Name: Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-05-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 15 min 4 s
Description: Erfahren Sie die Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiver und aktiver Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols. Diese Methode ermöglicht eine gezielte Medikamentenabgabe an die olfaktorische Region für neurologische Therapien.

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Diese Studie wurde von der Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 und Früh Career Grant P622911 finanziert.

Die MRT-Bilder von den Hamner Institutes for Health Sciences und die Nutzung dieser Bilder zur Verfügung gestellt wurden, wurde von der Virginia Commonwealth University Institutional Review Board genehmigt. 1. Bildbasierte nasalen Vorbereitung <ol><li> Erwerben Magnetresonanz (MR) Bilder eines gesunden Nichtraucher 53-jährige männliche (Gewicht 73 kg und Höhe 173 cm) , die von 72 koronalen Querschnitte bestehen Abstand voneinander 1,5 mm die Nüstern Nasopharynx 4 überspannen. </li><li> Öffnen Sie Imaging - Programm (zB MIMICS) <ol><li> Um Bilder zu importieren, klicken Sie auf &quot;Datei&quot;, &quot;Bilder importieren&quot;. Wählen Sie die MR-Bilder und klicken Sie auf &quot;Ok&quot;. </li><li> Um die 3-D-Modell zu konstruieren, klicken Sie auf &quot;Segmentation&quot;, dann &quot;Threshold&quot;, um den Graustufenbereich zwischen -1020 und -500 gesetzt. Klicken Sie auf &quot;Segmentation&quot;, &quot;berechnen 3D&quot;. </li><li> Klicken Sie auf &quot;Segmentation&quot; und &quot;Berechnen Polylinien&quot;. Wählen Sie die 3-D Körper, und klicken Sie auf &quot;OK&quot;, um die Polylinien zu erzeugen, die die feste Geometrie definieren. Exportieren Sie die Polylinien als IGES-Datei. </li></ol></li><li> Offene Modellentwicklung Software (zB Gambit) <ol><li> Klicken Sie auf &quot;Datei&quot;, &quot;Import&quot;, &quot;IGES&quot; die IGES-Datei in das Programm zu importieren. Klicken Sie auf &quot;Edge-Schaltfläche&quot; auf der rechten Seite; klicken Sie auf &quot;Create Edge&quot; und wählen Sie &quot;NURBS&quot; glatte Konturen zu rekonstruieren. </li><li> Klicken Sie auf &quot;Face Schaltfläche&quot;, und klicken Sie auf &quot;Form Gesicht&quot;. Wählen Sie &quot;Drahtmodell&quot;, um eine Fläche von Kanten bauen. Weiter alle Oberflächen zu bauen, die den gesamten Atemwege abdecken. Bewahren Sie die Nasen anatomischen Details wie die Zäpfchen, epiglottal fach und Larynx - Sinus (Abbildung 1). Klicken Sie auf &quot;Datei&quot;, &quot;Export&quot; &quot;IGES&quot; die Nasenatmung Modell zu exportieren. </li></ol></li><li> Offene Meshing Software (zB ICEM CFD) <ol><li> Klicken Sie auf &quot;Datei&quot;,&quot; Geometrie importieren &quot;,&quot; Legacy &quot;und&quot; STEP / IES &quot;die nasalen Modell zu importieren klicken.&quot; Create Parts &quot;, um die Atemwegsoberflächen in fünf verschiedene Bereiche unterteilen: Nasenvorhof, Nasenklappe, turbinate Region, Geruchs- und Nasen-Rachenraum. </li><li> Um Rechennetz innerhalb der Atemwege erzeugen, klicken Sie auf &quot;Mesh&quot;, &quot;Globale Netz Setup&quot;. Geben Sie die maximale Maschenweite 0,1 mm und klicken Sie auf &quot;Übernehmen&quot;. </li><li> Um einen Körper ausgestattete Mesh im wandnahen Bereich, klicken Sie auf &quot;Compute Mesh&quot;, &quot;Prism Mesh&quot; hinzufügen. Geben Sie die Anzahl der Schichten als 5 und das Ausdehnungsverhältnis von 1,25 und klicken Sie auf &quot;Übernehmen&quot;. </li></ol></li></ol> 2. Passive Kontrolle der Partikel <ol><li> Vestibular Intubation: Front vs. Zurück <ol><li> Öffnen Modellentwicklung Software die Nasen Modell mit Front vestibulären Intubation zu entwickeln. Klicken Sie auf &quot;Volume&quot;, dann &quot;verschieben / kopieren&quot;, um die Position des n ändernebulizer Katheter 5 mm in den Vorraum von Nasenloch Spitze. Klicken Sie auf &quot;Injektion&quot; 60.000 Partikel freizugeben (150 nm) in das Nasenloch. </li><li> Öffnen Sie die Flüssigkeit Simulationssoftware (zB ANSYS Fluent) Partikelabscheidungsraten in der Nase zu berechnen. Um den Luftstrom im Inneren des Atemwegs zu berechnen, wählen Sie das Laminar-Flow-Modell von &quot;Definieren&quot;, &quot;Models&quot;, &quot;viskos&quot; klicken; wählte &quot;Laminar&quot; unter &quot;Zähflüssig-Modell&quot;. </li><li> Wählen Sie die &quot;Discrete-Phasen-Modell&quot; Partikelbewegungen zu verfolgen. Check &quot;Saffman Auftriebskraft&quot; unter &quot;Discrete-Phasen-Modell&quot;. Klicken Sie auf &quot;Report&quot;, und wählen Sie &quot;Sample Trajektorien&quot;; wählen Sie &quot;nasal&quot; unter &quot;Grenzen&quot; und klicken Sie auf &quot;Berechnen&quot;, um die Anzahl der Teilchen in dem vorgegebenen Riech abgelagert zu finden. Berechnen der Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge der abgelagerten Partikel auf die Menge der Partikel, die die Nasenlöcher eintritt. </li><li> Wiederholen Sie die Schritte2.1.2 für 1 &amp; mgr; m-Teilchen. </li><li> Folgen Sie den Schritt 2.1.1, legen Sie die Sprühdüse 5 mm in den Vorraum von der Rückseite des Nasenloch. Wiederholen Sie die Schritte 2.1.2 und 2.1.3 Abscheidungsrate für 150 nm-Teilchen zu berechnen. Wiederholen Sie Schritt 2.1.4 für 1 &amp; mgr; m-Teilchen (Back-Intubation). </li></ol></li><li> Tief Intubation <ol><li> Folgen Verfahren 2.1.1 des Zerstäubers Katheter direkt unter dem olfaktorischen Bereich einzufügen. Lösen 60.000 Submikron-Partikel (150 nm) aus dem Vernebler. </li><li> Verwenden Sie Flüssigkeit und Simulationssoftware Partikelabscheidungsraten in der Nase auf beiden Gesamt und lokaler Basis zu berechnen, indem nach ähnlichen Verfahren wie in 2.1.2 aufgeführt. Wiederholen Sie diesen Vorgang für 1 &amp; mgr; m-Teilchen. </li><li> Wiederholen Sie die obigen Verfahren, während die Atmung Halten und Ausatmung Ausübung sind. Klicken Sie auf &quot;Definieren&quot;, dann &quot;Randbedingungen&quot; die Randbedingung Feld zu öffnen. Geben Sie eine Geschwindigkeit von Null an den beiden Nüstern zum Atmen Halte. Angeben Vakuumdruck (200 Pa) bei den Nüstern und Nulldruck am Auslass für die Ausatmung. </li></ol></li></ol> 3. Active Control: magnetophoretisches Guidance <ol><li> Test in einem Kanal Zwei-Platten <ol><li> Offene magnetische Partikel - Tracking - Software (zB COMSOL). Klicken Sie auf &quot;Geometrie&quot; und &quot;Rechteck&quot; die Zwei-Platten-Kanal zu bauen. Klicken Sie auf &quot;Rechteck&quot;, um die Magnete um die Zwei-Platten-Kanal aufzubauen. </li><li> Berechnen Sie die Partikeltrajektorien und Abscheidungsrate. Klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, &quot;Laminar Flow&quot; und &quot;Eingang 1&quot;; geben Sie die Eintrittsgeschwindigkeit als 0,5 m / s. Klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, &quot;Magnetic Fields&quot; und &quot;Magnetic Flux Conservation&quot;, geben Sie die Stärke der drei Magnete (1 × 10 5 A / m). </li><li> Klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, &quot;Particle Tracking für Fluid-Flow&quot; und &quot;Partikeleigenschaften&quot;; geben Sie den Partikeldurchmesser (15 &amp; mgr; m), Dichte (1,78 g / cm 3). Klicken Sie auf &quot;Einlass&quot; 3000 Teilchen zu lösen. Klicken Sie auf &quot;magnetophoretisches Kraft&quot;, geben Teilchen relative Permeabilität (50). Klicken Sie auf &quot;Berechnen&quot;. </li><li> Um herauszufinden, wie viele Partikel im ausgewählten Bereich Ablegen, klicken Sie auf &quot;Ergebnisse&quot;, &quot;1D Plot Group&quot; und &quot;Plot&quot;. Berechnen der Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge an Teilchen in bestimmten Bereich auf die Menge an Teilchen Eingabe der Geometrie abgeschieden. </li><li> Um die Magnetstärke einzustellen, klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, dann &quot;Magnetic Fields&quot;; wählen &quot;Magnetic Flux Conservation&quot; und ändern Sie die Magnetstärke unter &quot;Magnetisierung&quot;. Erhöhen Sie die Magnetstärke um einen Zuwachs von 1 × 10 4 A / m und klicken Sie auf &quot;Berechnen&quot;. </li><li> Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis die entsprechende Magnetanordnung für eine effektive Medikamentenabgabe an das Riech erhalten. </li></ol></li><li> Test in der 2-D Idealized Nose Modell <ol><li> Übernehmen Sie die magnetischen Kräfte erhalten in 3.1 in eine 2-D-Nase-Modell, indem sie drei Magneten 1 mm über der Nase. Klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, &quot;Geometrie 1&quot;, um die Größe und Position des Magneten an. Klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, &quot;Particle Tracking für Fluid-Flow&quot;, &quot;Eingang&quot; zu lösen 3000 Partikel in das linke Nasenloch. Klicken Sie auf &quot;Partikeleigenschaften&quot;, um die Partikelgröße als 15 &amp; mgr; m angegeben werden. </li><li> Simulieren Sie die Partikelbahnen und anschließender olfaktorischen die Liefereffizienz durch nach ähnlichen Verfahren wie in 3.1.2 aufgeführt. </li><li> Stellen Sie die Magnet-Layout und Stärke Geruchsabgabeeffizienz zu verbessern. Um die Magnetgröße und Position einzustellen, klicken Sie auf &quot;Modell 1&quot;, dann &quot;Geometrie 1&quot;; wählen Sie den Magneten von Interesse, ändern Sie die Werte der Breite, Tiefe, Höhe oder x, y, z. Folgen Sie 3.1.5 die Magnetstärke einzustellen. </li></ol></li><li> Test in dem 3-D Anatomisch Genaue Nose Modell <ol><li> Wichtelort der 3-D-nasalen Modell in Magnetic Particle-Tracking-Software. Folgen Sie dem Verfahren 3.2.1, stellen vier Magnete 1 mm über der Nase und lassen 3.000 Partikel von 15 &amp; mgr; m im Durchmesser von einem nur ausgewählten Punkt. </li><li> Verwenden Sie Magnetic Particle-Tracking-Software zu Partikeltrajektorien verfolgen und Geruchs die Liefereffizienz berechnen, indem nach ähnlichen Verfahren wie in 3.2.1 aufgeführt - 3.2.3. </li><li> Nach 3.2.3, stellen Sie die Magnet-Layout und Stärke im 3D-Modell, das die gezielte Abgabe an das Riech zu verbessern. </li><li> Test Partikelgröße im Bereich von 1 - 30 um die richtige Partikelgröße für eine optimale magnetophoretischen Führung zum Riechfeld zu finden. </li></ol></li></ol>

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Die Autoren berichten über keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.

Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde in dieser Studie vorgestellt, die die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikelverfolgung eingebaut. Mehrere Software-Module wurden zu diesem Zweck implementiert, die Funktionen der Segmentierung von medizinischen Bildern enthalten, Rekonstruktion / Verzahnung von anatomisch genaue Atemwegsmodelle und Flusspartikelsimulationen. Unter Verwendung dieser numerischen Methode, Aufführungen von drei intranasal Übermittlungsprotokoll...

Drogen an das Riech geliefert wird, kann die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen und direkt ins Gehirn gelangen, was zu einer effizienten Aufnahme und schnelles Handeln Beginn der Medikamente 1,2. Jedoch konventionelle nasale Vorrichtungen wie nasal Pumpen und Sprays liefern extrem niedrige Dosen an das Riechfeld (&lt;1%) über den nasalen Weg 3,4. Es ist vor allem aufgrund der komplizierten Struktur der menschlichen Nase , die aus schmalen, gewundenen Durchgänge (Figur 1) zusammengesetzt ist. Die Riech ortet oberhalb der oberen Nasengang, wo nur ein sehr kleiner Bruchteil der eingeatmeten Luft 5,6 erreichen kann. Weiterhin hängen herkömmliche Inhalationsvorrichtungen auf aerodynamische Kräfte 7 therapeutische Mittel in den Zielbereich zu transportieren. Es gibt keine weitere Kontrolle über die Bewegungen der Teilchen nach ihrer Freilassung. Daher hängt der Transport und Ablagerung dieser Partikel überwiegend auf ihre Anfangsgeschwindigkeiten und Freigabepositionen. Währendsowie das Fehlen von Partikel Steuerung an den gewundenen Nasengang, die Mehrheit der Wirkstoffpartikel in der anterioren Nase gefangen und 8 das Riechfeld nicht erreichen kann. Zwar gibt es viele Möglichkeiten der Nasen Geräte sind, haben diejenigen , die speziell für die gezielte olfaktorischen Lieferung selten 7,9 berichtet worden. Eine Ausnahme ist Hoekman und Ho 10 , die eine olfaktorische präferenziellen Abgabevorrichtung entwickelt und demonstriert höhere Cortex-zu-Blut - Wirkstoffspiegel bei Ratten im Gegensatz zu einem Nasentropfen verwendet wird . Doch bei Ratten auf den Menschen die Ablagerung Ergebnisse Skalierung ist nicht einfach, die weiten anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen diesen beiden Arten 11 berücksichtigen. Viele Einschränkungen bestehen, wenn für olfaktorische Lieferungen mit angepassten Versionen von Standard-Nasen-Geräte. Eine primäre Nachteil ist, dass nur ein sehr kleiner Teil der Medikamente können zur Riechschleimhaut geliefert werden, durch die die Medikamente die eintretenGehirn. Numerische Modellierung vorhergesagt , dass weniger als 0,5% der intranasal verabreicht Nanopartikel in das Riech 3,5 ablagern können. Die Abscheidungsrate ist sogar noch niedriger (0,007%) für Mikrometer Partikel 12. Um hat die Nase-an-Hirn-Lieferung klinisch möglich, die olfaktorischen Abscheidungsrate machen deutlich verbessert werden. Es gibt mehrere mögliche Ansätze, um die Geruchs Lieferung zu verbessern. Ein Ansatz ist die intelligente Inhalator Idee von Kleinstreuer vorgeschlagen et al. 13 als Teilchen in einem Bereich Ablagern sind hauptsächlich von einem bestimmten Bereich am Einlass ist es möglich , Teilchen an die Zielstelle zu liefern , indem sie nur von bestimmten Bereichen am Einlass freisetz . Die Smart - Lieferung Technik wurde eine wesentlich effizientere Lunge Lieferung als herkömmliche Verfahren zur Erzeugung gezeigt. 13,14 Es wird vermutet , dass diese intelligente Lieferung Idee auch in intranasalen Arzneimittelabgabe i angewendet werden kann ,mprove Dosierungen auf die Riechschleimhaut. Durch die Partikel in verschiedenen Positionen an der Nasenöffnung Öffnung und aus verschiedenen Tiefen innerhalb der Nasenhöhle Lösen verbesserte Geruchs die Liefereffizienz und geringeren Wirkstoff Abfall in der vorderen Nase möglich sind. Ein weiteres mögliches Verfahren ist es, aktiv die Partikel steuern Bewegung innerhalb der Nasenhöhle eine Vielzahl von Feldkräfte, wie zum Beispiel elektrische oder magnetische Kraft verwendet wird. Elektrische Steuerung von geladenen Teilchen wurde 15-17 für die gezielte Arzneimittelabgabe an die menschliche Nase und Lunge vorgeschlagen. Xi et al. 18 numerisch die Leistung der elektrischen Leitung von geladenen Teilchen geprüft und vorhergesagter signifikant olfaktorischen Dosen verbessert. Ebenso Führung von ferromagnetischen Arzneimittelteilchen mit einem geeigneten Magnetfeld hat auch das Potenzial Partikel auf die Riechschleimhaut abzuzielen. Behaviors von inhalierten Mittel, wenn ferromagnetische, kann durch die Einführung geeigneter magnetischer Kräfte verändert werden <sup&gt; 19. Damen et al. 20 gezeigt , daß es praktisch ist , ferromagnetische Partikel zu bestimmten Bereichen in Mauslungen zu zielen. Durch Verpacken therapeutische Mittel mit superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikel, die Abscheidung in einer Lunge einer Maus unter dem Einfluß eines starken Magnetfeldes erhöht war signifikant im Vergleich zu der anderen Lunge 20. Teilchen wurden als sphärische angenommen, und lag im Bereich von 150 nm bis 30 &amp; mgr; m im Durchmesser. Die regierende Gleichung 21: (1) <img alt="Gleichung 1" src="/files/ftp_upload/53902/53902eq1.jpg" /> Die obige Gleichung beschreibt die Bewegung eines Teilchens durch Widerstandskraft, Schwerkraft, und den öffentlichen Saffman Hubkraft 22, Brownsche Kraft für Nanopartikel und magnetophoretisches Kraft , wenn in ein Magnetfeld gebracht. Hier v i die Partikelgeschwindigkeit ist, u i die Strömungsgeschwindigkeit, τ pdie Partikel Ansprechzeit, C c die Cunningham Korrekturfaktor, und α ist die Luft / Teilchendichteverhältnis. Um effektiv die intranasal verabreichte Medikamente an das Riechfeld führen, ist es notwendig, die angelegten magnetophoretischen Kräfte zu überwinden, sowohl die Partikelträgheit und Gravitationskraft. In dieser Studie wurde eine Zusammensetzung aus 20% Maghemit (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) und 80% Wirkstoff angenommen wurde, die eine Dichte von annähernd 1,78 g / cm 3 und eine relative Permeabilität von 50 ergeben. die Auswahl von γ-Fe 2 O 3 war aufgrund seiner geringen zytotoxisch. Eisen (3+) Ionen werden häufig in menschlichen Körpers und eine etwas höhere Ionenkonzentration verursacht keine wesentlichen Nebenwirkungen , 23 gefunden.

<table><tbody><tr><td>MIMICS 13</td><td>Materialise Inc, Ann Arbor, MI</td><td>MR-Bildsegmentierung</td><td></td></tr><tr><td>Gambit</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Modellentwicklung</td><td></td></tr><tr><td>ANSYS ICEMCFD</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Meshing</td><td></td></tr><tr><td>ANSYS Fluent</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Fluid- und Partikelsimulation</td><td></td></tr><tr><td>COMSOL Multiphsics</td><td>COMSOL Inc, Burlington, MA</td><td>Verfolgung magnetischer Partikel</td><td></td></tr></tbody></table>

modellierung und simulation der olfaktorischen drug delivery mit passiven und aktiven steuerung von nasal inhaled pharmaceutical aerosols

Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Es gibt viele Vorteile der direkten Nase-an-Hirn-Arzneimittelabgabe bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen. Jedoch ist seine Anwendung durch die extrem geringe Lieferwirkungsgrad (&lt;1%) auf die Riechschleimhaut beschränkt, die direkt in das Gehirn verbunden ist. Es ist wichtig, neue Techniken zu entwickeln neurologische Medikamente effektiver an das Riechfeld zu liefern. Das Ziel dieser Studie ist es, eine numerische Plattform zu entwickeln, die intranasale olfaktorischen Arzneimittelabgabe zu simulieren und zu verbessern. Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde vorgestellt, der die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikel-Tracking-synthetisierte. Bei diesem Verfahren Leistungen von drei intranasale Verabreichung Protokolle wurden numerisch bewertet und verglichen. Einflüsse von Atemmanöver, Magnet-Layout, magnetische Feldstärke, Arzneimittelfreigabeposition, und der Partikelgröße auf die olfaktorische Dosierung wurden auch numerisch untersucht. Von den simulations fanden wir, dass klinisch signifikante Geruchs Dosierung (bis zu 45%) waren möglich, die Kombination von Magnet Layout und selektiven Wirkstofffreisetzung verwenden. A 64 -fach höhere Abgabe der Dosierung wurde in dem Fall mit magnetophoretischen Führung im Vergleich zu dem Fall ohne vorhergesagt. Jedoch eine präzise Führung von nasal inhaliert Aerosole an das Riech bleibt aufgrund der instabilen Natur des Magnetophoresewirkung herausfordernd, sowie die hohe Empfindlichkeit der olfaktorischen Dosierung patienten, geräte- und partikelbezogenen Faktoren.

Steuerung Gehäuse: Abbildung 3 zeigt den Luftstrom Feld und Partikelablagerung in der Nasenatmung mit Standard - Nasen-Geräten. Es zeigt deutlich , dass der Luftstrom von der vorderen Nasenloch zu dem oberen Durchgang und der Luftstrom von der Rückseite nostril belüftet wird in Richtung auf die Nasenboden (3A) gerichtet ist . Aerosolpartikel beobachtet schneller in den mittleren Durchgängen und langsamer in der Nähe der Wände zu b...

Dieses Manuskript überprüft die Modellierung und Simulationen verschiedener Protokolle zur Verabreichung von Medikamenten an die olfaktorische Region in bildbasierten nasalen Atemwegsmodellen. Mehrere Softwaremodule werden verwendet, um das anatomisch genaue Nasenmodell zu entwickeln, ein rechnerisches Netz zu erstellen, Nasenluftströmungen zu simulieren und die Partikelablagerung im olfaktorischen Bereich vorherzusagen.

Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...

Das übergeordnete Ziel dieser Methodik besteht darin, verschiedene Protokolle zur Verabreichung von Medikamenten in den Riechbereich an bildbasierten Nasenluftwegmodellen zu entwickeln. Diese Methode kann helfen, zentrale Fragen zur neurologischen Arzneimitteldosierung zu beantworten, beispielsweise: Ob es machbar ist, eine ausreichende Dosis in den Riechbereich zu bringen. Wie Partikelbewegungen in der Nase gesteuert werden können.Was ist die bewährte Vorgehensweise für die olfaktorische Zielgerichtetheit? Der Hauptvorteil dieser Technik besteht darin, dass eine deutlich erhöhte olfaktorische Dosis erreicht werden kann. Dies ist ein entscheidender Schritt für die Arzneimittelabgabe vom Riechnerv zum Gehirn.Die Bedeutung dieser Technik reicht bis zur Therapie von Hirntumoren. Da Arzneimittelpartikel, die in der Riechregion abgelagert werden, direkt in das Gehirn gelangen können. Beginnen Sie damit, Magnetresonanz- oder MR-Bilder eines gesunden, nicht rauchenden 53-jährigen Mannes zu erzeugen, die aus 72 koronalen Querschnitten im Abstand von jeweils 1,5 Millimetern bestehen und sich von den Nasenöffnungen bis zum Nasopharynx erstrecken.Öffnen Sie die Bildgebungssoftware und importieren Sie die MRT-Bilder, indem Sie auf Datei, Bilder importieren klicken. Wählen Sie die MRT-Bilder aus und klicken Sie auf OK. Um das 3D-Modell zu erstellen, klicken Sie auf Segmentierung, dann auf Schwellenwert. Stellen Sie den Graustufenbereich zwischen negativ 1024 und negativ 419 ein.Klicken Sie auf Segmentierung und 3D berechnen. Klicken Sie anschließend auf Segmentierung und Polylinien berechnen. Wählen Sie den 3D-Körper aus und klicken Sie auf OK, um die Polylinien zu erzeugen, die die Festkörpergeometrie definieren.Exportieren Sie die Polylinien als IGES-Datei. Öffnen Sie nun die Software für die Modellentwicklung, und klicken Sie auf Datei, Importieren und IGES, um die IGES-Datei in das Programm zu importieren. Klicken Sie anschließend auf die Schaltfläche „Edge Command“ im rechten Bereich, wählen Sie „Create Edge“ und selektieren Sie NURBS, um glatte Konturen neu zu erstellen.Klicken Sie auf die Schaltfläche „Face Command“ und anschließend auf „Form Face“. Wählen Sie „Wire Frame“, um eine Oberfläche aus Kanten zu erstellen. Fahren Sie fort, bis alle Oberflächen erstellt sind, die den gesamten Atemweg bedecken.Behalten Sie die nasalen anatomischen Details wie Uvula, Epiglottalfalte und Larynxsinus bei. Klicken Sie auf Datei, Exportieren, IGES, um das Nasenluftwegmodell zu exportieren. Öffnen Sie anschließend die Vernetzungssoftware.Klicken Sie auf Datei, Geometrie importieren, Veraltet und STEPIES, um das Nasenluftwegmodell zu importieren. Klicken Sie auf Teile erstellen, um die Luftwegoberflächen in fünf verschiedene Bereiche aufzuteilen: das Nasenvorfeld, den Nasenklappenbereich, den Turbinatenbereich, den Riechbereich und den Nasopharynx. Erzeugen Sie ein Berechnungsgitter innerhalb des Luftwegs, indem Sie auf Gitter und globale Gittereinstellungen klicken.Geben Sie die maximale Maschengröße mit 0,1 Millimetern an und klicken Sie auf Übernehmen. Fügen Sie abschließend ein körperformangepasstes Netz im Bereich nahe der Wand hinzu, indem Sie auf Netz berechnen, Prismenschichtnetz klicken. Geben Sie die Anzahl der Schichten mit fünf an und das Expansionsverhältnis mit 1,25 und klicken Sie auf Übernehmen.Öffnen Sie zunächst die Modellentwicklungssoftware, um das Nasenmodell mit frontaler vestibulärer Intubation zu erstellen. Klicken Sie auf Volumen und dann auf Verschieben Kopieren, um die Position des Nebulatorkatheters um fünf Millimeter vom Nasenspitzenende in das Vestibül zu verlegen. Klicken Sie auf Injektion, um 150 Nanometer große Partikel in die Nase freizusetzen.Öffnen Sie anschließend die Strömungssimulationssoftware, um die Partikelabscheideraten im Inneren der Nase zu berechnen. Um das Strömungsfeld in den Atemwegen zu berechnen, wählen Sie das Laminarströmungsmodell aus, indem Sie nacheinander auf Define, Models, Viscous klicken und dann unter Viscous Model die Option Laminar auswählen. Wählen Sie das Diskrete-Phasen-Modell, um die Bewegung der Partikel zu verfolgen.Überprüfen Sie die Saffman-Auftriebskraft im Diskreten-Phasen-Modell, klicken Sie auf Bericht und wählen Sie dann Partikelbahnen abtasten. Um die Anzahl der in der vordefinierten Riechregion abgeschiedenen Partikel zu ermitteln, wählen Sie Nasal unter Grenzflächen aus und klicken Sie auf Berechnen. Berechnen Sie die Abscheidungsrate als Verhältnis der Menge abgeschiedener Partikel zur Menge der in die Nasenöffnungen eintretenden Partikel.Als Nächstes entwickeln Sie das Nasenmodell mit hinterer vestibulärer Intubation. Führen Sie dieselbe Prozedur wie bei der vorderen Durchführung durch. Klicken Sie auf Volumen und dann auf Verschieben Kopieren, um die Position des Nebulatorkatheters um fünf Millimeter in das Vestibül hinein von der hinteren Nasenöffnung aus zu verändern.Klicken Sie auf Injektion, um 150 Nanometer große Partikel in das Nasenloch freizusetzen. Fahren Sie mit einer tiefen Intubation fort, indem Sie den Nebulierungskatheter direkt unterhalb der Riechregion einführen. Setzen Sie 150 Nanometer große Partikel aus dem Nebulizer frei.Verwenden Sie Fluid- und Simulationssoftware, um die Partikelabscheideraten in der Nase sowohl insgesamt als auch lokal zu berechnen, wobei ähnliche Verfahren wie bei der vestibulären Intubation angewendet werden. Führen Sie schließlich die tiefe Intubation erneut unter Anwendung von Atemanhalten und Ausatmen jeweils separat durch. Klicken Sie auf Definieren und dann auf Randbedingungen, um das Fenster für die Randbedingungen zu öffnen.Geben Sie eine Geschwindigkeit von null an den beiden Nasenöffnungen für das Atemhalten an. Legen Sie einen Unterdruck von 200 Pascal an den Nasenöffnungen und einen Druck von null am Auslass für die Ausatmung fest. Beginnen Sie damit, die Software für die magnetische Partikelverfolgung zu öffnen.Klicken Sie auf Geometrie und Rechteck, um den Zweiplattenkanal zu erstellen. Klicken Sie auf Rechteck, um die Magnete um den Zweiplattenkanal herum zu erstellen. Berechnen Sie die Partikeltrajektorien und die Ablagerungsrate, indem Sie auf Modell 1, Laminarströmung und Einlass 1 klicken.Als Nächstes die Einlassgeschwindigkeit auf 0,5 Meter pro Sekunde festlegen. Auf Modell 1, Magnetfelder und Erhaltung des magnetischen Flusses klicken und die Stärke der drei Magnete festlegen. Auf Modell 1, Partikelverfolgung für Strömungen, und Partikeleigenschaften klicken.Geben Sie den Partikeldurchmesser und die Dichte an, klicken Sie dann auf Einlass, um 3.000 Partikel freizugeben, und geben Sie zur Festlegung der relativen Permeabilität der Partikel die magnetophoretische Kraft an und klicken Sie auf Berechnen. Um herauszufinden, wie viele Partikel im ausgewählten Bereich abgelagert werden, klicken Sie auf Ergebnisse, 1D-Diagrammgruppe und Diagramm. Berechnen Sie die Ablagerungsrate als Verhältnis der Menge der in einem bestimmten Bereich abgelagerten Partikel zur Menge der in die Geometrie eintretenden Partikel.Als Nächstes klicken Sie auf Modell 1 und dann auf Magnetfelder, um die Magnetstärke einzustellen. Wählen Sie Magnetflusskonservierung und ändern Sie die Magnetstärke unter Magnetisierung. Erhöhen Sie die Magnetstärke um eine Stufe von einem Mal zehn hoch vier Ampere pro Meter und klicken Sie auf Berechnen.Beginnen Sie damit, die kürzlich ermittelten magnetischen Feldstärken in ein zweidimensionales Nasenmodell einzubringen, indem Sie drei Magnete einen Millimeter über der Nase platzieren. Klicken Sie auf Modell 1, Geometrie 1, um Größe und Position des Magneten festzulegen. Danach klicken Sie auf Modell 1, Partikelverfolgung für Strömungen, und Einlass, um 3.000 Partikel in das linke Nasenloch einzubringen.Klicken Sie auf Partikeleigenschaften, um die Partikelgröße auf 15 Mikrometer festzulegen. Simulieren Sie die Partikeltrajektorien und die anschließenden Effizienzen der olfaktorischen Abgabe, indem Sie auf Modell 1, laminare Strömung und Einlass 1 klicken. Legen Sie die Einlassgeschwindigkeit auf 0,5 Meter pro Sekunde fest.Klicken Sie auf Modell 1, Magnetfelder und Erhaltung des magnetischen Flusses, und legen Sie die Stärke der drei Magnete fest. Passen Sie anschließend die Anordnung und Stärke der Magnete an, um die Effizienz der olfaktorischen Abgabe zu verbessern. Um Größe und Position des Magneten anzupassen, klicken Sie auf Modell 1, dann auf Geometrie 1, wählen Sie den gewünschten Magneten aus und ändern Sie die Werte für Breite, Tiefe, Höhe oder X, Y und Z. Passen Sie die Magnetstärke an, indem Sie auf Modell 1 und dann auf Magnetfelder klicken.Wählen Sie magnetische Flusskonservierung und ändern Sie die Magnetstärke unter Magnetisierung. Erhöhen Sie die Magnetstärke um eine Stufe von einem Mal zehn hoch vier Ampere pro Meter und klicken Sie auf Berechnen. Importieren Sie nach Abschluss der Tests im 2D-Modell das 3D-Nasenluftwegmodell in die Software zur magnetischen Partikelverfolgung.Ebenso wie beim 2D-Nasenmodell vier Magnete einen Millimeter über der Nase platzieren und 3.000 Partikel mit einem Durchmesser von 15 Mikrometer von einem ausgewählten Punkt freisetzen. Mit einer Software zur magnetischen Partikelverfolgung die Partikeltrajektorien verfolgen und die Riechstoffzufuhr-Effizienz anhand zuvor genannter ähnlicher Verfahren berechnen. Gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren die Anordnung und Stärke der Magnete im 3D-Modell anpassen, um die gezielte Abgabe im Riechbereich zu verbessern.Testen Sie abschließend die Partikelgröße im Bereich von einem bis 30 Mikrometern, um die geeignete Partikelgröße für eine optimale magnetophoretische Steuerung in den Riechbereich zu ermitteln. Herkömmliche nasale Vorrichtungen verabreichen aufgrund der komplizierten Nasenstruktur häufig nur sehr geringe Arzneimitteldosen im Riechbereich. Bei der vestibulären Intubation tritt unmittelbar hinter der Nase eine starke Jedifact-Partikelabgabe auf.Wie erwartet werden bei der vorderen Intubation im Vergleich zur hinteren mehr Arzneimittelpartikel im Riechbereich abgegeben, und zwar sowohl für Partikel mit 150 Nanometer als auch für solche mit einem Mikrometer. Um die Leistung der magnetophoretischen Steuerung zu bewerten, wurde zunächst ein Kanal mit zwei Platten verwendet, um die wirksame Magnetfeldstärke zu ermitteln, gefolgt von einem idealisierten zweidimensionalen Nasenmodell zur Bestimmung einer Basiskonfiguration des Magnetlayouts und anschließend ein auf Bilddaten basierendes dreidimensionales Nasenmodell zur Leistungstestung. Die optimale Dosierung im Riechepithel ergibt sich aus Aerosolen im Bereich von 13 bis 17 Mikrometern.Wenn man diese Technik einmal beherrscht, kann sie bei ordnungsgemäßer Durchführung innerhalb von zwei Tagen erfolgreich durchgeführt werden. Bei der Durchführung dieses Verfahrens ist es wichtig zu bedenken, dass die Prozeduren bei komplexen Geometrien zeitaufwändiger sein können. Nach diesem Verfahren können auch andere Methoden wie die elektrogeführte Bewegung geladener Teilchen getestet werden, um zu untersuchen, ob geladene Teilchen für eine wirksame olfaktorische Arzneimittelabgabe verwendet werden können.Nach dieser Entwicklung ebnete diese Technik den Weg dafür, dass Forscher im Bereich der gezielten Arzneimittelabgabe die Nutzung von Magnetfeldern in der Lunge oder anderen Organen erforschen konnten. Nach dem Anschauen dieses Videos sollten Sie ein gutes Verständnis dafür haben, wie die Arzneimittelabgabe verbessert werden kann und wie Simulationen mit Fluent und Comsol durchgeführt werden.

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Research

Forschung

JoVE Journal

Medicine

Medizin

Dieses Video zeigt die Erzeugung von Medikamentenaerosolen und die gezielte Abgabe dieser Aerosole an Mäuse mit Hilfe einer Inhalationseinheit, die mit einem Aerosolgenerator ausgestattet ist. Die Maus wird in einer reinen Nasenfessel fixiert und mit der Inhalationseinheit verbunden, die das Medikament direkt in die Nasenhöhle der Maus abgibt. Anschließend passiert das Medikament die Luftröhre und gelangt in die Lunge.

Eine Technik zur Erzeugung und Abgabe von Medikamentenaerosolen direkt an die Lunge von Mäusen

Intranasale Verabreichung von Medikamenten an Mäuse über Pipette und umgekehrte Kanülierung für die Verabreichung von Medikamenten von der Nase zum Gehirn

Während der Entwicklung von Medikamenten zur pulmonalen Verabreichung, ist es notwendig, Pharmakokinetik und Wirksamkeit in einem Tiermodell zu bewerten. Wir stellen ein Verfahren, ein Wegwerf-Aerosoldispersionssystem aus of-the-shelf-Komponenten zu bauen, die verwendet werden können, intrapulmonalen Aerosoltrockenpulver zu Nagetieren zu verabreichen.

Einweg-Dosierer für Lungen Insufflation von therapeutischen Wirkstoffen zu Kleintieren

Das Inhalationsgerät kann hier beschrieben, Probe zur Charakterisierung, erzeugen und gleichmäßig ein Medikament Aerosols in den Lungen von Nagetieren abzuscheiden. Dies ermöglicht die präklinische Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteldosen in der Lunge abgelagert; Schlüsseldaten ermöglichen, die klinische inhalierten Arzneimittelentwicklung.

Trockenpulver und Vernebelte Aerosol Inhalation von Arzneimitteln geliefert an Mäusen Mit einem Nose-only Belichtungssystem

Hier beschreiben wir zwei neuartige Methoden der stabile intranasale Verabreichung unter Inhalation Anästhesie mit minimaler körperlicher Belastung für die Versuchstiere. Wir beschreiben auch eine Methode zur quantitativen Bewertung der Droge-Verteilung-Spiegel im Gehirn über die Nase zu Gehirn Weg mit radioaktiven [14C]-Inulin als Modell Substrat von wasserlöslichen Makromolekülen.

Neuartige Methoden für intranasale Verabreichung unter Inhalation Anästhesie auszuwertende Nase zu Gehirn Drug Delivery

Das Controlled Odor Mimic Permeation System ist eine einfache, vor Ort tragbare, kostengünstige Geruchsabgabe für geruchsintensive Tests und Schulungen. Es besteht aus einem Geruchsstoff, der auf einem adsorbenden Material zurückgehalten wird und in einem durchlässigen Polymerbeutel enthalten ist, der eine kontrollierte Freisetzung des Geruchsdampfes im Laufe der Zeit ermöglicht.

Kontrollierte Geruchsmimik-Permeationssysteme für olfaktorische Schulungen und Feldtests

Wir präsentieren ein hochdurchlässiges In-vitro-Verfahren zur Quantifizierung der regionalen Lungenabscheidung auf Lappenebene mit CT-Scan-abgeleiteten, 3D-gedruckten Lungenmodellen mit abstimmbaren Luftstromprofilen.

Bewertung der regionalen Lungenabscheidung mit patientenspezifischen 3D-gedruckten Lungenmodellen

In dieser Arbeit wird die Verwendung eines atemsynchronisierten Olfaktometers beschrieben, um eine transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit einer und zwei Spulen während der Geruchsstoffpräsentation auszulösen, die mit der menschlichen Nasenatmung synchronisiert ist. Diese Kombination ermöglicht es uns, objektiv zu untersuchen, wie sich angenehme und unangenehme Gerüche auf die kortikospinale Erregbarkeit und die gehirneffektive Konnektivität bei einem bestimmten Individuum auswirken.

Kombination eines atemsynchronisierten Olfaktometers mit Gehirnsimulation, um den Einfluss von Gerüchen auf die kortikospinale Erregbarkeit und effektive Konnektivität zu untersuchen

Die Entwicklung pharmazeutischer Trockenpulver erfordert zuverlässige In-vivo-Tests , häufig unter Verwendung eines Mausmodells. Die Gerätetechnologie zur genauen und reproduzierbaren Abgabe von Trockenpulveraerosolen an Mäuse ist eingeschränkt. In dieser Studie werden Einwegdosierer für die pulmonale Verabreichung von Medikamenten in mausrelevanten Dosen vorgestellt, um die erste Proof-of-Concept-Forschung zu unterstützen.

Einweg-Dosierer für die Verabreichung von Trockenpulver an Mäuse

Dieses Protokoll stellt die Rayleigh-Zersetzung als einen milden Prozess zur Aerosolisierung nicht-viraler mRNA-Vektoren dar. Die regionale Ablagerung für aerosolisierte mRNA-Vektoren wird mit dem Alberta Idealized Nasal Inlet (AINI)-Modell ausgewertet. Die Expression des grünen Fluoreszenzproteins (GFP) in menschlichen Lungenzellen stellt die Aufrechterhaltung physikochemischer und biologischer Funktionen post-aerosolisierter mRNA-Vektoren dar.

Intranasale Abgabe von mRNA-Polyplexen über Rayleigh-Breakup-Aerosole: Eine in-vitro-Methode zur Nasenablagerung und funktionellen Tests

Erfahren Sie die Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiver und aktiver Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols. Diese Methode ermöglicht eine gezielte Medikamentenabgabe an die olfaktorische Region für neurologische Therapien.

Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols (Video) | JoVE Journal

Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols

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