulus Dimension wird durch einen neuen Reiz Dimension ersetzt, die unmittelbar relevant </td><td> Versäumnis, auf die neue relevante Dimension verschieben können nicht auf eine früher erworbener Kenntnisse über diese Dimension, da sie vorher nicht erlebt worden war zugeschrieben werden. Misserfolg, daher spiegelt Perseveration auf die zuvor relevanten Dimension </td><td> - Läsionen des mPFC have gewesen Show EDS bei Mäusen beeinträchtigt (Bissonette et al., 2008), und mokeys (Dias et al., 1996) - Frontallappen-Patienten sind in der fest-in-gesetzten Zustand &quot;Perseveration&quot; wertgemindert, aber nicht in dem Zustand &quot;zwei Dimensionen&quot; (. Owen et al, 1993) - Dopamin im mPFC moduliert EDS Leistung bei Mäusen (Papaleo et al, 2008;.. Scheggia et al, 2014) und Ratten (Tunbridge et al., 2004) </td></tr><tr><td> &quot;zwei Dimensionen&quot; Protokoll: der zuvor irrelevant Dimension verstärkt </td><td> eine scheinbare Nichtaufmerksamkeitssatz verschieben können entstehen, wenn ein Thema ist in der Lage, die Aufmerksamkeit von einem vorher relevante Dimension zu verschieben (wenn es irrelevant), ist aber dennoch nicht in der Lage, die Aufmerksamkeit auf die neu relevante Dimension zu konzentrieren </td><td> - Läsion des mPFC in Ratten (Birrell und Brown, 2000) beeinträchtigt EDS Verschiebung - FMRT während der Leistung auf dem EDS hat sich gezeigt, Aktivierung des ventrolateralen PFC (Hampshire und Owen, 2006)60; </td></tr></tbody></table> Tabelle 2: Stufen des ID / ED O peron Aufgabe Beschreibung der Stufen der Aufgabe, einschließlich der Hinweise auf Läsionen und pharmakologischen Studien zu der Rolle der in den verschiedenen Konstrukten während der Aufgabe getestet beteiligten Hirnareale..

Aufmerksamkeits-Set-Shifting-kognitive Anomalien sind ein Kernmerkmal vieler psychiatrischer Erkrankungen. Hier präsentieren wir die Entwicklung eines neuartigen automatischen Systems zur effektiven Untersuchung von Aufmerksamkeits-Set-Shifting-Fähigkeiten, exekutiven Funktionen und anderen kognitiven Fähigkeiten bei Mäusen mit hoher translationaler Validität für Humanstudien.

Ein Operante Intra- / Extra-dimensionalen Set-Shift-Aufgabe für Mäuse

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

Das übergeordnete Ziel dieses Experiments besteht darin, eine automatisierte Aufgabe zu entwickeln, die zur Beurteilung der exekutiven Funktionen bei Mäusen dient und gleichzeitig die ursprünglichen menschlichen neuropsychologischen Tests nachahmt. Diese Methode kann helfen, zentrale Fragen auf dem Gebiet der kognitiven Neurowissenschaften zu beantworten. Zum Beispiel, wie selektive, kognitive oder pharmakologische Behandlungen höhere kognitive Funktionen beeinflussen können, die für psychiatrische Erkrankungen relevant sind.Die Hauptvorteile dieser Technik bestehen darin, dass sie vollständig automatisiert ist. Sie vermeidet jegliche Quelle von Subjektivität. Sie ist sehr flexibel, und wir erhalten eine Reihe von Ergebnissen, die äußerst selektiv sind.Die Bedeutung dieser Technik erstreckt sich auf die Diagnose und Behandlung exekutiver Dysfunktionen bei psychiatrischen Erkrankungen, da sie umfangreiche Arzneimittel- und genetische Untersuchungen ermöglicht, die für kognitive Symptome bei psychiatrischen Störungen relevant sind. Die visuelle Darstellung dieser Methode ist entscheidend, da die korrekte Einrichtung dieser Aufgabe für einen erfolgreichen Versuchsverlauf von großer Wichtigkeit ist. Bereiten Sie die Mäuse für das Experiment vor, indem Sie sie an die Einzelhaltung gewöhnen und sie vor der Testung leicht kalorienreduziert ernähren, wie im begleitenden Textprotokoll beschrieben.Auch vor der Durchführung der Tests sicherstellen, dass jede Kammer der Apparatur über zwei Nase-Poke-Öffnungen verfügt, die mit Infrarot-Lichtschranken ausgestattet sind, sowie dazwischen ein Futtermagazin mit Lichtschranken, in das ein Pelletspender die Futterverstärkung abgibt. Anschließend wechselbare Reize vorbereiten, die sich in drei unterschiedlichen wahrnehmbaren Dimensionen unterscheiden. Eine Liste vorgeschlagener Reize finden Sie in Tabelle Eins des begleitenden Textprotokolls.Wählen Sie fünf Paare von Exemplaren für jede Dimension aus. Um olfaktorische Reize in die Nasenöffnungen einzubringen, verwenden Sie ein Verdünnungs-Olfaktometer. Richten Sie ein Olfaktometer so ein, dass es zwei Nasenöffnungen steuert, und laden Sie es, indem Sie die Duftfläschchen mit in Mineralöl im Verhältnis 1:20 verdünnten Duftstoffen füllen.Verbinden Sie die Luftpumpe mit dem Eingang des Olfaktometers und das Vakuum mit den an der Nasenstupsvorrichtung angebrachten Ausgängen. Anschließend verbinden Sie den Ausgang für die Duftstoffzufuhr mit jedem Eingang der Nasenstupslöcher und stellen Sie die Durchflussrate auf 1,5 Liter pro Minute ein. Für visuelle Reize platzieren Sie Leuchtdioden oben auf jedes Nasenstupslow und befestigen Sie sie in der Metallplatte der Kammer.Schließen Sie jede Diode an die Ausgabeschnittstelle an. Für taktile Reize bringen Sie wechselbare Bodenstrukturen auf einer Schiebeunterlage unter einer drei mal drei Zentimeter großen Öffnung vor jedem Nasenstreckloch an. Befestigen Sie die verschiedenen Strukturen so, dass sie mithilfe von Rahmen unterhalb des Bodens verschoben werden können.Vor dem Testen sollten Sie die in den begleitenden Textprotokollen beschriebenen Trainingssitzungen befolgen, um die M&auml;use an die Testkammer und das Verfahren zu gew&ouml;hnen. Messen Sie in jeder Phase des eigentlichen Tests die Zeit, die die Maus ben&ouml;tigt, um bei jeder Darbietung eine Entscheidung zu treffen, sowie die Zeit, die erforderlich ist, um acht richtige Entscheidungen innerhalb von zehn aufeinanderfolgenden Versuchen zu treffen, um jede Phase abzuschlie&szlig;en. Beenden Sie die t&auml;gliche Sitzung nach 40 Minuten oder wenn eine Maus f&uuml;nf aufeinanderfolgende Minuten lang keine Reaktion zeigt.Beenden Sie die Sitzung und setzen Sie am nächsten Tag fort, wobei die Maus auf demselben Stadium weitermacht, an dem sie unterbrochen wurde. Für den einfachen Diskriminationstest führen Sie die Mäuse in einen Geruch, eine Lichtbedingung oder eine Textur ein, die in allen Aufgaben bis zur extradimensionalen Verschiebung relevant ist. In diesem Beispiel werden zwei Gerüche, Vanille und Lavendel, präsentiert, und Vanille wird als korrekte Antwort ausgewählt.Bei der Unterscheidung von Substanzen wird eine zweite Dimension eingeführt, beispielsweise Licht, das nicht angibt, wo sich die korrekte Antwort befindet. Der Lichtzustand ist für das Ergebnis irrelevant, und Vanille bleibt die korrekte Antwort. Testen Sie diese Unterscheidungsfähigkeit so, dass Vanille in nachfolgenden Tests sowohl mit blauem als auch mit gelbem Licht kombiniert wird.Um die Umkehrung der Substanzdiskriminierung zu erreichen, lassen Sie die Tiere lernen, dass der zuvor korrekte Reiz nun inkorrekt ist. Wählen Sie für dieses Beispiel Lavendel als korrekte Antwort, wobei Vanille nun die inkorrekte Wahl darstellt. Kombinieren Sie erneut den korrekten Duft in nachfolgenden Tests sowohl mit dem blauen als auch mit dem gelben Licht.Danach ein intra-dimensionales Umschalten ausw&auml;hlen, bei dem eine vollst&auml;ndige &Auml;nderung des Designs erfolgt. Erdbeere und Zimt als Ger&uuml;che verwenden und zu orangefarbenen und wei&szlig;en Lichtern wechseln. Sicherstellen, dass die Testpersonen derselben relevanten Dimension folgen, um die korrekte Antwort, n&auml;mlich Erdbeere, zu finden.Koppeln Sie den Duft in nachfolgenden Tests mit beiden Lichtern, dem orangefarbenen und dem weißen. Lassen Sie dann die Mäuse die Umkehrung der intra-dimensionalen Verschiebung durchführen und wechseln Sie den korrekten Duft zu Zimt. Koppeln Sie auch hier den Duft erneut mit beiden Lichtern, dem orangefarbenen und dem weißen.Verwenden Sie für eine intra-dimensionale Verschiebung dieselben Bedingungen wie zuvor, ändern Sie jedoch die Beispielpaare durch neue Gerüche und Lichter. Führen Sie nun die extra-dimensionale Verschiebung durch, indem Sie Strukturen als neue relevante Dimension einführen. Bringen Sie grobes Sandpapier unter einer der Nasen-Einstechöffnungen und feines Sandpapier unter der zweiten Öffnung an.Gleichzeitig werden ihnen zwei neue Gerüche präsentiert, beispielsweise Zitrone und Aprikose. Legen Sie das Loch mit dem entsprechenden groben Sandpapier als korrekte Antwort fest. Kombinieren Sie das grobe Sandpapier in nachfolgenden Tests mit beiden Gerüchen, Zitrone und Aprikose.Schließlich kehren Sie die korrekte Antwort um, sodass das feine Sandpapier die Position des Lochs mit der korrekten Antwort angibt. Kombinieren Sie das feine Sandpapier in nachfolgenden Tests mit beiden Gerüchen, Zitrone und Aprikose. Für das zweidimensionale Protokoll wiederholen Sie das Feststecken-in-Set-Verfahren bis zur extra-dimensionalen Verschiebung.Anstatt hier auf Textur und Geruch umzuschalten, wechseln Sie die relevante Dimension, sodass Licht relevant und Geruch irrelevant ist. Richten Sie den neuen extra-dimensionalen Wechsel so ein, dass die Lichter nun rot und grün sind, wobei das grüne Licht nun als korrekte Antwort fungiert. Der Geruch ist nun die irrelevante Dimension.Testen Sie im Anschluss das grüne Licht in Kombination mit beiden Gerüchen. Für die Umkehrung verwenden Sie dieselben Gerüche, tauschen jedoch die Zuordnung, sodass nun das rote Licht die korrekte Antwort darstellt. Kombinieren Sie im weiteren Verlauf das rote Licht mit beiden Gerüchen.Wenn eine Maus die Sitzung abgeschlossen hat, wischen Sie die Versuchsanordnung mit 70 % Ethanol ab, um sie für die nächste Maus vorzubereiten. Führen Sie die Tests immer in der gleichen Reihenfolge durch, variieren Sie jedoch die Reize in den verschiedenen Tests, sodass jeder der ausgewählten Reize in der Studie gleich häufig vertreten ist. Stellen Sie außerdem sicher, dass die wahrgenommenen Dimensionen innerhalb und zwischen den einzelnen Versuchsgruppen gleichmäßig gegeneinander ausbalanciert sind.Visuelle, taktile und olfaktorische Diskriminierungen in dieser neuartigen Apparatur erforderten eine ähnliche Zeitspanne und eine ähnliche Anzahl von Versuchen, um das Kriterium zu erreichen, was darauf hindeutet, dass die Tiere in der Lage sind, einfache Diskriminierungen unabhängig von der präsentierten Dimension durchzuführen. Bei Verwendung des „stuck-in-set“-Protokolls zeigt die Analyse der Leistung der Mäuse einen Diskriminierungseffekt, bei dem die Mäuse mehr Versuche und mehr Zeit benötigten, um die extra-dimensionale Verschiebungsphase im Vergleich zur zusammengesetzten Diskriminierung, der intra-dimensionalen Verschiebung, der intra-dimensionalen Verschiebung 2 und der Umkehrphase der extra-dimensionalen Verschiebung zu bewältigen. Dies galt ebenfalls für das Zwei-Dimensionen-Protokoll.Wenn die Methode einmal beherrscht ist, kann das Experiment einschließlich aller Vorbereitungen und Trainingseinheiten innerhalb von 10 bis 12 Tagen durchgeführt werden.

an-operant-intra-extra-dimensional-set-shift-task-for-mice

Research

Forschung

JoVE Journal

Behavior

Verhalten

Dieser Artikel stellt das Protokoll von T-Labyrinth-Tests unter Verwendung eines modifizierten automatisierte Vorrichtung zur Beurteilung der Lern-und Gedächtnis-Funktionen bei Mäusen.

T-Labyrinth Erzwungener Wechsel und die Links-Rechts-Discrimination Aufgaben für die Beurteilung der Arbeitsbedingungen und Referenz-Gedächtnis bei Mäusen

Das Ziel des Protokolls ist es, eine Verhaltenstest wie Aufmerksamkeits Satz Schaltaufgabe (AST) und präfrontalen Kortex vermittelten kognitiven Flexibilität bei Mäusen beurteilt auszuführen.

Die Aufmerksamkeits Set Shifting Aufgabe: Eine Messung der kognitiven Flexibilität bei Mäusen

Die Fähigkeit, exekutive Funktionen wie Verhaltensflexibilität bei Ratten zu beurteilen, ist nützlich, um die Neurobiologie der Kognition sowohl bei intakten Tieren als auch bei Krankheitsmodellen zu untersuchen. Hier beschreiben wir automatisierte Aufgaben zur Bewertung von Strategiewechsel und Reversal Learning, die besonders empfindlich auf Störungen in präfrontalen kortikalen Netzwerken reagieren.

Operante Verfahren zur Bewertung der Verhaltensflexibilität bei Ratten

Das Ziel dieses Protokolls ist es, die räumliche Wahrnehmung bei Nagetieren zu untersuchen. Das Doppel-H-Wasserlabyrinth ist ein neuartiger Test, der besonders nützlich ist, um die verschiedenen Komponenten des Lernens, der Konsolidierung und des Gedächtnisses sowie das Zusammenspiel der Gedächtnissysteme aufzuklären.

Die Doppel-H Maze: A Robust Verhaltenstest für Lernen und Gedächtnis in Nagetiere

Set-Shifting, eine Form der Verhaltensflexibilität erfordert eine Aufmerksamkeitsverlagerung von einem Reiz Dimension zum anderen. Wir verlängerten eine etablierte Nagetier Set-Shifting Aufgabe 1 durch die Aufmerksamkeit auf verschiedene Reize erfordern je nach Kontext. Die Aufgabe wurde mit spezifischen Läsionen kombiniert Neuron-Subtypen zu identifizieren, für einen erfolgreichen Übergang zu Grunde liegen.

Neue Variationen für Strategie-Verschiebung in der Ratte

Hier stellen wir zwei einfach zu befolgende Schritt-für-Schritt-Protokolle für Ortspräferenzparadigmen mit Optogenetik bei Mäusen vor. Mit diesen beiden unterschiedlichen Setups können Präferenz- und Vermeidungsverhalten innerhalb desselben Geräts mit hoher räumlicher und zeitlicher Selektivität und auf einfache Weise solide beurteilt werden.

Zwei verschiedene Echtzeit-Ortspräferenzparadigmen mit Optogenetik im Ventral-Tegmental-Bereich der Maus

Mit optogenetischer Manipulation bestimmter neuronaler Populationen oder Hirnregionen kann das Verhalten bei frei beweglichen Tieren mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung verändert werden. Durch den Einsatz verschiedener optogenetischer Werkzeuge in Kombination mit chronisch implantierten optischen Fasern kann eine Vielzahl neuronaler Modulationen und Verhaltenstests durchgeführt werden.

Optogenetische Manipulation der neuronalen Aktivität, um das Verhalten bei frei beweglichen Mäusen zu modulieren

Die Y-Maze Barriere-Aufgabe ist ein Verhaltenstest, der die Motivation untersucht, Anstrengungen zur Belohnung zu verschwenden. Hier diskutieren wir das Testen mehrerer gut validierter chronischer Stressoren, einschließlich chronischer Corticosteron- und sozialer Niederlagenstress, sowie den neuartigen chronischen nichtdiskriminierenden sozialen Niederlagenstress (CNSDS), der bei Frauen wirksam ist.

Chronischer Stress verschiebt aufwandsbezogenes Wahlverhalten in einer Y-Maze Barriere-Aufgabe bei Mäusen

Die meisten Verhaltensexperimente für Nagetiere wurden ursprünglich für Ratten entwickelt. Aufgrund der Verhaltensunterschiede zwischen Ratten und Mäusen sind bei Mäusen manchmal Modifikationen erforderlich. Wir stellen eine Methode vor, um das räumliche Arbeitsgedächtnis bei Mäusen zu testen und den Stress während der Arbeitsgedächtnisaufgabe zu minimieren.

Eine appetitive räumliche Arbeitsgedächtnisaufgabe für Mäuse in einem halbautomatischen 8-Arm-Radiallabyrinth, die die ängstliche Gedächtnisassoziation im Labyrinth reduziert

Der Artikel beschreibt die experimentellen Verfahren für das häufig verwendete Virtual-Reality-Paradigma (VR) mit linearer Spur bei Mäusen sowie die Bestimmung der Machbarkeit der Ausführung komplexer VR-Aufgaben durch Testen einer Y-förmigen Signalunterscheidungsaufgabe.

Verhaltenstrainingsverfahren für kopffixierte Virtual Reality bei Mäusen

Lernen Sie eine automatisierte Aufgabe zur Bewertung exekutiver Funktionen bei Mäusen kennen. Diese Methode ermöglicht objektive, flexible Tests mit hoher translatorischer Validität für psychiatrische Forschung.

Ein Operante Intra- / Extra-dimensionalen Set-Shift-Aufgabe für Mäuse

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