Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Das übergeordnete Ziel dieser Methodik ist die Entwicklung verschiedener Protokolle zur Verabreichung von Medikamenten an die olfaktorische Region in bildbasierten Modellen der nasalen Atemwege. Diese Methode kann dazu beitragen, Schlüsselfragen bei der Attackierung der neurologischen Wirkstoffabgabe zu beantworten, wie z. B.: Ob es möglich ist, eine angemessene Dosierung an die olfaktorische Region zu liefern. So steuern Sie die Partikelbewegungen in der Nase.

Was ist die Best Practice für olfaktorisches Targeting? Der Hauptvorteil dieser Technik besteht darin, dass eine deutlich gesteigerte Geruchsdosis erreicht werden kann. Dies ist ein entscheidender Schritt für die Verabreichung von Medikamenten von der Nase an das Gehirn.

Die Implikationen dieser Technik erstrecken sich auch auf die Therapie von Hirntumoren. Denn Wirkstoffpartikel, die sich im Riechbereich ablagern, können direkt in das Gehirn gelangen. Beginnen Sie mit der Aufnahme von Magnetresonanz- oder MRT-Bildern eines gesunden, nicht rauchenden 53-jährigen Mannes, die aus 72 koronalen Querschnitten im Abstand von 1,5 Millimetern bestehen, die sich von den Nasenlöchern bis zum Nasopharynx erstrecken.

Öffnen Sie die Bildgebungssoftware und importieren Sie die MRT-Bilder, indem Sie auf Datei, Bilder importieren klicken. Wählen Sie die MRT-Bilder aus und klicken Sie OK.To das 3D-Modell erstellen, klicken Sie auf Segmentierung und dann auf Schwellenwert. Zum Festlegen des Graustufenbereichs zwischen minus 1024 und minus 419.

Klicken Sie auf Segmentierung und 3D berechnen. Klicken Sie anschließend auf Segmentierung und Polylinien berechnen. Wählen Sie den 3D-Körper aus, und klicken Sie auf OK, um die Polylinien zu generieren, die die Volumengeometrie definieren.

Exportieren Sie die Polylinien als IGES-Datei. Öffnen Sie nun die Modellentwicklungssoftware, und klicken Sie auf Datei, Importieren und IGES, um die IGES-Datei in das Programm zu importieren. Klicken Sie dann im rechten Bereich auf die Schaltfläche Kantenbefehl, klicken Sie auf Kante erstellen und wählen Sie NURBS, um glatte Konturen zu rekonstruieren.

Klicken Sie auf die Schaltfläche "Flächenbefehl" und dann auf "Fläche formen". Wählen Sie Drahtmodell, um eine Fläche aus Kanten zu erstellen. Fahren Sie mit dem Aufbau aller Oberflächen fort, die die gesamten Atemwege bedecken.

Behalten Sie die nasalen anatomischen Details wie das Zäpfchen, die Epiglottalfalte und die Kehlkopfhöhle bei. Klicken Sie auf Datei, Exportieren, IGES, um das Modell der nasalen Atemwege zu exportieren. Öffnen Sie als Nächstes die Vernetzungssoftware.

Klicken Sie auf Datei, Geometrie importieren, Legacy und STEPIES, um das Modell der nasalen Atemwege zu importieren. Klicken Sie auf Teile erstellen, um die Atemwegsoberflächen in fünf verschiedene Bereiche zu unterteilen: Nasenvorhof, Nasenklappe, Nasenmuschelregion, Riech und Nasopharynx. Generieren Sie ein Berechnungsnetz innerhalb der Atemwege, indem Sie auf Netz und Globales Netz einrichten klicken.

Geben Sie die maximale Netzgröße auf 0,1 Millimeter an, und klicken Sie auf Anwenden. Fügen Sie abschließend ein körperangepasstes Netz im wandnahen Bereich hinzu, indem Sie auf Compute Mesh, Prism Mesh (Netz berechnen), Prismennetz (Prism Mesh) klicken. Geben Sie die Anzahl der Layer auf fünf und das Erweiterungsverhältnis auf 1,25 an, und klicken Sie auf Anwenden.

Beginnen Sie mit dem Öffnen der Modellentwicklungssoftware, um das Nasenmodell mit frontvestibulärer Intubation zu entwickeln. Klicken Sie auf "Volumen" und dann auf "Kopie verschieben", um die Position des Verneblerkatheters von der Nasenlochspitze aus fünf Millimeter in das Vestibulum zu ändern. Klicken Sie auf Injektion, um 150 Nanometer Partikel in das Nasenloch freizusetzen.

Öffnen Sie dann die Strömungssimulationssoftware, um die Partikelabscheidungsraten in der Nase zu berechnen. Um das Luftströmungsfeld innerhalb der Atemwege zu berechnen, wählen Sie das laminare Strömungsmodell aus, indem Sie auf Definieren, Modelle, Viskos klicken, und wählen Sie dann unter Viskoses Modell die Option Laminar aus. Um Partikelbewegungen zu verfolgen, wählen Sie das diskrete Phasenmodell aus.

Überprüfen Sie die Option Saffman-Hubkraft unter Diskretes Phasenmodell, klicken Sie auf Bericht, und wählen Sie dann Beispieltrajektorien aus. Um die Anzahl der Partikel zu ermitteln, die sich in der vordefinierten Geruchsregion abgelagert haben, wählen Sie unter Grenzen die Option Nasale Option aus und klicken Sie auf Berechnen. Berechnen Sie die Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge der abgeschiedenen Partikel zur Menge der Partikel, die in die Nasenlöcher gelangen.

Entwickeln Sie als Nächstes das Nasenmodell mit vestibulärer Intubation nach hinten. Führen Sie das gleiche Verfahren wie mit der Vorderseite durch. Klicken Sie auf "Lautstärke" und dann auf "Kopie verschieben", um die Position des Verneblerkatheters fünf Millimeter vom hinteren Nasenloch in den Vorraum zu ändern.

Klicken Sie auf Injektion, um 150 Nanometer Partikel in das Nasenloch freizusetzen. Fahren Sie mit der tiefen Intubation fort, indem Sie den Verneblerkatheter direkt unter dem Riechbereich einführen. Geben Sie 150 Nanometer Partikel aus dem Vernebler ab.

Verwenden Sie Flüssigkeits- und Simulationssoftware, um die Partikelablagerungsraten in der Nase sowohl auf gesamter als auch auf lokaler Basis zu berechnen, indem Sie ähnliche Verfahren wie bei der vestibulären Intubation befolgen. Wiederholen Sie schließlich die tiefe Intubation, während Sie das Anhalten des Atems bzw. das Ausatmen üben. Klicken Sie auf Definieren und dann auf Randbedingungen, um das Fenster Randbedingung zu öffnen.

Geben Sie die Geschwindigkeit von Null an den beiden Nasenlöchern für das Anhalten des Atems an. Es ist ein Vakuumdruck von 200 Pascal an den Nasenlöchern und ein Nulldruck am Ausgang für die Ausatmung anzugeben. Beginnen Sie mit dem Öffnen der Software zur Verfolgung von Magnetpulvern.

Klicken Sie auf Geometrie und dann auf Rechteck, um den Kanal mit zwei Platten zu erstellen. Klicken Sie auf Rechteck, um die Magnete um den Kanal mit zwei Platten herum zu erstellen. Berechnen Sie die Partikeltrajektorien und die Abscheidungsrate, indem Sie auf Modell 1, Laminare Strömung und Einlass 1 klicken.

Geben Sie dann die Eintrittsgeschwindigkeit auf 0,5 Meter pro Sekunde an. Klicken Sie auf Modell 1, Magnetfelder und Magnetische Flusserhaltung, und geben Sie die Stärke der drei Magnete an. Klicken Sie auf Modell 1, Partikelverfolgung für Fluidströmung und Partikeleigenschaften.

Geben Sie den Partikeldurchmesser und die Partikeldichte an, und klicken Sie dann auf Einlass, um 3.000 Partikel freizusetzen, und klicken Sie zum Festlegen der relativen Permeabilität des Partikels auf Magnetophoretische Kraft und Berechnen. Um zu ermitteln, wie viele Partikel sich im ausgewählten Bereich ablagern, klicken Sie auf Ergebnisse, 1D-Zeichnungsgruppe und Plotten. Berechnen Sie die Abscheidungsrate als das Verhältnis zwischen der Menge der in einem bestimmten Bereich abgeschiedenen Partikel und der Menge der Partikel, die in die Geometrie eintreten.

Um die Stärke des Magneten anzupassen, klicken Sie auf Modell 1 und dann auf Magnetfelder. Wählen Sie Magnetflusserhaltung und ändern Sie die Magnetstärke unter Magnetisierung. Erhöhen Sie die Magnetstärke in Schritten von eins mal zehn auf den vierten Ampere pro Meter und klicken Sie auf Berechnen.

Beginnen Sie damit, die kürzlich erhaltenen magnetischen Stärken in ein 2D-Nasenmodell anzuwenden, indem Sie drei Magnete einen Millimeter über der Nase platzieren. Klicken Sie auf Modell 1, Geometrie 1, um die Größe und Position des Magneten anzugeben. Klicken Sie dann auf Modell 1, Partikelverfolgung für Fluidströmung und Einlass, um 3.000 Partikel in das linke Nasenloch freizusetzen.

Klicken Sie auf Partikeleigenschaften, um die Partikelgröße auf 15 Mikrometer festzulegen. Simulieren Sie die Partikeltrajektorien und die anschließende Geruchsabgabeeffizienz, indem Sie auf Modell 1, Laminare Strömung und Einlass 1 klicken. Geben Sie die Eintrittsgeschwindigkeit mit 0,5 Metern pro Sekunde an.

Klicken Sie auf Modell 1, Magnetfelder und Magnetische Flusserhaltung, und geben Sie die Stärke der drei Magnete an. Passen Sie schließlich das Layout und die Stärke des Magneten an, um die Effizienz der Geruchsabgabe zu verbessern. Um die Größe und Position des Magneten anzupassen, klicken Sie auf Modell 1, dann auf Geometrie 1, wählen Sie dann den gewünschten Magneten aus und ändern Sie die Werte für Breite, Tiefe, Höhe oder X, Y und Z. Passen Sie die Magnetstärke an, indem Sie auf Modell 1 und dann auf Magnetfelder klicken.

Wählen Sie Magnetflusserhaltung und ändern Sie die Magnetstärke unter Magnetisierung. Erhöhen Sie die Magnetstärke in Schritten von eins mal zehn auf ein Viertel Ampere pro Meter, und klicken Sie auf Berechnen. Importieren Sie nach Abschluss der Tests im 2D-Modell das 3D-Modell der nasalen Atemwege in eine Magnetpulververfolgungssoftware.

Platzieren Sie wie beim 2D-Nasenmodell vier Magnete einen Millimeter über der Nase und setzen Sie 3.000 Partikel mit einem Durchmesser von 15 Mikrometern an einem ausgewählten Punkt frei. Verwenden Sie eine Software zur Verfolgung magnetischer Partikel, um die Flugbahnen von Partikeln zu verfolgen und die Effizienz der Geruchsabgabe zu berechnen, indem Sie ähnliche Verfahren befolgen, die zuvor erwähnt wurden. Passen Sie nach dem gleichen Verfahren wie zuvor das Magnetlayout und die Magnetstärke im 3D-Modell an, um die Zielabgabe an den Geruchsbereich zu verbessern.

Testen Sie schließlich die Partikelgröße von einem bis 30 Mikrometern, um die richtige Partikelgröße für eine optimale magnetophoretische Führung in den Geruchsbereich zu finden. Herkömmliche Nasengeräte geben aufgrund der komplizierten Struktur der Nase oft sehr geringe Dosen von Medikamenten an die Geruchsregion ab. Bei der vestibulären Intubation besteht eine starke Wahrscheinlichkeit der Partikelfreisetzung unmittelbar stromabwärts der Nase.

Erwartungsgemäß werden bei der Frontintubation mehr Wirkstoffpartikel in den olfaktorischen Bereich abgegeben als zurück, sowohl bei 150-Nanometer- als auch bei Ein-Mikrometer-Partikeln. Um die Leistung der magnetophoretischen Führung zu bewerten, wurde ein Zwei-Platten-Kanal verwendet, um die Arbeitsmagnetstärke zu ermitteln, gefolgt von einem idealisierten 2D-Nasenmodell, um ein Basislinien-Magnetlayout zu finden, und dann ein bildbasiertes 3D-Nasenmodell, um die Leistung zu testen. Die optimale olfaktorische Dosierung ergibt sich aus Aerosolen im Bereich von 13 bis 17 Mikrometern.

Einmal gemeistert, kann diese Technik gut in zwei Tagen durchgeführt werden, wenn sie richtig durchgeführt wird. Wenn Sie dieses Verfahren ausprobieren, ist es wichtig, daran zu denken, dass Verfahren bei komplexen Geometrien zeitaufwändiger sein können. Im Anschluss an dieses Verfahren können auch andere Methoden wie die Elektrolenkung geladener Teilchen getestet werden, um zu beantworten, ob geladene Teilchen für eine effektive olfaktorische Wirkstoffabgabe verwendet werden können.

Nach dieser Entwicklung ebnete diese Technik den Weg für Forscher auf dem Gebiet der gezielten Verabreichung von Medikamenten, um die Nutzung des Magnetfelds in der Lunge oder anderen Organen zu erforschen. Nachdem Sie sich dieses Video angesehen haben, sollten Sie ein gutes Verständnis dafür haben, wie Sie die Arzneimittelabgabe verbessern und Simulationen mit Fluent und Comsol durchführen können.