Facile Vorbereitung von (2 Z, 4 E) - Dienamide durch Olefinierung von elektronenarmen Alkenen mit Allylacetat
21. Juni 2017
Die rutheniumkatalysierte Olefinierung von elektronenarmen Alkenen mit Allylacetat wird hier beschrieben. Durch die Verwendung von Aminocarbonyl als leitende Gruppe hat dieses externe Oxidationsmittel-freie Protokoll einen hohen Wirkungsgrad und eine gute Stereo- und Regioselektivität, wodurch ein neuer Syntheseweg zu ( Z , E ) -Butadien-Skeletten geöffnet wird.
Das übergeordnete Ziel dieses rutheniumkatalysierten und oxidationsmittelfreien Protokolls ist die Synthese von Z, E-Butadienen durch Olefinierung von elektronenarmen Alkenen unter Verwendung von Aminocarbonyl als leitende Gruppe. Diese Methode kann helfen, Schlüsselfragen bei einer C-H-gebundenen Funktionalisierung zu beantworten, wie z.B. die Olifination von Alkenen mit Allylacetat. Der Hauptvorteil dieser Technik besteht darin, dass Z, E-Butadien direkt aus Acrylamid gewonnen werden kann und Allylacetat unter Verwendung von kostengünstigem Ruthenium im Katalysator zu einem Antioxidans führt.
DasVerfahren wird von Chunbing Yu, einem Doktoranden in unserem Labor, demonstriert; Bevor Sie mit diesem Verfahren beginnen, trocknen Sie ein Reaktionsfläschchen mit Acht-Milliliter-Schraubverschluss mit einem kompatiblen magnetischen Rührstab in einem Ofen bei 120 Grad Celsius für mehr als zwei Stunden. Nachdem Sie das Fläschchen aus dem Ofen genommen haben, kühlen Sie es vor Gebrauch mit Inertgas auf Raumtemperatur ab. Mit einer Analysenwaage werden 3,7 Milligramm Rutheniumcymchlorid-Dimer und 13,7 Milligramm Silberhexafluorantimonat in das Reaktionsgefäß gewogen.
Als nächstes fügen Sie einen Milliliter trockenes 1,2-Dicholoroethan zur Reaktion viae hinzu. Mit der Analysenwaage werden 0,2 Millimol Acrylamid in das Reaktionsgefäß gewogen. Geben Sie dann 43 Mikroliter Allylacetat mit einer Mikrospritze in das Reaktionsfläschchen.
Anschließend wird das Reaktionsgefäß mit Argon überzogen und sofort mit einem kompatiblen Schraubverschluss abgedeckt. Das Reaktionsgemisch wird fünf Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erhitzen Sie das Reaktionsgemisch in einem Ölbad unter Rühren 16 bis 18 Stunden auf 110 Grad Celsius.
Verwenden Sie nach dem Abkühlen des Fläschchens eine Dünnschichtchromatographie oder DC, um den Fortschritt der Reaktion zu überwachen, indem Sie das Reaktionsgemisch mit einem Acrylamidstandard vergleichen. Verwenden Sie ein Verhältnis von 1:2 aus Ethylacetat und Petrolether, um die DC-Platte zu entwickeln. Lösen Sie nun das Rohprodukt in einem Minimum an Dichlormethan auf und laden Sie es auf eine mit Petrolether befeuchtete Kieselgelsäule.
Trennen Sie die Kreuzkupplungsprodukte durch Säulenchromatographie, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Petrolether als Eluent verwendet wird. Nachdem Sie das eluentenhaltige Produkt in einen Kolben gegeben haben, verdampfen Sie das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer. Anschließend wird der Kolben mindestens zwei Stunden lang unter ein Hochvakuum gesetzt, um 20 bis 50 Milligramm Produkt für die Charakterisierung durch NMR-Spektroskopie zu erhalten.
Die Optimierung der Bedingungen für die Herstellung von 1,3-Butadien, einschließlich des Screenings verschiedener Additive und Lösungsmittel, unter Verwendung Ihres Rutheniumcymenchlorid-Dimers als Katalysator wird hier gezeigt. Der Umfang der Reaktion wurde untersucht, indem verschiedene Acrylamide den optimierten Bedingungen in Gegenwart von Allylacetat 2a unterzogen wurden. Es wurden bescheidene bis ausgezeichnete Erträge mit guter Verhältnisselektivität und Alkenselektivität erzielt.
Die Reaktivität verschiedener Allylderivate und verzweigter Allylacetate wurde ebenfalls untersucht. Alpha- und beta-substituierte Allylacetate waren für die Kreuzkopplung vollständig inert. Während Gamma-substituiertes Allylacetat nur Spurenprodukt enthielt.
Andere Allylcarbonsäureester zeigten eine verminderte Reaktivität im Vergleich zu Allylacetat 2a. Und Allylmethylcarbonat 2f war inaktiver und bildete ein Produkt mit einer Ausbeute von 24 %. Um den Reaktionsmechanismus zu untersuchen, wurden zwei Deuterium-markierte Experimente durchgeführt.
Wenn Acrylamid 1g einem katalytischen Standardsystem in Gegenwart von Essigsäure D4 unterzogen wurde, führte die kationische Rutheniumspezies zu einem Z-selektiven Wasserstoff-Deuterium-Austausch an einem Acrylamid, was auf ein reversibles Cyclometallierungsereignis hinweist. Darüber hinaus wurde in der intermolekularen Isotopenstudie ein kinetischer Isotopeneffekt von 3,2 beobachtet, was darauf hindeutet, dass der Metallisierungsschritt der olefinischen Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung wahrscheinlich an dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt beteiligt ist.
Sehen Sie sich das vollständige Transkript an und erhalten Sie Zugang zu Tausenden wissenschaftlicher Videos
Übersicht
In diesem Artikel wird eine rutheniumkatalysierte Olefinierungsmethode zur Synthese von (Z,E)-Butadienen aus elektronenarmen Alkenen unter Verwendung von Allylacetat beschrieben. Das Protokoll verwendet eine Aminocarbonylgruppe als dirigierende Gruppe und erreicht dabei eine hohe Effizienz und Selektivität, ohne dass externe Oxidationsmittel erforderlich sind.
Wesentliche Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Chemie
- Organische Synthese
- Katalyse
Hintergrund
- Die Olefinierung ist eine Schlüsselreaktion in der organischen Synthese.
- Elektronenarme Alkene sind anspruchsvolle Substrate für die Olefinierung.
- Rutheniumkatalysatoren sind aufgrund ihrer Wirksamkeit in verschiedenen Reaktionen bekannt.
- Leitgruppen können die Selektivität bei der C-H-Funktionalisierung verbessern.
Zweck der Studie
- Entwicklung einer effizienten Methode zur Synthese von (Z,E)-Butadienen.
- Verwendung von Aminocarbonyl als dirigierende Gruppe bei der Olefinierung.
- Vorstellung eines oxidationsmittelfreien und kostengünstigen Protokolls.
Verwendete Methoden
- Rutheniumkatalysierte Olefinierungsreaktion.
- Verwendung von Allylacetat als Reagenz.
- Herstellung der Reaktionsvials unter Inertbedingungen.
- Abwiegen und Mischen der Katalysatorkomponenten.
Hauptergebnisse
- Erfolgreiche Synthese von (Z,E)-Butadienen aus Acrylamid und Allylacetat.
- Hohe Effizienz und Selektivität in den Reaktionen beobachtet.
- Demonstration der Methode durch einen Doktoranden.
- Kostengünstiger Einsatz von Ruthenium als Katalysator.
Schlussfolgerungen
- Die entwickelte Methode bietet eine neuartige synthetische Route zu (Z,E)-Butadienen.
- Die Verwendung von Aminocarbonyl als Leitgruppe verbessert die Reaktionsausbeuten.
- Dieses Protokoll stellt eine bedeutende Weiterentwicklung der C-H-Funktionalisierungstechniken dar.
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Diese Methode ermöglicht die direkte Synthese von Z,E-Butadienen aus elektronenarmen Alkenen unter Verwendung von Aminocarbonyl als dirigierender Gruppe und bietet einen schrittökonomischen Zugang zu bioaktiven Dien-Gerüsten. Durch den Verzicht auf externe Oxidationsmittel und den Einsatz kostengünstiger Ruthenium-Katalyse reduziert der Prozess Abfall und operationelle Komplexität in der frühen medizinischen Chemie. Die hohe Stereoselektivität und die breite Substratverträglichkeit unterstützen die schnelle Erforschung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen in butadienhaltigen Leitstrukturen.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Wissenschaftlicher Wert: Ermöglicht die schnelle Herstellung von Z,E-Butadien-Motiven zur Untersuchung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen in Target-Validierungsassays.
- Operativer Wert: Bietet ein zuverlässiges, oxidationsmittel-freies Verfahren zur Herstellung definierter Stereoisomere und verringert den Aufwand für die Isomerentrennung bei der Hit-to-Lead-Optimierung.
Screening und Assay-Entwicklung
- Wissenschaftlicher Wert: Liefert konsistente (Z,E)-Dienamid-Produkte mit hoher Reinheit und ermöglicht so die reproduzierbare Untersuchung von Verbindungen an biologischen Zielstrukturen.
- Operationeller Wert: Verwendet einen kostengünstigen Rutheniumkatalysator und vermeidet chromatographische Reinigungsschritte durch hocheffiziente, selektive Umsetzungen.
Translationale und präklinische Forschung
- Wissenschaftlicher Wert: Ermöglicht die Synthese von Dienamid-Zwischenprodukten für die Entwicklung präklinischer Kandidaten, bei denen Butadien-Pharmakophore die Zielinteraktion modulieren.
- Operativer Wert: Kompatibel mit verschiedenen N-substituierten Acrylamiden und ermöglicht die parallele Synthese von Analogenbibliotheken für ADME-/Toxizitäts-Profiling.
Pipeline- und Workflow-Integration
Die Methode lässt sich in frühe Entdeckungsworkflows integrieren und ermöglicht einen schnellen Zugriff auf Butadien-Scaffold-Strukturen zur Identifizierung von Leitverbindungen sowie die Unterstützung iterativer Design-synthetisieren-testen-Zyklen in medizinisch-chemischen Programmen.
- Entdeckungsbiochemie: Ermöglicht die Hypothesenprüfung durch bereitgestellte stereodefinierte Dienamid-Sonden zur Untersuchung von Ziel-Bindungstaschen und Struktur-Funktions-Beziehungen.
- Screening: Erzeugt quantifizierbare, reine (Z,E)-Dienamid-Produkte, die für Screening-Kampagnen bei hohen Konzentrationen geeignet sind und eine konsistente Verbindungsgüte erfordern.
- Analytik: Liefert isolierbare Produkte, die einer NMR- und LC-MS-Charakterisierung zugänglich sind, und ermöglicht so eine zuverlässige Verbindungsnachverfolgung und Reinheitsbeurteilung.
- Translationale Forschung: Schafft Anschluss an präklinische Arbeiten, indem sie Dienamid-Bausteine für die SAR-Untersuchung in krankheitsrelevanten Modellen bereitstellt.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Schafft eine wiederverwendbare katalytische Plattform für die Butadien-Synthese über mehrere Projekte hinweg und reduziert damit den Aufwand für erneute Optimierungen.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit durch stereoselektive Bildung bioaktiver Dien-Motive und verringert mechanistische Unschärfen bei der Interpretation von SAR.
- Operativer Wert: Erlaubt hohe Ausbeuten (bis zu 80 %) mit minimalem Abfallaufkommen, verbessert die Materialeffizienz und verkürzt die Reinigungszeiten.
- Strategischer Wert: Ermöglicht schnellere Go/No-Go-Entscheidungen, indem analoge Butadiene rasch für Target-Engagement-Studien zugänglich gemacht werden.
- Portfolio-Wirkung: Unterstützt die risikoadjustierte Priorisierung durch zuverlässigen und skalierbaren Zugang zu synthetisch anspruchsvollen Dien-Gerüsten.
Durchführungsaspekte
- Benötigt Expertise in der metallorganischen Katalyse und Kenntnisse in luftempfindlichen Techniken zum Umgang mit Ruthenium-Katalysatoren und Silber-Salzen.
- Erfordert die Möglichkeit, unter Inertgasatmosphäre (Argon oder Stickstoff) zu arbeiten, sowie das Erhitzen im Ölbad auf 110 °C über 16–18 Stunden.
- Setzt den Zugang zu Infrastruktur für analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) und Säulenchromatographie zur Reaktionsüberwachung und Produktreinigung voraus.
- Beinhaltet die Berücksichtigung von Einschränkungen im Substratspektrum, da gamma-substituierte Allylacetate eine geringe Reaktivität zeigen.
- Erfordert die Optimierung von Lösungsmittel (DCE) und Katalysator-Menge ([Ru(p-Cymen)Cl₂]₂ mit 3 mol %, AgSbF₆ mit 20 mol %) für reproduzierbare Ergebnisse in verschiedenen Laboratorien.
