Ein zweistufiges Protokoll für die Umpolung Funktionalisierung von Ketonen über Enolonium Arten

Die Umpolung von Keton-Enolaten durch die Umkehrung der natürlichen Aktivität ermöglicht die Entwicklung beispielloser Reaktionen auf funktionalisierte Kohlenstoff-Neoverbindungen. Der Schlüssel liegt in der Bildung von elektrophilen Enolonium-Spezies als diskrete Spezies. Ein Hauptvorteil von Verfahren, die auf elektrophilen Enoloniumspezies basieren, besteht darin, dass sie ältere mehrstufige Methoden überflüssig machen, die Verwendung kommerzieller Ausgangsmaterialien ermöglichen und einfach zu handhaben sind.

Die Idee zu dieser Methode hatten wir vor kurzem, als wir die elektrophile Enoloniumspezies zum ersten Mal charakterisieren konnten. Im Laufe des letzten Jahres haben wir eine Reihe neuer Reaktionen entwickelt, die auf dem hier vorgestellten zweistufigen Protokoll basieren. Heute wird beschrieben, wie Enoloniumspezies, die im ersten Schritt hergestellt wurden, in situ Kopplung mit Allylsilanen, aromatischen Verbindungen, Chlorid, Azid und Azolen verwendet werden können.

Denken Sie daran, dass sich die Auswirkungen dieser Technik auf andere Reaktionen erstrecken, da die Art des Nukleophils, das verwendet werden kann, viel weniger eingeschränkt ist als bei früheren hypervalenten Jod-basierten Methoden. Das Verfahren wird von Shlomy Arava, einem Doktoranden in unserer Gruppe, vorgeführt. In einen trockenen Rundkolben, der mit einem Septum und einem magnetischen Rührstab versehen ist, werden 1,5 Äquivalente des Koser-Reagenzes zugegeben und der Kolben mit Stickstoff oder Argon gespült.

Fügen Sie trockenes Dichlormethan hinzu, um eine formale Konzentration von 0,234 Millimolaren pro Liter zu erhalten. Kühlen Sie die resultierende Suspension mit einem Trockeneis-Acetonbad auf minus 78 Grad Celsius ab. Fügen Sie dann langsam 1,5 Äquivalente sauberes Bortrifluoridetherat hinzu.

Erwärmen Sie das heterogene Gemisch auf Raumtemperatur, bis es zu einer gelben Lösung wird, was normalerweise innerhalb von fünf Minuten geschieht. Anschließend die Lösung auf minus 78 Grad Celsius abkühlen lassen. Zu der abgekühlten Lösung wird ein Äquivalent der zuvor hergestellten Trimethylsilyletherlösung tropfenweise über zwei bis 10 Minuten gegeben, um die Enoloniumspezies zu erhalten.

Dies ist der kritischste Schritt des Protokolls. Wird der TMS-Enolatether zu schnell zugegeben, bilden sich Dimerisierungsprodukte. Zwei Äquivalente einer zuvor hergestellten Allyltrimethylsilanlösung werden langsam unter Rühren zu der hergestellten Lösung von Enoloniumspezies bei minus 78 Grad Celsius gegeben.

Nach fünf Minuten wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, Wasser zum Reaktionsgemisch geben und in einen Scheidetrichter umfüllen. Extrahieren Sie dann dreimal mit Dichlormethan, wobei für jede Extraktion das Zwei- bis Dreifache des Reaktionsvolumens verwendet wird.

Waschen Sie anschließend die kombinierten organischen Schichten zweimal mit Salzlake und verwenden Sie dabei das gleiche Volumen an Sole wie das kombinierte Reaktionsvolumen. Nach dem Überführen der kombinierten organischen Schichten in einen Kolben wird sie 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernen Sie anschließend das Natriumsulfat durch Filtration.

Entfernen Sie dann das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck bei 40 Grad Celsius. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan und Ethylacetat als Eluant gereinigt, um das reine entsprechende Alpha-Allylketon zu erhalten. Für die Benzyldimethyldecylammoniumchlorid-Reaktion werden zwei Äquivalente einer zuvor hergestellten Chloridlösung tropfenweise zu der hergestellten Lösung von Enoloniumspezies bei minus 78 Grad Celsius unter Rühren gegeben.

Nach fünf Minuten wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht. Für die Azedierung werden 2,5 Äquivalente reines Azedotrimethylsilan tropfenweise in die vorbereitete Lösung der Enoloniumspezies bei minus 78 Grad Celsius unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten erhitzen Sie das Reaktionsgemisch auf minus 55 Grad Celsius und rühren zwei bis drei Stunden lang, bis die Reaktion durch TLC abgeschlossen ist.

Für die Azolreaktion werden vier bis fünf Äquivalente einer zuvor hergestellten Azollösung tropfenweise zu der hergestellten Lösung von Enoloniumspezies bei minus 78 Grad Celsius unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten erhitzen Sie das Reaktionsgemisch auf minus 55 Grad Celsius und rühren vier bis acht Stunden lang, bis die Reaktion durch TLC abgeschlossen ist. Für die Arylierung werden 1,6 Äquivalente einer zuvor vorbereiteten aromatischen Substratlösung tropfenweise zu der Lösung der vorbereiteten Enoloniumspezies bei minus 78 Grad Celsius unter Rühren gegeben.

Nachdem die Zugabe des aromatischen Substrats abgeschlossen ist, erhöhen Sie die Temperatur der Mischung auf minus 55 Grad Celsius und rühren Sie 20 Minuten lang, bis die Reaktion durch DC abgeschlossen ist. Eine sehr große Bandbreite unterschiedlicher Ketone kann in der Alpha-Funktionalisierungsreaktion erfolgreich eingesetzt werden, um die Produkte in guten Ausbeuten zu erhalten, wie sie bei der Azidierung beobachtet werden. Der Anwendungsbereich der Reaktion zur Einführung von Azolen in der Alpha-Position von Ketonen umfasst die meisten der gängigen monozyklischen und bicyclischen stickstoffhaltigen Heterozyklen.

Der Anwendungsbereich des Allylierungsverfahrens umfasst Allyl-Crotyl- und Prenyl-Trimethylsilan. Das C-Aryllatierungsverfahren funktioniert sowohl für Indole als auch für elektronenreiche Benzolderivate mit nur 1,5 bis 1,6 Äquivalenten des aromatischen Substrats. Thiophen, Furan und Pyrrole sind ebenfalls gute Substrate, aber die Produkte werden in etwas geringeren Ausbeuten isoliert und es werden fünf Äquivalente an aromatischem Substrat benötigt.

Einmal gemeistert, können beide Schritte des Protokolls in weniger als fünf Stunden für die meisten Reaktionen und über Nacht für die Azolkopplung durchgeführt werden. Beim Versuch dieses Verfahrens ist es wichtig, daran zu denken, das TMS-Enolat bei der Herstellung von Enolorium-Spezies langsam hinzuzufügen, um eine Dimerisierung des Enolats als Nebenreaktion zu vermeiden. Vergessen Sie nicht, dass die Arbeit mit Aziden gefährlich sein kann und immer geeignete Vorsichtsmaßnahmen wie die Begrenzung der Skala getroffen werden sollten.

Nach dem Allilatationsverfahren können Sie die Prenylgruppe hinzufügen, um ein Quartärzentrum zu erstellen, was mit anderen Methoden nicht möglich ist. Durch die Anwendung des Arylierungsverfahrens müssen Sie sich keine Gedanken über die Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators oder eines halogenierten aromatischen Ausgangsmaterials machen. Verwenden Sie einfach ein aromatisches Substrat.

Wir hoffen, dass Ihnen die enolatisierte Umpolung nach dem Anschauen dieses Videos bekannt ist und Sie versucht sind, eigene neue Reaktionen zu entwickeln.