Name: Eine computergesteuerte Testbatterie Pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem cholinerge Medikamente in der frühen Phase Medikamentenentwicklung zu studieren (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-11T13:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 2 s
Description: Erfahren Sie, wie eine computergestützte Testbatterie neuropsychologische und neurophysiologische Methoden kombiniert, um pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zu untersuchen. Diese Technik ermöglicht wiederholte Messungen und sofortige Datenanalyse für präzise Dosisentscheidungen.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Die Autoren haben keine Bestätigungen.

Jeder unabhängige Studie mit dieser Testbatterie wurde genehmigt durch unabhängige Ethik-Kommissionen, nämlich entweder die "medizinische Ethik-Kommission des Leiden University Medical Center", Leiden, Niederlande, oder die "Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Verwendet, Assen, Niederlande.
1. EDV Test Batterie Bewertungen
Hinweis: Die Testbatterie sollte unter kontrollierten Bedingungen (z.B., Lichtintensität, Raumtemperatur und Hintergrundgeräusche) Einfluss von exogenen Faktoren auf das Thema Ergebnisse zu minimieren umgesetzt werden. Tests, die wiederholt ausgeführt werden können sollte mindestens einmal vor der Medikamentengabe als Basislinie dienen verabreicht werden. Die Tabelle der Materialien bietet einen Überblick über die Materialien und Ausrüstung der Testbatterie.
<ol><li>Adaptive Tracking-test
	<ol>
<li>Schalten Sie die Test-Batterie-Computer, und schalten Sie den Computer und Bildschirme.</li>
		<li>Platz für das Thema vor dem Computer-Bildschirm (Thema) und Joystick.</li>
		<li>Überprüfen, welche ist die bevorzugte Hand des Themas und den Joystick entsprechend anpassen.</li>
		<li>Weisen Sie das Thema auf den Joystick wie ein Stift, mit dem Arm ruht auf dem Tisch zu halten.</li>
		<li>Das Test-Skript über das installierte Programm zu starten.</li>
		<li>Füllen Sie die gewünschten Besonderheiten wie Thema und studieren Sie Anzahl zu.</li>
		<li>Führen Sie den Test, indem Sie auf "start" auf dem Test-Assistenten-Bildschirm.</li>
		<li>Überwachen der Leistung des Subjekts auf dem Test-Assistenten-Bildschirm und ermutigen, das Thema, den Kreis um den Punkt zu halten, wenn das Thema Schwierigkeit Faktor 2 nicht überschreiten darf.</li>
	</ol></li>
	<li>Sakkadische Augenbewegungen und glatte Verfolgung test Hinweis: Die Auge Bewegung Elektroden in der klinischen Studienprotokoll basierend auf 10-20 System der International Federation of Societies für Elektroenzephalographie und klinische Neurophysiologie angegebenen Websites beizufügen.<ol>
<li>Identifizieren Sie die äußeren Augenwinkel des rechten Auges (d.h. der Winkel am äußeren Ende des Risses zwischen den Augenlidern).</li>
		<li>Wiederholen Sie diesen Vorgang für das linke Auge.</li>
		<li>Den Ort für die Masseelektrode 2 cm oberhalb der Nasion (d.h. die Wurzel der Nase) zu identifizieren.</li>
		<li>Reiben Sie gründlich die Seiten der Auge Elektroden mit einem Baumwolle-Wipe Haut Reinigungsgel für bioelektrische Messung (siehe Punkt 3.1) und zu verringern die Haut-Impedanz einen Baumwoll-Wisp-Stick verwenden.</li>
		<li>Achten Sie darauf, nicht die Haut abzuschleifen, aber reiben Sie nicht zu leise. Wischen Sie das restliche Gel mit einer Gaze.</li>
		<li>Gelten Sie die drei selbstklebenden Elektroden an den Standorten bereiten.</li>
		<li>Die Drähte an die Auge-Elektroden anschließen. Legen Sie Ihre Hand hinter den Druckknopf der Elektrode zu verhindern, dass es in die Haut zu drücken.</li>
		<li>Richten Sie die Drähte an den Ohren über die Schulter des Subjekts zu hängenden vor den Augen der Drähte verhindern.</li>
		<li>Stecken Sie die drei Drähte in der Elektrode Impedanz Messgerät.</li>
		<li>Überprüfen Sie die Impedanz auf dem Display: Wenn die Impedanz über 5 kΩ ist, überprüfen Sie die Qualität der Elektrode-Anlage.</li>
		<li>Schließen Sie das Thema an das Auge Bewegung Messsystem indem Sie alle Elektroden an die Telefector anschließen und schließen Sie das Kabel an den Verstärker an.</li>
		<li>Weisen Sie das Thema legen den Kopf auf die Kopfstütze und entspannen, das Licht auf dem Bildschirm folgen, durch das Bewegen der Augen und den Kopf nicht bewegen.</li>
		<li>Das Test-Skript über das installierte Programm zu starten. Füllen Sie die gewünschten Besonderheiten wie Thema und studieren Sie Anzahl zu.</li>
		<li>Starten Sie den Test durch Drücken der Leertaste auf 'go' Anweisung auf dem Test-Assistenten-Bildschirm.</li>
	</ol></li>
	<li>Bond und Lader VAS
	<ol>
<li>Weisen Sie an, das Thema zu erzielen, wie sie derzeit fühlst, mit Hilfe der Maus um zu markieren Sie die visuelle analoge Leitung auf dem Bildschirm dargestellt.</li>
		<li>Weisen Sie dem Thema, dass die extremsten Punkte auf der Linie die extremste Sensation denkbar repräsentieren.</li>
		<li>Das Test-Skript über das installierte Programm zu starten. Füllen Sie die gewünschten Besonderheiten wie Thema und studieren Sie Anzahl zu.</li>
		<li>Weisen Sie das Thema, den Test zu starten, indem Sie mit der Maus.</li>
	</ol></li>
	<li>Körper-sway Hinweis: Themen sollten bei diesem Test flache Schuhe tragen. Keine Anweisungen oder andere Reize werden auf dem Bildschirm dargestellt.<ol>
<li>Fragen Sie das Thema, vor dem Computer, mit einem Abstand zwischen den Füßen von ca. 10 cm und Arme neben dem Körper hängen zu stehen.</li>
		<li>Fügen Sie die Zeichenfolge, die das Potentiometer eingebaut Batterie Testcomputer auf der Taille des/der Freiwilligen (z.B., Gürtel oder Hose) mithilfe des Clips am Ende der Zeichenfolge stammt.</li>
		<li>Passen Sie die Höhe des Tisches mit dem Computer drauf, bis die Schnur horizontal ist; eine maximale Abweichung von 5 ° ist akzeptabel. Fragen Sie das Thema, seine Augen zu schließen.</li>
		<li>Das Test-Skript über das installierte Programm zu starten. Füllen Sie die gewünschten Besonderheiten wie Thema und studieren Sie Anzahl zu.</li>
		<li>Starten Sie den Test, indem Sie auf "Body Sway Sampling Sitzung starten" auf der Test-Assistent Computer-Bildschirm.</li>
	</ol></li>
	<li>VVLT Hinweis: Freiwillige dürfen nicht zu jeder Zeit während des gesamten Prüfvorgangs Worte aufschreiben.<ol>
<li>Weisen Sie dem Thema, dass während der folgenden automatische (visuelle) Präsentation der Wörter, das Thema der Wörter nennen sollte, wenn sie erscheinen und sie erinnern, und dass am Ende der Liste, alle Wörter, die zurückgerufen werden sollte benannt werden, jedes Wort nur einmal.</li>
		<li>Das Test-Skript über das installierte Programm zu starten. Füllen Sie die gewünschten Besonderheiten wie Thema und studieren Sie Anzahl zu.</li>
		<li>Weisen Sie das Thema der schriftlichen Anweisungen auf dem Bildschirm angezeigt zu lesen.</li>
		<li>Sagen Sie dem Thema, dass der Test startet, wenn das Thema die Leertaste drückt.</li>
		<li>Die zurückgerufenen Worte aufzeichnen (richtig, falsch, und Worte erwähnt mehrfach) durch Klicken auf die zurückgerufenen Worte auf dem Test-Assistenten-Bildschirm.</li>
	</ol></li>
	<li>Pharmaco-EEG Hinweis: Der im Protokoll angegebenen Websites sollten die Elektroden befestigt werden und Standorte basieren auf dem 10-20 System der International Federation of Societies für Elektroenzephalographie und klinische Neurophysiologie.<ol>
<li>Messen und die genaue Lage der Elektroden auf das Thema Kopf erkennen.</li>
		<li>Reiben Sie gründlich die Website mit einem Baumwoll-Wipe-Stick und Haut Reinigungsgel, um Haut-Impedanz zu verringern. Achten Sie darauf, nicht die Haut abzuschleifen, aber reiben Sie nicht zu leise.</li>
		<li>Stehen Sie hinter dem Motiv und befestigen Sie die Elektroden auf die gereinigte Websites. Von hinten nach vorne arbeiten.</li>
		<li>Setzen Sie die Kappe der Elektrode durch die Box mit Paste und wischen Sie den Rest durch Anschlagen der Kappe entlang zum Rand der Box. Hinweis: Die Kappe sollte vollständig, aber nicht überladen mit Paste gefüllt.</li>
		<li>Drücken Sie die Elektrode auf die gereinigte Website von Kopfhaar zu verbreiten, wenn nötig. Drücken Sie die Elektrode auf der Haut und achten Sie darauf, dass so wenig Haare wie möglich unter der Elektrode sind.</li>
		<li>Setzen Sie das Kabel von der Elektrode über die Schulter des Themas in das Thema Schoß.</li>
		<li>Verwenden Sie ein kleines Stück des Haares, die Elektrode mit der Paste zu beheben (erscheint aus der Öffnung der Elektrode GAP) und ein zusätzliches Stück Haar (im rechten Winkel mit dem anderen Stück) mit etwas Paste, um weiter die Elektrode auf der Haut fixieren.</li>
		<li>Überprüfen Sie, ob die Elektrode Impedanzen unter 5 kΩ liegen und gegebenenfalls anpassen.</li>
		<li>Verwenden Sie Band, die Drähte zu bündeln und das Bündel an der Kleidung des Subjekts zu fixieren.</li>
		<li>Das Kontrollgerät der Elektrodenleitungen zuordnen.</li>
		<li>Öffnen Sie das EEG-Programm auf dem Computer.</li>
		<li>Weisen Sie an, das Thema zu entspannen und nicht bewegen oder sprechen für die Messperiode.</li>
		<li>Weisen Sie das Thema, das Thema Augen zu schließen.</li>
		<li>Das Test-Skript über das installierte Programm zu starten.</li>
	</ol></li>
</ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>Bewertung</td>
			<td>Domäne</td>
			<td colspan="2">Beschreibung</td>
			<td colspan="2">Ergebnis-Werte</td>
			<td>Besonderheiten</td>
		</tr>
<tr>
<td>Adaptive Tracking-test</td>
			<td>Visuo-motorischen Koordination, Wachsamkeit</td>
			<td colspan="2">Ein Kreis bewegt sich zufällig über den Bildschirm. Das Thema muss versuchen, einen Punkt innerhalb des beweglichen Kreises zu halten, durch den Betrieb eines Joysticks. Wenn dieser Versuch erfolgreich ist, erhöht die Geschwindigkeit des beweglichen Kreises. Die Geschwindigkeit wird reduziert, wenn der Proband nicht, dass den Punkt innerhalb des Kreises behaupten kann.</td>
			<td colspan="2">Prozentsatz der Zeit richtig verfolgt</td>
			<td>Zeitaufwand für die Verwaltung: 4 Minuten</td>
		</tr>
<tr>
<td>Sakkadische Sehtest Bewegung</td>
			<td>Sakkadische Augenbewegungen</td>
			<td colspan="2">Das Thema ist erforderlich, um eine Lichtquelle mit nur die Augen zu folgen, die auf einem Bildschirm in 58 cm Abstand horizontal bewegt. Die Lichtquelle springt hin und her für die Messung der Sakkadische Augenbewegungen.</td>
			<td colspan="2">Prozentsatz der Zeit sind die Augen der Person in glatte Verfolgung des Ziels, für jede Anregung-Geschwindigkeit und jeder Impuls-Frequenz</td>
			<td>Zeitaufwand für die Verwaltung: 2 Minuten.</td>
		</tr>
<tr>
<td>Glatte Verfolgung test</td>
			<td>Glatte Verfolgung</td>
			<td colspan="2">Das Thema ist erforderlich, um eine Lichtquelle mit nur die Augen zu folgen, die auf einem Bildschirm in 58 cm Abstand horizontal bewegt. Die Lichtquelle bewegt sich kontinuierlich für die Messung der glatte Verfolgung.</td>
			<td colspan="2">Spitze Geschwindigkeit (deg/s), Reaktionszeit (s), springen Größe (deg), primäre Sakkadische Durchbiegung (deg) und Ungenauigkeit (%) werden berechnet für jede Sakkadische Augenbewegungen</td>
			<td>Zeitaufwand für die Verwaltung: 2 Minuten.</td>
		</tr>
<tr>
<td>Körper-Sway-test</td>
			<td>Posturale Kontrolle in einer Ebene</td>
			<td colspan="2">Das Thema wird gebeten, stillzustehen, Augen geschlossen, während das Messgerät über eine Schnur befestigt. Die Füße sollten etwa 10 cm Teil und die Hände in einer entspannten Position neben dem Körper sein.</td>
			<td colspan="2">Antero-posterioren Bewegung in mm</td>
			<td>Zeitaufwand für die Verwaltung: 2 Minuten.</td>
		</tr>
<tr>
<td>Visuelle analoge Skalen (B & L)</td>
			<td>Subjektive Beurteilung der Wachsamkeit, Stimmung, Ruhe</td>
			<td colspan="2">Themen sind gebeten, anzugeben, wie sie sich fühlen, zu einem bestimmten Zustand durch Anklicken einer Zeile von 100 mm, flankiert von zwei gegenüberliegenden Adjektive (z. B. schläfrig - wach). Der Test besteht aus 16 Elemente (z.B. Linien).</td>
			<td colspan="2">Alle Ergebnisse werden in mm, von der Anfang der Zeile auf der linken Seite bis zu dem Punkt gemessen wo die Marke produziert durch das Subjekt die Linie kreuzt. Das Ergebnis stellt das Adjektiv auf der rechten Seite der Linie (z.B. eine höhere Punktzahl auf einer Skala markiert wach - schläfrig weist darauf hin, dass das Thema drowsier fühlt). Zusammengesetzte Noten für die drei Bereiche werden berechnet: der composite Score für Wachheit besteht aus neun Partituren, Stimmung der fünf und Ruhe von zwei.</td>
			<td>Zeitaufwand für die Verwaltung: 2 Minuten.</td>
		</tr>
<tr>
<td>Visuelle und verbale lerntest</td>
			<td>Lernen, kurze und lange Kurzzeitgedächtnis, Abruf</td>
			<td colspan="2">Themen sind 30 Wörter in drei aufeinander folgenden Wort Studien, z. B. Word Test lernen vorgestellt. Jeder Versuch endet mit einem kostenlosen Rückruf der präsentierten Wörter (sofortiger Rückruf - ein Test, Übernahme und Konsolidierung der Informationen zu bestimmen). Ca. 30 Minuten nach Beginn der ersten Prüfung, ist das Thema gebeten, so viele Wörter wie möglich (verzögert Recall - dieser Test Maßnahmen aktiv Abrufen von lange Kurzzeitgedächtnis) erinnern. Sofort danach, das Thema einen Speichertest Anerkennung erfährt, bestehend aus präsentiert 15 Wörter und 15 Distraktoren (verzögerte Anerkennung - Test Speicher).</td>
			<td colspan="2">Pro Versuch erfasst Nummer korrekt, total Anzahl falsch und total insgesamt verdoppelt. Zur Erkennung Testversion total korrekt, total Zahl falsch und Reaktionszeit (und SD RT) aufgezeichnet.</td>
			<td>Verwaltungszeit: 10 Minuten</td>
		</tr>
<tr>
<td>Pharmaco-EEG</td>
			<td>quantitative, zerebrale EEG-Aktivität</td>
			<td colspan="2">Themen sind gefragt, um sich zu entspannen und je nach Protokoll halten die Augen offen oder geschlossen.</td>
			<td colspan="2">Für jeden Lead (frontalen Vorsprung: frontal (Fz) - zentrale (Cz), zentrale Führung: Cz - parietalen (Pz), parietal Vorsprung: Pz - Occipital (Oz)), schnelle Fourier-Transformation-Analyse wird durchgeführt, um die Summe der Amplituden in den Delta-(2-4 erhalten Hz), Theta (4-7,5 Hz), Alpha (7,5-13,5 Hz), Beta-(13,5-35 Hz) und Gamma-(35-48,9 Hz) Frequenzbereiche</td>
			<td>Zeitaufwand für die Verwaltung: 4 Minuten</td>
		</tr>
</tbody></table>Tabelle 1: Beschreibung und Besonderheiten der Beurteilungen. Beschreibung der Besonderheiten der einzelnen Tests, einschließlich einer Beschreibung der Domäne, die getestet wird, der Zeitaufwand für die Verwaltung und konkrete Ergebnis Variablen.

<ol><li>Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+metabolism+and+pharmacokinetics%2C+the+blood-brain+barrier%2C+and+central+nervous+system+drug+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22NeuroRx%22%5BJournal%5D)">Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery.</a> NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).</li>
<li>Peck, C. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Postmarketing+drug+dosage+changes%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmacoepidemiol+Drug+Saf%22%5BJournal%5D)">Postmarketing drug dosage changes.</a> Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).</li>
<li>Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Measuring+blood-brain+barrier+penetration+using+the+NeuroCart%2C+a+CNS+test+battery%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today+Technol%22%5BJournal%5D)">Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery.</a> Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).</li>
<li>Zuiker, R. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((NS11821%2C+a+partial+subtype-selective+GABAA+agonist%2C+elicits+selective+effects+on+the+central+nervous+system+in+randomized+controlled+trial+with+healthy+subjects%5BTitle%5D)+AND+%22J+Psychopharmacol%22%5BJournal%5D)">NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects.</a> J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).</li>
<li>Chen, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacodynamic+response+profiles+of+anxiolytic+and+sedative+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs.</a> Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).</li>
<li>Liem-Moolenaar, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacokinetic-pharmacodynamic+relationships+of+central+nervous+system+effects+of+scopolamine+in+healthy+subjects%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects.</a> Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).</li>
<li>Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quantitative+measurement+of+saccade+amplitude%2C+duration%2C+and+velocity%5BTitle%5D)+AND+%22Neurology%22%5BJournal%5D)">Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity.</a> Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).</li>
<li>Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Benzodiazepines+impair+smooth+pursuit+eye+movements%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements.</a> Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).</li>
<li>Bowdle, T. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Psychedelic+effects+of+ketamine+in+healthy+volunteers%3A+relationship+to+steady-state+plasma+concentrations%5BTitle%5D)+AND+%22Anesthesiology%22%5BJournal%5D)">Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations.</a> Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).</li>
<li>Bond, A., Lader, M. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.2044-8341.1974.tb02285.x/abstract">The use of analogue scales in rating subjective feelings.</a> Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).</li>
<li>Borland, R. G., Nicholson, A. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Visual+motor+co-ordination+and+dynamic+visual+acuity%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity.</a> Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).</li>
<li>de Haas, S. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+pharmacokinetic+and+pharmacodynamic+effects+of+SL65.1498%2C+a+GABA-A+alpha2%2C3+selective+agonist%2C+in+comparison+with+lorazepam+in+healthy+volunteers%5BTitle%5D)+AND+%22J+Psychopharmacol%22%5BJournal%5D)">The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers.</a> J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).</li>
<li>van Steveninck, A. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+sensitivity+of+pharmacodynamic+tests+for+the+central+nervous+system+effects+of+drugs+on+the+effects+of+sleep+deprivation%5BTitle%5D)+AND+%22J+Psychopharmacol%22%5BJournal%5D)">The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation.</a> J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).</li>
<li>van Steveninck, A. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacodynamic+interactions+of+diazepam+and+intravenous+alcohol+at+pseudo+steady+state%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state.</a> Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).</li>
<li>Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+biomarkers+for+the+acute+effects+of+alcohol+on+the+central+nervous+system+in+healthy+volunteers%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers.</a> Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).</li>
<li>de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biomarkers+for+the+effects+of+antipsychotic+drugs+in+healthy+volunteers%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers.</a> Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).</li>
<li>Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biomarkers+for+the+effects+of+selective+serotonin+reuptake+inhibitors+%28SSRIs%29+in+healthy+subjects%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects.</a> Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).</li>
<li>Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biomarkers+for+the+effects+of+cannabis+and+THC+in+healthy+volunteers%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers.</a> Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).</li>
<li>van Steveninck, A. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+intravenous+temazepam.+I.+Saccadic+eye+movements+and+electroencephalogram+after+fast+and+slow+infusion+to+pseudo+steady+state%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state.</a> Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).</li>
<li>van Steveninck, A. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+comparison+of+the+sensitivities+of+adaptive+tracking%2C+eye+movement+analysis+and+visual+analog+lines+to+the+effects+of+incremental+doses+of+temazepam+in+healthy+volunteers%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers.</a> Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).</li>
<li>van Steveninck, A. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+temazepam+on+saccadic+eye+movements%3A+concentration-effect+relationships+in+individual+volunteers%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers.</a> Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).</li>
<li>Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+Neuropsychological+Test+Battery+%28CANTAB%29+in+mild+cognitive+impairment+and+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Prog+Neuropsychopharmacol+Biol+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease.</a> Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).</li>
<li>Underwood, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Associations+between+cognitive+impairment+and+patient-reported+measures+of+physical%2Fmental+functioning+in+older+people+living+with+HIV%5BTitle%5D)+AND+%22HIV+Med%22%5BJournal%5D)">Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV.</a> HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).</li>
<li>Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nicotinic+receptors+in+the+brain%3A+correlating+physiology+with+function%5BTitle%5D)+AND+%22Trends+Neurosci%22%5BJournal%5D)">Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function.</a> Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).</li>
<li>Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nicotinic+effects+on+cognitive+function%3A+behavioral+characterization%2C+pharmacological+specification%2C+and+anatomic+localization%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization.</a> Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).</li>
<li>Kulshreshtha, A., Piplani, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Current+pharmacotherapy+and+putative+disease-modifying+therapy+for+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Neurol+Sci%22%5BJournal%5D)">Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease.</a> Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).</li>
<li>Ebert, U., Kirch, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Scopolamine+model+of+dementia%3A+electroencephalogram+findings+and+cognitive+performance%5BTitle%5D)+AND+%22Eur+J+Clin+Invest%22%5BJournal%5D)">Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance.</a> Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).</li>
<li>Webster, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Antagonist+activities+of+mecamylamine+and+nicotine+show+reciprocal+dependence+on+beta+subunit+sequence+in+the+second+transmembrane+domain%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain.</a> Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).</li>
<li>Alvarez-Jimenez, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacokinetics+and+pharmacodynamics+of+oral+mecamylamine+-+development+of+a+nicotinic+acetylcholine+receptor+antagonist+cognitive+challenge+test+using+modelling+and+simulation%5BTitle%5D)+AND+%22J+Psychopharmacol%22%5BJournal%5D)">Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation.</a> J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).</li>
<li>Baakman, A. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+anti-nicotinic+cognitive+challenge+model+using+mecamylamine+in+comparison+with+the+anti-muscarinic+cognitive+challenge+using+scopolamine%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Clin+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine.</a> Br J Clin Pharmacol. , (2017).</li>
<li>Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Acute+nicotinic+blockade+produces+cognitive+impairment+in+normal+humans%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans.</a> Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).</li>
<li>Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Age-related+effects+of+the+nicotinic+antagonist+mecamylamine+on+cognition+and+behavior%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropsychopharmacology%22%5BJournal%5D)">Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior.</a> Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).</li>
<li>Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+the+nicotinic+antagonist+mecamylamine+on+inspection+time%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time.</a> Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).</li>
<li>Miller, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((How+modeling+and+simulation+have+enhanced+decision+making+in+new+drug+development%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharmacokinet+Pharmacodyn%22%5BJournal%5D)">How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development.</a> J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).</li>
<li>Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pathways+for+small+molecule+delivery+to+the+central+nervous+system+across+the+blood-brain+barrier%5BTitle%5D)+AND+%22Perspect+Medicin+Chem%22%5BJournal%5D)">Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier.</a> Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).</li>
<li>Paterson, D., Nordberg, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neuronal+nicotinic+receptors+in+the+human+brain%5BTitle%5D)+AND+%22Prog+Neurobiol%22%5BJournal%5D)">Neuronal nicotinic receptors in the human brain.</a> Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).</li>
<li>Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-Connection+Pattern+Analysis%3A+Decoding+the+representational+content+of+neural+communication%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication.</a> Neuroimage. , (2017).</li>
<li>Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Coordination+of+fingertip+forces+during+precision+grip+in+premanifest+Huntington%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Mov+Disord%22%5BJournal%5D)">Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease.</a> Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).</li>
<li>Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Impact+of+Different+Environmental+Conditions+on+Cognitive+Function%3A+A+Focused+Review%5BTitle%5D)+AND+%22Front+Physiol%22%5BJournal%5D)">The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review.</a> Front Physiol. 6, 372(2015).</li>
<li>Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Practice+effects+due+to+serial+cognitive+assessment%3A+Implications+for+preclinical+Alzheimer%27s+disease+randomized+controlled+trials%5BTitle%5D)+AND+%22Alzheimers+Dement+%28Amst%29%22%5BJournal%5D)">Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials.</a> Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).</li>
<li>Gavett, B. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Practice+Effects+on+Story+Memory+and+List+Learning+Tests+in+the+Neuropsychological+Assessment+of+Older+Adults%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults.</a> PLoS One. 11 (10), e0164492(2016).</li>
<li>Luck, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Direct+and+indirect+integration+of+event-related+potentials%2C+functional+magnetic+resonance+images%2C+and+single-unit+recordings%5BTitle%5D)+AND+%22Hum+Brain+Mapp%22%5BJournal%5D)">Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings.</a> Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).</li>
</ol>

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Pharmakodynamische Wirkung beweist Schlüssel in der Frühphase Medikamentenentwicklung, wie es den nächsten Schritt der Einführung eines neuen Medikaments in einer größeren Anzahl von Patienten34garantiert. Bei Medikamenten entwickelt, um aktiv im ZNS ist es besonders wichtig, Wirkung zu zeigen, die Penetration der Blut - Hirn-Schranke35angeben. Obwohl eine Lumbalpunktion, nachdem ein Thema das Medikament erhalten hat oft als Proxy für die Penetration der Blut - Hirn-Schranke gewählt wird, es ist eine invasive und aufwändige Technik und Anwesenheit des Medikaments in den Liquor cerebrospinalis (CSF) entspricht übrigens nicht Aktivierung die Droge durch die Bindung an seinen Zielen im Gehirn.
Phase-I-Studien sind traditionell datenintensive Studien, mit mehreren Reihen von Bewertungen in enger Folge der pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil eines neuen Medikaments zu charakterisieren. Medikamente, die im ZNS Arbeiten sind voraussichtlich mehr als eine neuropsychologische und/oder neurophysiologische Domäne, da unterschiedliche Rezeptoren oft nicht nur in einer einzigen Hirnregion befinden. Die wichtigsten Nikotinsäure Rezeptoren beteiligt Kognition befinden sich in der präfrontalen, Motor und entorhinalen Cortex, und mit geringer Dichte in den cingulären und temporalen Kortex, Thalamus und Basalganglien36. Darüber hinaus ist eine einzige Gehirnregion häufig mit mehreren anderen Gehirn Regionen37verbunden.
Daher der computergestützten Test Batterie Kern besteht aus einer Reihe von empfindlichen Tests, von denen die Zusammensetzung verändert werden kann (d. h.Tests können hinzugefügt oder entfernt von der Batterie) basierend auf die zu erwartenden CNS Effekte, um die Chance, positive Ergebnisse zu maximieren. Diese Flexibilität ermöglicht die Batterie für den Einsatz in Studien mit verschiedenen Arten von Drogen, sondern auch in verschiedenen Populationen geeignet sein. Zum Beispiel wurde in einer Studie untersucht ein neues Medikament in einer kleinen Gruppe von 24 Patienten mit Chorea Huntington (neurodegenerativen Bewegungsstörungen), Kern-Testbatterie aktualisiert, um einen Test der feinen Motorik (die Finger tippen Test, wo in 5 aufeinander folgenden enthalten Studien von 10 s jedes, die Leertaste so schnell wie möglich mit dem Zeigefinger der dominanten Hand erschlossen werden muss), so wie eines der Markenzeichen der Huntington-Krankheit sind Störungen im feinen Motorik38. Messung der Feinmotorik ist nicht in den Kern-Test-Batterie enthalten, sondern ist von Bedeutung, mögliche Veränderungen im Motor funktionieren bei der Huntington-Krankheit zu studieren. Dennoch sind die Kern-Tests im Laufe der Zeit relativ stabil geblieben zeigt die Empfindlichkeit der Batterie für Effekte einer großen Anzahl von Medikamenten.
Die Anzahl der Tests in der Batterie sollte gehalten werden, präzise zu ermöglichen mehrere Tests folgende Arzneimittel, wo sollte Test-Sessions geplant werden, so dass die (vermutete) pharmakokinetische Profil eines Medikaments dicht gefolgt ist. Dadurch werden Informationen über pharmakodynamische Wirkung zeitgleich mit pharmakokinetischen Prozessen wie Absorption, Peak-Konzentration und Beseitigung des Medikaments, Informationen, die in einem pharmakokinetischen pharmakodynamisches Modell kombiniert werden könnten, das war auch entwickelt für das Protokoll in diesem Papier29beschriebene.
In einigen Fällen ist der genaue Wirkmechanismus einer investigational Verbindung noch nicht vollständig aus Studien an Tieren verstanden. In den letzten zwei Jahrzehnten haben die Kern-Tests von der EDV Batterie verwendet, um das Profil der Effekte einer großen Anzahl verschiedener investigational aber auch registrierte Arzneimittel zu charakterisieren, aus denen der Wirkmechanismus bekannt ist. Dies führte in einer Datenbank der Droge bestimmte Profile, wo vergleichbare Test Batterie Profile für verschiedene Medikamente mit den gleichen Wirkmechanismus,3beobachtet werden. Dies ermöglicht für das Profil eines neuen Medikaments im Vergleich zu den Profilen der Verbindungen von denen der Wirkmechanismus bekannt ist, und wenn eine Ähnlichkeit könnte dies geben Einblick in den Wirkmechanismus der Prüfpräparate Verbindung gefunden wird. Die Tatsache, dass vergleichbare Test Profile für verschiedene Verbindungen mit einem ähnlichen Wirkmechanismus identifiziert worden bietet starken Beweis für die Empfindlichkeit der Kern Tests die Testbatterie für CNS Drogenwirkungen.
Das Potenzial für Wiederholbarkeit über einen kurzen Zeitraum der Zeit, die folgenden Medikamentengabe entscheidend für den Erfolg einer Batterie wie der computergestützten Testbatterie, die in diesem Dokument beschriebenen ist. Das ZNS wird jedoch durch endogene und exogene Faktoren beeinflusst damit eine Veränderung des Subjekts Test Leistung39. Dies unterstreicht die Bedeutung der Standardisierung der Bedingungen der Testumgebung, zusammen mit anderen Thema spezifische Faktoren. Die genauen Bedingungen während der Ausführung der Tests beibehalten werden sollte in das Studienprotokoll festgelegt und einheitlich in allen Fächern während der gesamten Studie bestätigt. Die Beleuchtung und die Raumtemperatur sollte konstant gehalten über die Testphase und die Höhe der Ablenkung (Lärm, mehrere Personen im Zimmer während der Tests, etc.) sollte auf ein Minimum gehalten werden. Andere Faktoren, die gesteuert werden könnten sind bestimmte Aspekte des Lebensstils der Fächer, wie Tagesrhythmus, Ruhe und Müdigkeit, die Einnahme von bestimmten Art von Essen und trinken und der Konsum psychoaktiver Substanzen.
Außerdem ist es eine bekannte Tatsache, dass neuropsychologischen Testergebnisse durch Praxis beeinflusst werden könnte, oder lernen Effekte40, vor allem Arbeitsspeicher wie Geschichte und Wort Liste lernen41 (z.B. VVLT Test Tests). Daher sollten besondere Aufmerksamkeit auf die Anzahl der Trainingseinheiten und Testausführung zugeteilt werden.
Anderen standardisiert, computerisierte Testbatterien wurden entwickelt und sind weit verbreitet in der Medikamentenentwicklung, mit denen in Egerhazi Et Al. beschrieben 22 und Underwood Et al. 23 unter die am häufigsten verwendete in klinischen Studien. Wie bereits erwähnt, der computergestützten Testbatterie beschrieben unterscheidet sich das aktuelle Papier aus diesen Systemen, dass durch einfache Add-ons Messungen der neurophysiologischen Bewertungen (z.B., Pupillometrie, Augenbewegungen, EEG auch) um das EDV-System, zusätzlich zu den traditionelleren neuropsychologischen Tests wie die n-Back-Test (beschrieben in Alvarez-Jimenez Et al. 29). die anderen Systeme sind jedoch tragbare Computer, wodurch Tests an mehreren Standorten möglich. Derzeit ist der Aufbau der computergestützten Testbatterie von CHDR entwickelt für einfachen Transport zwischen den Standorten nicht geeignet. Eine portable Version (z.B. Laptop) wurde entwickelt und wird derzeit überprüft wird. Dies würde es ermöglichen in multizentrischen klinischen Studien zu Testzwecken und möglicherweise sogar in der Wohnung, beispielsweise Patienten, die nicht in der Lage, um die Forschung zu besuchen sind Institut aufgrund eingeschränkter Mobilität.
Die computerisierte Batterie ist eine flexible Batterie in dem Sinne, dass andere neuropsychologische oder physiologische Tests, die empfindlich auf CNS Drogenwirkungen gezeigt wurden in das System integriert werden können. Ereignis zusammenhängen Potentiale (ERPs)42 ein aktuelles Beispiel für diesen Prozess: ERP-Systeme gewinnen an Interesse in der klinischen Forschung und der Bedarf für die Einbeziehung von Tests, die Messung der verschiedenen ERP-Systemen in klinischen Studien wächst. Fortlaufende Überprüfung der ERP-Systeme für die Implementierung in der computergestützten Testbatterie wird derzeit bei CHDR durchgeführt.
Zusammenfassend lässt sich sagen soll der standardisierten, computergestützte Testbatterie neuropsychologische und neurophysiologische Bewertungen, die in diesem Dokument beschriebenen pharmakodynamische Effekte von ZNS-aktiven Medikamenten in der Frühphase Medikamentenentwicklung zu untersuchen. Die Kern-Tests haben zuverlässig und immer wieder gezeigt, empfindlich auf CNS Effekte, Angabe Penetration der Blut-Hirn-Schranke und pharmakologischen Aktivierung des Ziel-Sites im ZNS.

Mit menschlichen Lebenserwartung stetig im Laufe des letzten Jahrhunderts die Prävalenz und Inzidenz von Krankheiten des alternden Gehirn, wie Demenz und andere Neurodegenerative Prozesse, auch wachsen. Parallel baut daher die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung dieser Krankheiten. Aber nicht viele neue Medikamente sollen aktiv im ZNS sein auf dem Markt aufgrund mangelnder zentrale Effekte oder unerwünschte Nebenwirkungen in späteren Phasen der Droge Entwicklung1. In traditionellen Phase sind 1 Studien die Ziele um Informationen über die Pharmakokinetik, d. h. die Wirkung, die der menschliche Körper auf das Medikament (z. B. durch metabolisierenden), sowie Sicherheit und Verträglichkeit des neuen Medikaments hat. Frühen Nachweis der pharmakodynamische Effekt (die, die das Medikament auf den Körper hat), aber möglicherweise noch wichtiger bei Entscheidungen über die Fortschritte in der klinischen Entwicklung einer neuen Substanz und kann verhindern, dass fehlerhafte Entscheidungen mit Konsequenzen bei später Phasen der Entwicklung Prozess2.
In den vergangenen zwei Jahrzehnten hat das Zentrum für Human Drug Research (CHDR) eine computergestützten Testbatterie neuropsychologische und neurophysiologische Messungen, die empfindlich auf CNS Effekte von Drogen entwickelt. Diese Testbatterie dient immer wieder über den Tag um Pharmakodynamische Wirkungen einer neuen Substanz zu messen. Es belegt damit das Medikament die Fähigkeit, den gewünschten Effekt, um die Blut - Hirn-Schranke zu durchdringen, und geben das Gehirn oder das Fehlen derselben3. Auch könnten Ergebnisse der Testbatterie der Wirkmechanismus einer Verbindung Informationen über wie die einzelnen Tests auf bestimmte Droge eine geschlechtergerechte CNS Domänen entsprechen. Zum Beispiel wenn Effekte des neuen Medikaments, auf das Labyrinth lernen-Test, der ein Test für zentralnervöse Arbeitsgedächtnis ist gesehen werden, deutet dies, dass das Medikament auf Rezeptoren in Teilen des Gehirns zentralnervöse Arbeitsgedächtnis beteiligt wirkt. Darüber hinaus dient die Testbatterie zum Bildschirm für die CNS Nebenwirkungen für Verbindungen, die nicht im ZNS arbeiten soll und wo CNS Aktivierung ausgeschlossen werden muss.
Die Testbatterie besteht aus eine große Anzahl von kognitiven und neurophysiologischen Tests, die erwiesenermaßen empfindlich, um Pharmakodynamische Wirkungen von CNS aktive Drogen3,4,5,6. Die Kern-Testbatterie umfasst sechs neuropsychologische Domänen: Exekutive funktionieren, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Antwortauslösung funktionieren oder Koordination, Motorik und subjektive Drogenwirkungen. Die Kern-Tests sind: saccadischen Auge Bewegung7, glatte Verfolgung Auge Bewegung8, Bowdle VAS9, die Bindung und Lader VAS10, Körper Sway, adaptiven Tracking11, visuelles verbalen lernen12und qEEG, die Decken Sie die wichtigsten kognitiven und neurophysiologischen Domains bereits erwähnt. Diese Tests haben gezeigt, in der Lage sein, Veränderungen im CNS Funktionen als Folge Verabreichung mehrerer Arten und Klassen von Medikamenten (siehe unten) zu messen. Die Batterie kann wiederholt verabreicht werden (bis zu 12 Mal nach Medikamentengabe) aufgrund der insgesamt 30-min-Verwaltung, die unbedingt die Konzentrationswirkung Profil eines Medikaments zu charakterisieren. Die Testbatterie kann erweitert und angepasst mit verschiedenen Tests passen bestimmte Medikamentenklassen oder sogar bestimmte Rezeptoren zu untersuchen. Die Testbatterie wurde in einer Vielzahl von Medikamenten, die auf verschiedene CNS-Systeme (z.B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Ethanol und Cannabis12,13,14,15 validiert ,16,17,18,19,20,21) werden zuverlässig nachweisen Droge in Verbindung stehenden CNS Effekte.
Während andere EDV bestehen Testbatterien (z. B. in Egerhazi Et Al. beschrieben 22 und Underwood Et al. ( 23), und sind weit verbreitet in klinischen Studien verwendet, die Testbatterie, die in diesem Dokument beschriebenen zeichnet sich als sie nicht nur neuropsychologischen Tests wie das VVLT und VASs, aber auch neurophysiologische Messungen (z. B. EEG, Augenbewegungen enthält (Versuche), und verbindet verschiedene Aspekte des Gehirns in eine Test-Batterie funktioniert, und besser was den multimodalen Charakter des kognitiven Verhaltens. Zudem wie der Testbatterie computerized ist, werden die Testergebnisse elektronisch generiert. Dies führt im Ergebnis-Werte, die auch in verschiedenen Studien von verschiedenen wissenschaftlichen Mitarbeitern, zulassend Standardisierung der Ergebnisse verwendet werden, sowie Werte, die weniger fehleranfällig im Vergleich zur Bewertung von hand sind. Die Ergebnis-Dateien können einfach in elektronische Datenbanksysteme hochgeladen werden und können verwendet werden, um die Zwischenberichte der pharmakodynamische Effekte neuer Medikamente innerhalb eines Tages zu generieren.
Es gibt mindestens eine Klasse von Medikamenten, wo frühen Nachweis der pharmakologischen Wirkung im Gehirn schwierig gewesen ist; die (pro) cholinerge Medikamente. Acetylcholin ist einer der wichtigsten Neurotransmitter des ZNS und hat gezeigt, dass eine Schlüsselrolle in der Kognition, insbesondere bei Prozessen wie lernen und Gedächtnis24,25. Infolgedessen wird cholinerge Dysfunktion Neurodegenerative Prozesse wie die Alzheimer-Krankheit26zugrunde liegen. Neue Verbindungen zur Verstärkung der kognitiven Funktionen, wie z. B. spezifische Muskarin und Nikotin-Rezeptor-Agonisten treten nun klinische Studien.
Wie Studien der frühen Phase in der Regel bei häufig junge, gesunde Probanden, die kognitiv auf einem normalen Niveau durchführen durchgeführt werden, ist es schwierig, zu studieren oder sogar nachweisen, pharmakodynamische Wirkung eines neuen Medikaments zur Behandlung von kognitiven Fähigkeiten bei Patienten mit einer Erkrankung des das Gehirn.
Unsere Fraktion hat deshalb ein Werkzeug, das verwendet werden kann, für den Nachweis der frühen Beweis für Pharmakologie der ein neues Medikament entwickelt: die pharmakologische Herausforderung-Modell. Eine bereits zugelassenen und vermarktete Medikament wird verwendet, um vorübergehende und reversible Erkrankung-ähnliche Symptome bei gesunden Probanden über eine pharmakologische Mechanismus im Zusammenhang mit der Krankheit, die als Indiz für das neue Präparat richtet zu induzieren. In den meisten Fällen ist dieser Effekt eine unerwünschte Nebenwirkung des Medikaments, durch Aktivierung von Rezeptoren an einer anderen Stelle des menschlichen Körpers im Vergleich zu der Website, wo das Medikament bestimmt ist, zu arbeiten. Muskarin Acetylcholin-Rezeptor-Antagonist Scopolamin wird beispielsweise zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen durch Reisekrankheit verwendet. Nebenwirkungen aus verärgern Muskarin Acetylcholin-Rezeptoren im Gehirn sind die Anti-kognitive Effekte wie reduzierte Aufmerksamkeit und Gedächtnis gleicht die Defizite in der Alzheimer-Krankheit27gesehen.
Da Scopolamin als Muskarin Acetylcholin Herausforderung Modell verwendet, um Alzheimer-ähnlichen, noch vorübergehend zu induzieren, kognitive Wirkung bei gesunden Probanden27, CHDR entwickelt und validiert eine pharmakologische Herausforderung Modell mit Mecamylamin. Mecamylamin ist ein nicht-kompetitiver Nikotinsäure Acetylcholin-Rezeptor Antagonist28 resultiert in cholinerge Dysfunktion, d. h., transiente kognitiven Defiziten bei gesunden jungen Männern29,30.
Die oben genannten computergestützten Testbatterie wurde verwendet, um das Potential der verschiedenen Dosierungen von Mecamylamin, Auswirkungen auf die neurophysiologische und kognitive Tests zeigen. Die Erwartung war, dass mit zunehmender Dosis, die Auswirkungen auf die verschiedenen Tests auch erhöhen würde. Anschließend wurden diese Effekte die Plasmakonzentrationen des Medikaments, wodurch das Plasma Konzentration-Effekte (pharmakokinetischen pharmakodynamische) Verhältnis von Mecamylamin29verwandt.
Die Tests integriert in das Design dieser Studie wurden ausgewählt, basierend auf die zu erwartenden Effekte aus der Literatur und der pharmakologischen Wirkmechanismus von Mecamylamin auf die Nikotin-Rezeptoren bekannt:
Adaptive Tracking-Test:
Dies ist eine Verfolgung-Tracking Aufgabe, für die Messung der Antwortauslösung Koordination und anhaltende Aufmerksamkeit. Ein Kreis von bekannten Dimensionen bewegt sich zufällig über einen Bildschirm. Das Thema muss versuchen, einen Punkt innerhalb des beweglichen Kreises zu halten, durch den Betrieb eines Joysticks. Wenn dieser Versuch erfolgreich ist, erhöht die Geschwindigkeit des beweglichen Kreises. Umgekehrt sinkt die Geschwindigkeit, wenn der Proband nicht, dass den Punkt innerhalb des Kreises behaupten kann. Im Gegensatz zu nicht-adaptiven Tracking-Methoden führt dies zu einer ständigen und individuell angepasste Aufgabe während des Verfahrens. Die adaptiven Tracking-Test verwendet wurde von Hobbs & Strutt, nach Vorgaben von Borland und Nicholson11entwickelt.
Glatte Verfolgung und Sakkadische Sehtests Bewegung:
Die Verwendung eines Computers für die Messung der Sakkadische Augenbewegungen und glatte Verfolgung wurde ursprünglich von Baloh Et Al. beschrieben. 7, und für glatte Verfolgung durch Bittencourt Et Al. 8, und umfassend validiert wurde am CHDR von Van Steveninck Et Al. 19 , 20 , 21 das Thema ist erforderlich, um eine Lichtquelle mit den Augen zu folgen, die auf einem Bildschirm in 58 cm Abstand horizontal bewegt. Die Lichtquelle bewegt sich kontinuierlich für die Messung der glatte Verfolgung und springt hin und her für die Messung der Sakkadische Augenbewegungen.
VASs:
Beurteilung der subjektiven Gefühl der Wachheit, Stimmung und Ruhe erfolgte mit einem Satz von 16 visuelle analoge Leitungen wie von Norris (1971) und Bond und Lader10beschrieben. Visuelle analoge Partituren verlassen sich auf die Fähigkeit des Probanden, semi-Quantifizierung einen subjektiven Zustand. Visuelle analoge Leitungen bestehen aus 10 cm Liniensegmente. Das Thema ist mit 16 Linien, 1 zu einem Zeitpunkt auf dem Bildschirm präsentiert. An den beiden Enden der Linie, zwei gegensätzliche Wörter repräsentieren Zustände des Geistes (z.B., glücklich, traurig, angespannt – entspannt) werden vorgestellt. Themen gestellt auf einen Punkt auf der Linie, die am besten ihren subjektiven Zustand entspricht der Bedingung getestet darstellt. Das Ergebnis ist ein Abstand (mm) von der Marke in der Zeile berechnet.
Körper-Sway:
Eine Zeichenfolge aus einem Potentiometer, die in den Test-Batterie-Computer eingebaut ist, wird verwendet, um die posturale Stabilität in einer Ebene zu messen, während das Thema immer noch mit geschlossenen Augen steht (in de Haas Et al.beschrieben. 12).
VVLT:
Das VVLT ist ein Wort lernen und Gedächtnis-Test, ausführlicher in de Haas Et Al. beschrieben 12 Themen werden vorgestellt mit einer Reihe von 30 Wörter, eins nach dem anderen auf dem Computerbildschirm. Die Worte ausgesprochen und erinnert werden müssen. Es gibt drei sofortige Abberufung Studien, einer verzögert kostenlose Rückruf-Studie (d.h., ohne Vorlage der Wörter nach circa 20 min) sowie die Anerkennung.
Pharmaco-EEG:
Für das standard Pharmaco-EEG sind Elektroden beschränkt sich auf die Midsagittal führt (Fz, Cz, Pz und Oz), zwei Elektroden für die Aufzeichnung von Augenbewegungen (äußeren Augenwinkel) und eine Masseelektrode 2 cm oberhalb der Nasion platziert. Änderungen in der Amplitude der folgenden Frequenzbänder sind durch Spektralanalyse (d.h., schnelle Fourier-Transformation) quantifiziert: ß-Band (13,5-35 Hz), γ-Band (35-48,9 Hz), α-Band (7,5-13,5 Hz) und θ- und δ-Bands (7,5 Hz oder weniger).

<table><tbody><tr><td>NeuroCart allgemein Computer Hardware</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Amplicon Impact E70 (=Computer)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Medizinischer Isolationstransformator</td><td>Thalheimer Trenntransformator</td><td>ERT 230/23/6G</td><td></td></tr><tr><td>24 Zoll Breitbild</td><td>DELL</td><td>U2412M</td><td>für Motiv</td></tr><tr><td>PS2 Maus</td><td>DELL</td><td></td><td>für Motiv</td></tr><tr><td>PS2 Tastatur</td><td>DELL</td><td></td><td>für Motiv</td></tr><tr><td>Fotokamera</td><td>Canon</td><td>EOS 1100D</td><td></td></tr><tr><td>EOS Dienstprogramm</td><td>Canon</td><td>N.A.</td><td>Fotokamera-Software</td></tr><tr><td>17-Zoll-Computerbildschirm (Forschungsassistent)</td><td>DELL</td><td>1708FP Monitor</td><td>für Forschungsassistent</td></tr><tr><td>USB-Tastatur (Forschungsassistent)</td><td>DELL</td><td></td><td>für Forschungsassistent</td></tr><tr><td>USB-Maus (Forschungsassistent)</td><td>DELL</td><td></td><td>für Forschungsassistent</td></tr><tr><td>Name</td><td>Unternehmen</td><td>Katalognummer</td><td>Comments</td></tr><tr><td>><NeuroCart allgemeine Computersoftware</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Windows 7 oder höher</td><td>Microsoft</td><td></td><td></td></tr><tr><td>E-prime 2.0</td><td>Psychology Software Tools, Inc. (PST)</td><td>N.A.</td><td>Jeder Test verfügt über ein benutzerdefiniertes, intern validiertes Skript</td></tr><tr><td>Name</td><td><>Unternehmen</td><td>Katalognummer<</td><td>strong>Kommentare</td></tr><tr><td>EEG und Augenelektroden HardwareGrass-Serie</td> Verstärkersysteme Grass-Telefactor, Ein Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT Verstärker für EEG-Elektroden <td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Quad, Breitband, hochverstärkungsfähiger, programmierbarer AC-Verstärker</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>15A54</td><td>Teil des 15LT ampyfier</td></tr><tr><td>Quad, hochverstärkungsfähiger, programmierbarer AD-Verstärker</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>15A94</td><td></td></tr><tr><td>Bioelectric Input Box, Elektrodenplatine Modell BIPOLA</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>15LT</td><td>Eingabebox für Elektroden</td></tr><tr><td>Elektrode Impedanzmessgerät</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Produktgruppe/Natus</td><td>F-EZM5</td><td></td></tr><tr><td>A/D-Wandler</td><td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td><td>1401 Mk1 und Mk2</td><td></td></tr><tr><td>Goldelektroden</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Produktgruppe/Natus</td><td>Fx-E5GH</td><td>EEG-Elektroden</td></tr><tr><td>Ambu EKG-Elektroden</td><td>BlueSensor</td><td>N-OO-s/25</td><td>Augenelektroden</td></tr><tr><td>EC2 creme</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>N.A.</td><td>Elektroden-Creme</td></tr><tr><td>Nuprep</td><td>Weaver and Company</td><td>N.A.</td><td>Gel zur Vorbereitung der Haut</td></tr><tr><td>Name</td><td>Unternehmen</td><td>Katalognummer<</td><td>strong>Kommentare</td></tr><tr><td>EEG und Augenelektroden Software</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Grass Link 15 Software</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>N.A.</td><td></td></tr><tr><td>Spike 2</td><td>Cambridge Electronic Design Limited</td><td>N.A.</td><td>Jeder Test verfügt über ein benutzerdefiniertes, validiertes Skript</td></tr><tr><td>Name</td><td>Unternehmen</td><td>Katalognummer</td><td>Kommentare</td></tr><tr><td>Adaptive Tracking-Materialien (Hard- und Software)</td>Adaptiver Tracking-Joystick <td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.</td><td>N.A.</td><td>Sonderanfertigung</td></tr><tr><td>TrackerUSB</td><td>Kevin Hobbs, CarbisDesign, Großbritannien</td><td>N.A.</td><td>Adaptive Tracking-Software</td></tr><tr><td>Name</td><td>Unternehmen</td><td>Katalognummer<</td><td>strong>Kommentare</td></tr><tr><td>Bodysway Hardware</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Posturograph</td><td>Sentech BV</td><td>Celesco SP2 -50</td><td></td></tr><tr><td>Medical Isolationstransformator</td><td>Thalheimer Trenntransformator</td><td>ERT 230/23/6G</td><td></td></tr><tr><td>Verstärkersysteme der Grass-Serie</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>15LT</td><td></td></tr><tr><td>Quad, programmierbarer Breitband-AC-Verstärker mit hoher Verstärkung</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>15A54</td><td></td></tr><tr><td>Quad, programmierbarer AD-Verstärker mit hoher Verstärkung</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus</td><td>15A94</td><td></td></tr><tr><td>Bioelektrische Eingangsbox, Elektrodenplatine Modell BIPOLA</td><td>Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Produktgruppe/Natus</td><td>15LT</td><td></td></tr></tbody></table>

eine computergesteuerte testbatterie pharmakodynamische wirkungen auf das zentrale nervensystem cholinerge medikamente in der frühen phase medikamentenentwicklung zu studieren

A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development

Untersuchung möglicher pharmakodynamische Effekte in einer frühen Phase des zentralen Nervensystems (ZNS) Arzneimittelforschung bieten wertvolle Informationen für die weitere Entwicklung von neuen Verbindungen. Eine computerisierte und gründlich überprüfte Testbatterie neuropsychologische und neurophysiologische erwiesenermaßen empfindlich, Medikamenten-induzierten Wirkungen mehrere neue und bestehende Verbindungen zu erkennen. Die Testbatterie deckt die wichtigsten CNS-Domains, die haben gezeigt, dass auf Arzneimittelwirkungen zu reagieren und können nach Medikamentengabe Konzentrationswirkung Profil eines Medikaments charakterisieren wiederholt verabreicht werden.
Die standard-Tests in der Batterie sind Sakkadische Augenbewegungen, glatte Verfolgung Augenbewegungen, Bowdle visuelle analog Skala (VAS), Bond und Lader VAS, Körper Sway, adaptiven Tracking, visuelles verbalen lernen und quantitative Elektroenzephalographie (qEEG). Allerdings ist die Testbatterie adaptive Natur, d. h., dass es komponiert und mit Tests passen bestimmte Medikamentenklassen oder sogar bestimmte Rezeptoren untersuchen angepasst werden kann.
Auswirkungen neuer cholinerge Medikamente entwickelt, um eine Pro-kognitive Ergebnis haben war schwierig. Das pharmakologische Herausforderung-Modell ist ein Werkzeug für die frühen Beweis für Pharmakologie. Hier dient ein vermarktete Medikament induzieren vorübergehende und reversible Erkrankung-ähnliche Symptome bei gesunden Probanden über eine pharmakologische Mechanismus im Zusammenhang mit der Krankheit, die als Indiz für die neue Verbindung richtet. Die Testbatterie wurde implementiert, um das Potenzial der Nikotin-Rezeptor-Antagonist Mecamylamin als Herausforderung Modell für cholinerge Dysfunktion verwendet werden zu untersuchen, wie bei neurodegenerativen Erkrankungen gesehen.
Eine Verschlechterung der Ergebnisse in einer Dosis abhängige Weise auf die visuelle verbalen lerntest (VVLT; ein Test für lernen und Gedächtnis Fähigkeiten) und der adaptiven Tracking-Test (ein Maß der Antwortauslösung Kontrolle und Erregung), insbesondere zeigten, dass die Testbatterie empfindlich ist akute pharmakodynamische Wirkung nach Gabe von Anti-cholinerge Medikamente zeigen.

Die computergestützten Test Batterie Bewertungen generieren standardisierte und elektronische Daten-Dateien. Siehe Tabelle 1 für die Besonderheiten auf Ergebnis-Werte pro Test.
Die Testbatterie dient vor allem in der Frühphase klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen der neuartige Substanzen im Vergleich zu einem Placebo (nicht aktiv) oder (aktive) Komparator Medikament. Daher sollte der Faktor "Behandlung" in der statistischen Analyse der Daten betrachtet werden. Ein Pre-Dosis (d.h., drogenfreie) sollte für die Mehrzahl der Tests, die in das Protokoll verwendet, um als Basisdaten dienen durchgeführt werden. Die VVLT erfolgt nur bei einem Zeit-Punkt Post-Dosis (oft zu dem Zeitpunkt wo die Konzentration des Arzneimittels am höchsten ist), ohne Pre-Dosis-Messung, die Lerneffekte und die Störungen des Lernprozesses für die Pre-Dosis und der Dosis verschiedenen Wortlisten verwendet werden. Da die meisten Tests durchgeführt mehrere Zeiten nach Medikamentengabe, der zeitliche Verlauf der Wirkungen der Droge zu charakterisieren sind, sollte der Effekt der Zeit in der statistischen Analyse der Daten betrachtet werden.
Im Protokoll von hier wurden die Testergebnisse mit einer mixed-Model-Analyse der Kovarianz (ANCOVA) mit Thema, Thema durch Behandlung und Thema von Zeit als Zufallseffekte analysiert; und Behandlung, Studiendauer und Behandlung von Zeit als fixierte Effekte. Die durchschnittlichen Ausgangswert pro Test wurde als Kovariate, genommen, wie Baseline-Messungen durchgeführt wurden, zweimal, um Verlust der Baseline-Daten zu verhindern, wenn man die Bewertungen als unzureichend erwiesen. Vor der Implementierung der mixed-Model, wurden die Daten mittels Q-Q-Grundstücke zum Normalität der Verteilung überprüft. Bei Bedarf wäre Daten darauf Normalverteilung Log umgewandelt. Die Analyse erfolgt mit dem zuletzt quadratische Mittel (LSM) Ansatz, wo pro Behandlung in der Analyse eine Schätzung des Mittelwerts des Modells (d. h.die LSM) errechnet. Die LSM ist nicht dasselbe wie der Durchschnitt der Rohdaten für die Behandlung, weil eine Korrektur für Baseline fand und fehlende Werte wurden geschätzt, indem das Modell in die Analyse einbezogen.
Die Analyse ist in LSM Graphen, die basieren auf den Schätzungen der Analyse und unterscheiden sich von durchschnittlichen Graphen anhand der Rohdaten Zeitprofil vorgestellt. Als LSMs Standardabweichungen nicht verfügen, werden die Diagramme mit 95 % Konfidenzintervall Fehlerbalken hergestellt. Um zu vermeiden, Überbelegung der Grafik, nur die Fehlerbalken der Behandlung mit dem höchsten Wert werden aufgezeigt und der Behandlung mit dem niedrigsten Wert werden unten angezeigt.
Den akuten pharmakodynamischen Wirkungen von einer oralen Einzeldosis von Mecamylamin Hydrochlorid auf 10 mg und 20 mg, eine 15-minütige Infusion von 0,5 mg Scopolamin Hydrobromide und doppelte Placebo (orale und intravenöse) sind in Abbildung 1 (Änderung gegenüber dem Ausgangswert LSM-Diagramm) dargestellt. Wie die VVLT nur einmal Post-Dosis durchgeführt wird, werden die VVLT Daten in einem traditionellen Boxplot-Mode, mit verschiedenen Kartons pro Behandlung angezeigt (siehe Abbildung 2).
Das Protokoll in diesem Dokument beschriebenen ist Teil einer größeren Studie, die in der veröffentlichten Literatur beschrieben29,30 und eine in Presse veröffentlichte Papier. Die nachfolgend beschriebenen Ergebnisse sind ein Beispiel für die Ergebnisse von zwei computergesteuerte Batterietests in 12 gesunden jungen männlichen Probanden, in einem vier-Wege-Crossover-Design. Weitere Informationen zur Studie finden Sie Baakman Et al. 30
Wie erwartet, wurde die Leistung auf dem adaptiven Tracking-Test (der Prozentsatz korrekt nachverfolgt) durch die Verwaltung der cholinerge Antagonisten Mecamylamin und Scopolamin negativ beeinflusst. Sowohl die Mecamylamin 20 mg und 0,5 mg Scopolamin Behandlungen erheblich verschlechtert das Ergebnis im Vergleich zu Placebo-Verwaltung. Die Gesamtwirkung der Behandlung war F = (3,33) 43,25, p &lt; 0,0001, Mecamylamin 20 mg geschätzt Unterschied war-2.06 % korrekt nachverfolgt (95 % Konfidenzintervall [CI]:-3.97,-0.15) mit einem p = 0.0355 und Scopolamin geschätzt Unterschied -10.4 war richtig verfolgt % (95 % Konfidenzintervall [CI]: -12,4,-8.39) mit p &lt; 0,0001.
Bei der Betrachtung der VVLT einmal Post-Dosis an +3,5 h für die sofortige Abberufung Prüfungen und + 5 h für die verzögerte und Anerkennung Studien verabreicht induzierte alle Behandlungen eine schlechtere Leistung (d.h., weniger Worte nicht vergessen) auf den dritten Versuch der sofortige Abberufung und die verzögerte Recall-Studie (insgesamt Behandlungseffekt wurde F = (3,33) 15.17, p &lt; 0,0001 für die dritte sofortige Abberufung Testversion und F = (3,34) 9,98, p &lt; 0,0001 für die verzögerte Recall-Studie). Die zwei Dosierungen von Mecamylamin zeigte, dass eine dosisabhängige Wirkung, dass die Dosis von 20 mg einen größeren Rückgang der Gesamtzahl korrekt erinnert im Vergleich zu Placebo zeigte, als die 10-mg-Dosis im Vergleich zu Placebo war. Für die dritte sofortige Abberufung-Studie, die Ergebnisse sind: auf Durchschnitt -2,7 Wörter (95 % Konfidenzintervall [CI]: -5,1, -0.3), p = 0,0286 für die 10 mg Mecamylamin Verwaltung und auf Durchschnitt-3.6 Wörter (95 % CI: -5,9, -1,4), p = 0,0025 für die 20 mg Mecamylamin Verwaltung. Für die verzögerte Rückruf-Studie, die Ergebnisse sind: auf Durchschnitt -3,1 Wörter (95 % Konfidenzintervall [CI]:-5.8, -0,4), p = 0.0259 für die 10 mg Mecamylamin Verwaltung und auf Durchschnitt -3,8 Wörter (95 % Konfidenzintervall [CI]: -6,4,-1.2), p = 0.0051 für die 20 mg Mecamylamin Verwaltung. Verwaltung von Scopolamin 0,5 mg zeigte noch stärkere negative Auswirkungen auf die Wort erinnern: auf Durchschnitt-7.7 Wörter (95 % Konfidenzintervall [CI]: -10,1,-5.4), p &lt; 0,0001 für den dritten Versuch sofortige Abberufung und auf Durchschnitt-7.1 Wörter (95 % Konfidenzintervall Intervall [CI]:-9.8, -4,5), p &lt; 0,0001 für den verzögerten Rückruf Versuch, alles im Vergleich zu Placebo.
Verwaltung von Scopolamin bei gesunden Probanden bekanntermaßen induzieren große negative Auswirkungen auf die kognitive Tests Ergebnisse, wie zum Beispiel in einer großen Studie mit 90 gesunden männlichen Probanden6beschrieben wurde. Die oben beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass die Tests der computerisierten Batterie auch diese signifikante Anti-kognitive Wirkung von Scopolamin 0,5 mg intravenös verabreicht zeigen konnten. Zur Verwaltung von Mecamylamin berichtet Literatur, dass niedrigere Dosen von bis zu 20 mg negative Auswirkungen auf die kognitiven Test Ergebnisse31,32,33, induzieren, obwohl der eigentliche Effekt ist viel kleiner im Vergleich zu die Wirkung von Scopolamin30, die auch aus den Ergebnissen in diesem Protokoll hervorgeht.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Tests aus der computergestützten Testbatterie empfindlich auf akute pharmakodynamische Effekte nach einzelnen Verwaltungen der untersuchten Anti-cholinerge Medikamente zeigen. Die Tests können unterscheiden zwischen Verwaltung von Placebo und Droge, und mehr wichtiger ist, kann unterscheiden zwischen Muskarin Antagonist Scopolamin und Nikotinsäure Antagonist Mecamylamin. Diese Effekte sind in mehreren Tests, entnehmen die statistischen Ergebnisse und die ähnlichen Graphen mit Testergebnissen (in Baakman Et Al. präsentierten Daten wiederholt gezeigt. ( 30).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig1.jpg"> Abbildung 1: Wirkung von Placebo, oral 10 mg und 20 mg Mecamylamin und intravenöse 0,5 mg Scopolamin auf dem adaptiven Tracking-Test bei 12 gesunden jungen Männern. Zeitlicher Verlauf der mittleren Werte (und SD für höchsten und niedrigsten Noten) für den adaptiven Tracking-Test zu mehreren Zeitpunkten gemessen nach Medikamentengabe (bei t = 0), ändern von Basisdaten für 12 gesunden männlichen Probanden. Der Anteil der korrekt nachverfolgt wird präsentiert auf der y-Achse, Zeit-Punkt Post-Dosis erhält auf x-Achse, doppelte Placebo (orale und intravenöse) Ergebnisse (grauer Kreis), 10 mg Mecamylamin Ergebnisse (Magenta Quadratmeter), 20 mg Mecamylamin Ergebnisse (grün Dreiecke) und 0,5 mg Scopolamin (blaue Diamanten). Diese Zahl wurde von Baakman Et Al. modifiziert 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig1large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56569/56569fig2.jpg"> Abbildung 2: Auswirkungen von Placebo, oral 10 mg und 20 mg Mecamylamin und intravenöse 0,5 mg Scopolamin auf die visuelle verbalen lerntest in 12 gesunden jungen Männern. Boxplot Ergebnisse der VVLT verzögert Anerkennung Trial (Abbildung auf der linken Seite) und drittens sofortige Abberufung Testversion, mit der Anzahl der korrekt erinnerten Wörter auf der y-Achse und Behandlung auf der x-Achse für 12 gesunden männlichen Probanden. Die Gesamtwirkung der Behandlung zeigt sich in der linken unteren Ecke, die p-Werte der einzelnen Gegensätze der Behandlung im Vergleich zu Placebo werden mittels auf die Sternchen (*) dargestellt. Der Median wird durch die dicke schwarze Linie im Feld dargestellt. Der Mittelwert wird vertreten durch den roten bin ". Die grauen Kreise stehen für Istdaten Punkte (d. h., Beobachtungen). Diese Zahl wurde von Baakman Et Al. modifiziert 30 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56569/56569fig2large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.</a>

Eine validierte computergestützte Testbatterie neuropsychologische und neurophysiologische wird verwendet, um die Pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem neu entwickelte Medikamente in der frühen Phase der Entwicklung zu studieren. Um die Testbatterie zu demonstrieren, werden die akuten Wirkungen von Mecamylamin und die Umkehrung dieser Effekte durch zwei Agonist Drogen beschrieben.

Eine computergesteuerte Testbatterie Pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem cholinerge Medikamente in der frühen Phase Medikamentenentwicklung zu studieren

Investigating potential pharmacodynamic effects in an early phase of central nervous system (CNS) drug research can provide valuable information for ...

In unseren Studien verwenden wir eine Testbatterie, die aus verschiedenen neuropsychologischen und neurophysiologischen Methoden besteht. Jeder Test ist empfindlich auf verschiedene Klassen von ZNS-Wirkstoffen. Ein großer Vorteil dieser Technik ist, dass sie wiederholte Messungen während der Studientage ermöglicht.Auf diese Weise können die Beziehungen in Konzentrationseffekten bestimmt werden. Da die Daten fast sofort verarbeitet und analysiert werden, können die Ergebnisse ohne Verzögerung für Dosiseskalationsentscheidungen verwendet werden. Um mit diesem Vorgang zu beginnen, schalten Sie die Stromversorgung des Testbatteriecomputers ein, und schalten Sie den Computer und die Bildschirme ein.Setzen Sie dann das Motiv vor den Computerbildschirm und den Joystick. Bestätigen Sie die bevorzugte Hand des Motivs und passen Sie den Joystick entsprechend an. Weisen Sie das Subjekt an, den Joystick als Stift mit dem auf dem Tisch ruhenden Arm zu halten.Starten Sie anschließend das Testskript über das installierte Programm. Füllen Sie die gewünschten Besonderheiten aus, z. B. Fach- und Studiennummer. Führen Sie als Nächstes den Test aus, indem Sie auf dem Bildschirm Testunterstützung auf Start klicken.Überwachen Sie die Leistung des Motivs auf dem Bildschirm Testunterstützung, und ermutigen Sie das Subjekt, den Kreis um den Punkt zu halten, wenn das Subjekt den Schwierigkeitsfaktor zwei nicht überschreiten darf. Identifizieren Sie in diesem Schritt den äußeren Canthus des rechten Auges. Wiederholen Sie diesen Vorgang für das linke Auge.Identifizieren Sie dann den Ort, an dem die Bodenelektrode zwei Zentimeter über der Nasion liegt. Reiben Sie die Stellen der Augenelektroden gründlich mit einem Baumwolltuch Hautreinigungsgel für bioelektrische Messungen, um die Impedanz der Haut zu verringern. Achten Sie darauf, die Haut nicht abzusicht.Aber reiben Sie nicht zu weich. Danach das Restgel mit einer Gaze abwischen. Tragen Sie drei selbstklebende Elektroden an den vorbereiteten Standorten auf.Danach verbinden Sie die Drähte mit den Augenelektroden, mit Puffer gewaschen. Legen Sie Ihre Hand hinter den Druckknopf der Elektrode, um zu verhindern, dass sie in die Haut drückt. Richten Sie die Drähte entlang der Ohren über die Schulter des Motivs, um zu verhindern, dass die Drähte vor den Augen hängen.Dann stecken Sie die drei Drähte in die Elektrodenimpedanzmesser. Starten Sie das Testskript über das installierte Programm und füllen Sie die gewünschten Besonderheiten wie Fach- und Studiennummer aus. Starten Sie dann den Test auf der Go-Anweisung wird auf dem Bildschirm Testunterstützung angezeigt.Für den Standard Pharmacode EEG werden die Elektroden an den Midsagittal-Leitungen befestigt. Die Standorte basieren auf dem 10/20-System. Hier stellen wir die Methode für Ruhezustand EEG mit geschlossenen Augen vor; aber auch andere Paradigmen, einschließlich ereignisbezogener Potenziale, sind möglich.Während vier Elektroden in vielen Fällen ausreichen, kann die Anzahl der Elektroden je nach Experiment mit maximal zweiunddreißig variiert werden. Um einen visuellen, analogen Maßstabstest durchzuführen, weisen Sie das Subjekt an, sein aktuelles Gefühl zu bewerten, indem Sie die Maus verwenden, um die visuelle Nebenlinie zu markieren, die auf dem Bildschirm angezeigt wird. Informieren Sie das Thema, dass die extremsten Punkte auf der Linie die extremste Sensation darstellen, die man sich vorstellen kann.Starten Sie das Testskript, und füllen Sie die angeforderten Details wie Betreff- und Studiennummer aus. Weisen Sie dann den Versuch an, den Test zu starten, indem Sie mit der Maus klicken. Bitten Sie den Probanden im Körperwechseltest, mit dem Abstand zwischen den Füßen von etwa 10 Zentimetern und den am Körper hängenden Armen vor dem Computer zu stehen.Befestigen Sie die Schnur, die aus dem in den Testbatteriecomputer eingebauten Potentiometer stammt, mit einem Clip an der Taille des Motivs an. Passen Sie als Nächstes die Höhe der Tabelle mit dem Computer darauf an, bis die Zeichenfolge horizontal ist. Danach bitten Sie das Subjekt, die Augen zu schließen.Starten Sie das Testskript, und füllen Sie die angeforderten Spezifikationen aus. Starten Sie dann den Test, indem Sie auf die Testunterstützungs-Sampling-Sitzung auf dem Computerbildschirm "Testunterstützung" klicken. Weisen Sie im visuellen, verbalen Lerntest das Subjekt an, dass er während der visuellen Darstellung der Wörter die Wörter benennen sollte, wenn sie erscheinen, und sich daran erinnern.Und dass am Ende der Liste, erinnern Sie sich an die Wörter mit Namen. Starten Sie das Testskript, und füllen Sie die angeforderten Spezifikationen aus. Weisen Sie den Betreffenden an, die auf dem Bildschirm angezeigten schriftlichen Anweisungen zu lesen.Sagen Sie dem Probanden, dass der Test gestartet wird, wenn der Betreff die Leertaste drückt. Zeichnen Sie die zurückgerufenen Wörter auf, indem Sie auf die zurückgerufenen Wörter auf dem Bildschirm Testunterstützung klicken. Hier ist der Zeitverlauf der Mittelwerte von zwölf gesunden männlichen Probanden für den adaptiven Tracking-Test zu sehen, der an mehreren Zeitpunkten nach Verabreichung von Arzneimitteln gemessen wird.Der Prozentsatz der korrekt verfolgten wird auf der Y-Achse angezeigt. Der Zeitpunkt nach der Dosis wird auf der X-Achse mit doppelten Placebo-Ergebnissen dargestellt. 10 Milligramm Mecamylamin Ergebnisse, 20 Milligramm Mecamylamin Ergebnisse und 0,5 Milligramm Scopolamin.Die Testbatterie ist flexibel und kann an ein bestimmtes Arzneimittelprofil angepasst werden. Das Verfahren kann auch mit anderen pharmakodynamischen Messungen oder mit Blutentnahmen oder medizinischen Untersuchungen wie EKG und Blutdruck kombiniert werden. Dies kann zusätzliche Fragen zu Sicherheit und Pharmakokinetik beantworten.Die Testbatterie ermöglicht es Forschern, die Gehirnpenetration und pharmakologische Aktivität neuer Verbindungen zu erforschen, nicht nur bei gesunden Probanden, sondern auch bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Störungen. Nach dem Anschauen dieses Videos, Sie sollten ein gutes Verständnis dafür haben, wie diese Testbatterie verwendet werden kann, um empfindliche Maßnahmen der Drogenbeeinflussen über eine breite Palette von neuropsychologischen und neurophysiologischen funktionstüchtigen Bereichen zu erhalten.

a-computerized-test-battery-to-study-pharmacodynamic-effects-on

Research

Forschung

JoVE Journal

Neuroscience

Neurowissenschaften

In diesem Video demonstrieren wir einen Assay, der die Monoamin-Freisetzungsmechanismen aus den Neuronen von metabolisch aktiven ex vivo Rattenhirnschnitten untersucht, wenn sie mit Testmedikamenten behandelt werden. Der Assay zeigt, dass Neurostimulanzien die Monoaminfreisetzung über die zellulären Monoamintransporter induzieren, während eine hohe KCl-Konzentration eine synaptische Vesikel-Exozytose-vermittelte vesikuläre Monoaminfreisetzung induziert.

Ein plattenbasierter Assay zur Messung der Monoaminfreisetzung aus Hirnschnitten bei der Exposition gegenüber Testmedikamenten

In diesem Papier beschreiben wir eine nützliche Methode, um Liganden-gesteuerte Ionenkanäle Funktion in Neuronen akut isolierten Hirnschnitten studieren. Dieses Verfahren beinhaltet die Verwendung eines Arzneimittels, gefüllte Mikropipette zur lokalen Anwendung von Medikamenten, um unter Verwendung von Standard aufgezeichnet Neuronen Patch-Clamp-Techniken.

Lokale Anwendung von Medikamenten zur nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor-Funktion in Maus Hirnschnitten Studie

Bei der Parkinson-Erkrankung und Bewegungsstörungen in der Regel sind empfindlich und zuverlässig Verhaltensstörungen Assays die zum Testen neue potentielle Therapeutika. Hier beschreiben wir eine überschaubare Batterie sensomotorische Tests bei Mäusen, die empfindlich auf unterschiedlichem Grad der Schädigung des nigrostriatalen und nützlich für präklinische Studien sind.

Beurteilung der Sensomotorik in Maus-Modellen der Parkinson-Krankheit

Vollautomatisches System zur Messung physiologisch sinnvollen Eigenschaften der Mechanismen der Vermittlung räumliche Lokalisierung, zeitliche Lokalisierung, Dauer, Geschwindigkeit und Wahrscheinlichkeitsschätzung, Risikobewertung, Impulsivität und die Genauigkeit und Präzision der Erinnerung, um die Auswirkungen der genetischen und pharmakologischen Manipulationen bewerten grundlegenden Mechanismen der Kognition bei Mäusen.

Automatisierte, Quantitative Kognition / Verhalten Screening der Mäuse: Für Genetik, Pharmakologie, Animal Cognition und Undergraduate-Unterricht

Ein benutzerdefiniertes Protokoll wird beschrieben, um ES-Zellen von Mäusen in definierte Populationen von hochreinen Neuronen zu differenzieren, die funktionierende Synapsen und emergentes Netzwerkverhalten aufweisen. Die elektrophysiologische Analyse zeigt den Verlust der synaptischen Übertragung nach Exposition gegenüber Botulinum-Neurotoxin-Serotypen /A-/G und Tetanus-Neurotoxin.

Funktionale Bewertung der biologischen Neurotoxine in Networked Cultures für Stammzell abgeleitete Zentralnervensystem Neuronen

Präsentiert wird eine kurze Batterie von motorischen Tests an Mäusen für Neugeborene. Mit diesen Tests können neonatale motorische Defizite bei einer Vielzahl von neonatalen motorischen Störungen nachgewiesen werden. Durch einen standardisierten Satz von Tests können die Ergebnisse verschiedener Studien verglichen werden, was eine bessere und genauere Berichterstattung zwischen den Gruppen ermöglicht.

Eine Batterie von Motortests in einer Neugeborenen-Maus-Modell der Zerebralparese

Verhaltens testen in vorklinischen Studien dient um die phänotypischen Auswirkungen einer Krankheit oder Behandlung auf das Wohlbefinden des Tieres zu beurteilen. Bei der Beurteilung Global motor funktionieren, wir Tests für allgemeine Fortbewegung, Muskelkraft und Koordination ausgewählt: das freie Feld zu testen, das Netz und die Rotarod Test bzw..

Batterie des Verhaltens testet Beurteilung der allgemeinen Fortbewegung, Muskelkraft und Koordination bei Mäusen

Hier beschrieben handelt es sich um einen inszenierten, Verhaltens-Screening-Ansatz, der verwendet werden kann, um Verbindungen zu sehen, die in vivo Wirksamkeit auf kognitiven und funktionellen motorischen Verhaltensweisen in transgenen Mausmodellen von β-Amyloidose und Tauopathie zeigen. Diese Methoden sind optimiert, um Verbindungen für die Aktivität in kurzfristigen und Arbeitsspeicheraufgaben zu screenen.

Assessment of Spontane Alternation, neuartige Objekterkennung und Gliedmaßenverkürzung in transgenen Mausmodellen der Amyloid-β- und Tau-Neuropathologie

Eine umfassende Verhaltens-Testbatterie der Motorik, Stimmung – einschließlich sozialer Interaktion, Depression und Angst – und Kognition ist für die wiederholte Bewertung der Neurodegeneration im Zusammenhang mit Veränderungen im Verhalten von Mäusen.

Eine Verhaltenstherapie Testbatterie für die wiederholte Beurteilung der Motorik, Stimmung und Kognition bei Mäusen

Diese Methode führt eine einfache Technik zum Nachweis der endogenen Monoaminfreisetzung unter Verwendung akuter Hirnschnitte ein. Das Setup verwendet eine 48-Well-Platte, die einen Gewebehalter für die Monoaminfreisetzung enthält. Freigesetztes Monoamin wird mittels HPLC in Verbindung mit elektrochemischem Nachweis analysiert. Darüber hinaus bietet diese Technik eine Screening-Methode für die Arzneimittelentdeckung.

Ein plattenbasierter Assay zur Messung der endogenen Monoaminfreisetzung in akuten Hirnschnitten

Die Multimedia-Batterie zur Bewertung allgemeiner und spezifischer Lesekompetenzen ist eine zuverlässige und valide Multimedia-Batterie, die zur Bewertung kognitiver und grundlegender Lesefähigkeiten entwickelt wurde. Es ermöglicht die Erstellung eines umfassenden kognitiven und Leseleistungsprofils, was besonders für Kinder mit Legasthenie von Vorteil ist.

Verbesserung der Legasthenie-Bewertung bei Kindern durch computergestützte Tests

Erfahren Sie, wie eine computergestützte Testbatterie neuropsychologische und neurophysiologische Methoden kombiniert, um pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zu untersuchen. Diese Technik ermöglicht wiederholte Messungen und sofortige Datenanalyse für präzise Dosisentscheidungen.

Eine computergesteuerte Testbatterie Pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem cholinerge Medikamente in der frühen Phase Medikamentenentwicklung zu studieren (Video) | JoVE Journal

Eine computergesteuerte Testbatterie Pharmakodynamische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem cholinerge Medikamente in der frühen Phase Medikamentenentwicklung zu studieren

Weitere Videos entdecken