Name: Energieeffizientes bauen Drogen wie Bispirocyclic Gerüste über Organocatalytic Cycloadditions von α-Imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: Lernen Sie die organokatalytische 1,3-dipolare Cycloaddition zur effizienten Synthese enantiomerenreicher bispirocyclischer Verbindungen mit zwei chiralen Zentren. Diese Methode liefert hohe Ausbeuten und exzellente Stereoselektivität für potenzielle Wirkstoffe.

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Die Autoren schätzen die finanzielle Unterstützung durch die National Natural Science Foundation of China (Nr. 21708051, X.C.).

Achtung: Bitte konsultieren Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Gebrauch. Chemikalien und Lösungsmitteln verwendet Reagens Klasse waren und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Alle Reaktionen, die Luft oder feuchteempfindlicher Reagenzien oder Zwischenprodukte wurden unter Argon Atmosphäre durchgeführt.
1. Vorbereitung des α-Arylidiene Pyrazolinone Arten
<ol><li>
Vorbereitung der pyrazolones
	<ol>
<li>Eine 250 mL Rundboden Flasche 40 mL Eisessig aus einem Messzylinder bei Raumtemperatur hinzufügen. Rühren Sie die Lösung unter Zugabe von Hydrazin (1 Äquivalent, 1,58 Mol/L) und Methyl-Acetate (1 Äquivalent, 1,58 Mol/L). Statten Sie den Kolben mit einem Reflux-Kondensator. Hinweis: Diese Konzentration wird verwendet, weil eine geringere Konzentration zu einer langsameren Reaktion Rate führt.</li>
		<li>Hitze der Reaktionskolben bis 120 ° C in einem Ölbad unter ständigem Rühren 3 h. Nach dem Abkühlen der Reaktionskolben auf Umgebungstemperatur, entfernen Sie den magnetischen Stir bar, mit einem Stir Bar Retriever. Konzentrieren sich die Reaktionsmischung mit einem Drehverdampfer bei 60 ° C. Verschütten des Reaktionsgemisches wegen Unterdruck zu vermeiden.</li>
		<li>Der Reaktionskolben 20 mL entionisiertem Wasser hinzu und übertragen Sie die Lösung in einem separatory Trichter. Extrahieren die wässrige Schicht 3 X mit Ethylacetat (30 mL). Kombinieren Sie die organischen Schichten im separatory Trichter und waschen Sie sie 2 X mit Sole (50 mL).</li>
		<li>Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für 1 h und dann entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraft Filtration.</li>
		<li>Entfernen des Lösungsmittels auf einen Drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 35 ° C.</li>
		<li>Nach dem Entfernen des Lösungsmittels, gelten Sie die Pyrazolone-Arten bei der Durchführung von Abschnitt 4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Vorbereitung der Α-Arylidiene Pyrazolinone
	<ol>
<li>Pyrazolone (1 Äquivalent, 0,49 Mol/L), Benzaldehyd (1 Äquivalent, 0,49 Mol/L), Magnesiumoxid (0,5 g, entspricht 0,6) und eine magnetische Stir Bar in einem Ofen getrocknet 100 mL Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre hinzufügen.</li>
		<li>Reaktionskolben, mit einer luftdichten Spritze wasserfreie Acetonitril (40 mL) hinzu und dann statten Sie die Flasche mit einem Reflux-Kondensator aus. Hitze der Reaktionskolben bis 120 ° C in einem Ölbad unter ständigem Rühren 12 h.</li>
		<li>Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC), mit Petroleum Ether: Ethylacetat (2:1 [V/V], Aufbewahrung Faktor Rf = 0,86) als ein Eluent.</li>
		<li>Nach der vollständigen Einnahme der Pyrazolone cool Reaktionskolben bis auf Raumtemperatur. Filtern von Magnesiumoxid durch eine Celite-Stecker.</li>
		<li>Entfernen Sie die überschüssige Acetonitril mit Drehverdampfer unter vermindertem Druck und bei 35 ° C. Reinigen Sie die Rückstände durch Säulenchromatographie an Kieselgel eluierenden mit Petroleum Ether: Ethylacetat (10:1 bis 8:1 [V/V]) um das Rohprodukt zu bieten.</li>
		<li>Fügen Sie das Rohprodukt in einem 100 mL Erlenmeyerkolben, ausgestattet mit einer magnetischen Stir Bar hinzu, und fügen Sie ein Mindestvolumen von 95 % Ethanol. Legen Sie den Kolben auf einer heißen Platte und zum sanften Kochen bringen Sie, bis der gesamte Volumenkörper nur aufgelöst ist. Nehmen Sie die Flasche aus der heißen Platte und kühlen Sie es ohne jede Erregung langsam ab. Hinweis: Wenn die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird die entsprechende α-Arylidiene-Pyrazolinone als reine Kristalle gebildet.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. Synthese von α-imino γ-Lactone Arten
<ol><li>Hinzufügen von α-amino-γ-Butyrolacton Hydrobromide (1 Äquivalent, 0,41 Mol/L), Magnesiumsulfat (1 Äquivalent, 0,41 Mol/L), Triethylamin (1 Äquivalent, 0,41 Mol/L) und eine magnetische Stir Bar in einem Ofen getrocknet 100 mL Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre.</li>
	<li>Reaktionskolben, mit einer luftdichten Spritze fügen Sie 36 mL wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h. Hinzufügen der entsprechenden Thiophen-2-Carbaldehyde (1,1 Äquivalent, 0,45 Mol/L) zur Lösung und rühren Sie für ein anderes 12 h.</li>
	<li>Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC, mit Petroleum Ether: Ethylacetat (4:1 [V/V]) als ein Laufmittel bis vollständigen Verbrauch der Gattung Lacton aufgetreten ist, und dann Filter aus der Reaktionsmischung, mit einem Filterpapier mit einer Porengröße von 30−50 μm.</li>
	<li>Die resultierende Mischung 5 mL entionisiertem Wasser hinzu und trennen Sie die organische Schicht aus der wässrigen Phase zu. Extrahieren die wässrige Phase 2 X mit Dichlormethan (30 mL). Kombinieren Sie die organischen Schichten im separatory Trichter und waschen Sie sie 2 X mit Sole (50 mL).</li>
	<li>Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für 1 h und dann entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraft Filtration. Entfernen des Lösungsmittels auf einen Drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 35 ° C.</li>
	<li>Nach dem Entfernen des Lösungsmittels, gelten Sie α-Imino γ-Lactone Arten bei der Durchführung von Abschnitt 4.</li>
</ol>3. Synthese von bifunktionelle Squaramide Katalysator C519
Hinweis: Für die Synthese von Organokatalysatoren 5C, siehe Abbildung 2.
<ol><li>
Vorbereitung des 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Verbindung 1)
	<ol>
<li>3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 Äquivalent, 0,63 Mol/L), 3,5-Bis (Trifluormethyl) Anilin (1.1 Äquivalent, 0,69 Mol/L), 20 mL Methanol und eine magnetische Stir Bar in einem Ofen getrocknet 100 mL Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre hinzufügen.</li>
		<li>Rühren Sie die Mischung bei Raumtemperatur für 48 h. Die Bildung des gelben Niederschlags ist Indiz dafür, dass die Reaktion stattfindet.</li>
		<li>Filter der Reaktionslösung durch einen Trichter ausgestattet mit Filterpapier und waschen das feste Produkt 3 X mit Methanol (15 mL). Trocknen Sie die gelbliche Lösung im Vakuum über Nacht um die Endprodukte als gelbliche Lösung leisten.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Synthese des Katalysators C5
	<ol>
<li>Fügen Sie 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Verbindung 1; 1 Äquivalent, 0,2 Mol/L) und (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (zusammengesetzte 2; 1 Äquivalent, 0,2 Mol/L) und eine magnetische Stir Bar in ein 25 mL Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre.</li>
		<li>Fügen Sie wasserfrei Dichlormethan (5 mL), mit einer luftdichten Spritze. Rühren Sie die Mischung bei Raumtemperatur für 48 h.</li>
		<li>Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC, mit Dichloromethane:methanol (10:1 [V/V], Rf = 0,49) als ein Eluent. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, konzentrieren sich die Reaktionsmischung mit einem Drehverdampfer bei 40 ° C.</li>
		<li>Reinigen Sie die Rückstände durch Säulenchromatographie an Kieselgel eluierenden mit Dichloromethane:methanol (20:1 [V/V]), das gewünschte Produkt zu bieten.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. asymmetrische Synthese Bispirocyclic Substanzen
<ol><li>Trocken Sie eine 50 mL Rundboden Reaktionskolben mit einer magnetischen Stir Bar. Den Kolben aus dem Ofen nehmen und durch Einblasen drauf mit Inertgas vor Gebrauch auf Raumtemperatur abkühlen lassen.</li>
	<li>Α-Arylidiene-Pyrazolinone (1 Mmol, 1 entspricht, 0,1 Mol/L) und α-imino γ-Lactone (1,2 Mmol, 1,2 entspricht 0,12 Mol/L) in 50 mL Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre hinzufügen.</li>
	<li>Reaktionskolben, mit einer luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie Ethylether (10 mL hinzu). Dann fügen Sie die entsprechenden Organocatalyst (0,1 Äquivalent, 0,01 Mol/L hinzu) der Projektmappe und rühren Sie die Reaktionsmischung bei 40 ° C.</li>
	<li>Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC, mit Petroleum Ether: Ethylacetat (4:1 [V/V], Rf = 0,51) als ein Eluent. Hinweis: Die Flecken von der Ausgangs- und Produkte wurden mit einer handgeführten 254 nm UV Lampe visualisiert.</li>
	<li>Nach Abschluss die Reaktion konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch, mit einem Drehverdampfer bei 40 ° C.</li>
	<li>Reinigen Sie die Rückstände durch Säulenchromatographie an Kieselgel eluierenden mit Petroleum Ether: Ethylacetat (4:1 [V/V]), das Endprodukt zu liefern.</li>
	<li>Das Endprodukt von 1H und 13C-NMR-Spektren, mit einem 400 MHz-NMR-Spektrometer zu charakterisieren. Die Ee-Werte des Produkts, mit einer chiralen Spalte zu bestimmen.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Die erfolgreiche Vorbereitung der Skelette, Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4'-Pyrazolone] ist eine Reihe von Faktoren abhängig.
Der entscheidende Schritt von diesem Einschrittverfahren asymmetrische Cycloaddition ist die synergistical Aktivierung der α-Arylidiene Pyrazolinone 1a und zyklischen imino Ester 2a durch den bifunktionelle Squaramide Katalysator. Es wird durch die Bildung von mehreren intermolekulare Wasserstoffbrücken zwischen Katalysator als...

Chirale Spirocyclic Verbindungen gefunden in Naturprodukten, chiraler Liganden verbreitet und metallorganischen komplexe entstanden als attraktive synthetische Ziele aufgrund ihrer strukturellen Komplexität und biologische Aktivität1,2, 3. Insbesondere sind Bispirocyclic Gerüste, gekennzeichnet durch drei Ringe mit zwei starren Spirocenters, strukturelle Untereinheiten in vielen Naturprodukten mit wichtigen biologischen Aktivitäten4,5. Infolgedessen hat die Konstruktion von Verbindungen mit Stereocontrolled, optisch reinen Bispirocyclic Skelette in den letzten Jahrzehnten große hingewiesen. Eine große Anzahl von Spirocyclic Verbindungen und deren Derivate wurden erfolgreich durch metallorganische Ansätze synthetisiert und Organocatalytic nähert, z. B. asymmetrische Cycloadditions wie 1,3-dipolare Cycloadditions und Diels-Alder Reaktionen6,7,8. Diese Moleküle sind jedoch meist Monospirocyclic Strukturen, während Bispirocyclic Strukturen sind weniger berichtete über und beschränkt sich auf den Bau von Indol-basierten Bispirocycles.
Um mehr strukturell vielfältigen Bispirocyclic Verbindungen zu erhalten, wurde die Vielseitigkeit der Cycloaddition Synthone für die asymmetrische Bauweise der Spirocyclic Zentren erforscht9,10,11. Vor allem mit bifunktionelle Squaramide Organokatalysatoren, Azomethine Ylide12,13,14, z. B. α-imino γ-Lactone und Dipolarophiles, wie z. B. Alkylidene Pyrazolones15,16 ,17, sind in der Lage, eine einfache 1,3-dipolare Cycloaddition konstruieren Bispirocyclic Skelette mit mehreren Stereozentren, so dass sie die perfekte Spirocyclization Synthone (Abbildung 1) zu unterziehen. Nachdem die Optimierung der Struktur des Organocatalyst und Reaktionslösungsmittel, diese Cycloaddition Prozess effizient das gewünschte Produkt mit hohen Erträgen und exzellenten Enantio und Diastereoselectivity bietet. Darüber hinaus zeigt diese Reaktion eine relativ hohe strukturelle Toleranz auf ein breites Spektrum von deutscher Synthone mit unterschiedlichen Funktionsgruppen18. Diese neue Methode bietet einen effizienten Zugriff auf eine Vielzahl von hoch funktionalisierten Drogen wie Verbindungen mit zwei quartären Spirocenters über eine einfache Organocatalytic Cycloaddition, leuchtende Lichter auf seine Anwendung in der strukturellen Vielfalt orientierten die Synthese dieser interessanten Klasse von Verbindungen.

<table><tbody><tr><td>Acetonitril, wasserfrei, 99,9%</td><td>Innochem (China)</td><td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&alpha;-amino-&gamma;-butyrolacton hydrobromid, 98%</td><td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis(trifluormethyl)anilin, 98+%</td><td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Dichlormethan, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-Dimethoxycyclobut-3-en-1,2-dion, 98+%</td><td>Leyan (China)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>Ethanol, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>Ethylacetat, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>Ethylether, wasserfrei, 99,5 %</td> <td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>Ethyl-3-oxobutanoat, 98 %</td> <td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-fluorbenzaldehyd, 98 %</td> <td>Innochem (China)</td> <td>A24295</td><td></td></tr><tr><td> Eisessig, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73562B</tr><tr><td>Magnesiumoxid, 99+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>Magnesiumsulfat, 98%</td><td>Greagent</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>Methanol, 99,5%</td><td>Greagent</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>Petrolether</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>Phenylhydrazin, 98%</td><td>Innochem (China)</td><td>A57671</td><td></td></tr>(<tr><td>S)-(6-Methoxychinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylchinuclidin-2-yl)methanamin</td><td>DAICEL Group</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>Natriumsulfat, wasserfrei, 99%</td><td>Greagent</td><td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>Thiophen-2-carbaldehyd, 98%</td><td>J & K scientific (China)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Triethylamin, 99%</td><td>J & k scientific (China)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

energieeffizientes bauen drogen wie bispirocyclic gerüste über organocatalytic cycloadditions von α-imino γ-lactone und alkylidene pyrazolones

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic Gerüste sind eines der wichtigen strukturellen Untereinheiten in vielen Naturprodukten, die vielfältige und attraktive biologische Aktivitäten aufweisen. Vor kurzem haben wir eine effiziente Organocatalytic Strategie entwickelt bietet einfache Zugang zu einer Vielzahl von enantiomerically angereicherten Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4'-Pyrazolone] Skelette. In diesem Beitrag zeigen wir Ihnen ein detailliertes Protokoll für die asymmetrische Synthese von Drogen wie Bispirocyclic Verbindungen mit zwei Spirocyclic-Kohlenstoff-Zentren über eine Organocatyltic 1,3-dipolare Cycloaddition Reaktion. Spirocyclization Synthone α-imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones bereit sind erstens die unterliegen dann einer Cycloaddition Reaktion in Anwesenheit einer bifunktionelle Squaramide Organocatalyst, die gewünschte Bispirocycles in hohen Ausbeuten zu leisten und ausgezeichnete Stereoselectivities. Chirale Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wird durchgeführt, um die Enantiomeren Reinheit der Produkte zu bestimmen, und der d.r.-Wert wird von Proton kernmagnetische Resonanz (1H NMR) geprüft. Die absolute Konfiguration des Produkts wird nach einer kristallographischen Röntgenstrahlanalyse zugewiesen. Diese synthetischen Strategie ermöglicht es Wissenschaftlern, eine Vielfalt an Bispirocyclic Gerüste in hohen Ausbeuten und exzellenten Diastereo und Enantioselektivitäten vorzubereiten.

Untersucht wurden verschiedene Wasserstoffbrücken Spender bifunktionelle Organokatalysatoren in Anwesenheit von Organokatalysatoren in Dichlormethan (DCM) bei 25 ° C (Tabelle 1). Der repräsentative synthetischen Prozess der Organokatalysatoren ist in Abbildung 1dargestellt. Die Vorführung von verschiedenen Organokatalysatoren (Tabelle 1, Einträge 1-6) führte zu C5 mit ausgezeichneten Stereoselektivität (94 % Ee &gt; d.r. 20:1...

Enantiomerically angereicherten Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4'-Pyrazolone] Skelette sind asymmetrisch durch eine einfache Organocatalytic 1,3-dipolare Cycloaddition Reaktion synthetisiert.

Energieeffizientes bauen Drogen wie Bispirocyclic Gerüste über Organocatalytic Cycloadditions von α-Imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Diese eine, drei bipolare Cycloaddition bietet einfachen Zugang zu hochfunktionalisierten bispirozyklischen Verbindungen. Solche Verbindungen enthalten wichtige Gerüste, die in vielen natürlichen Produkten gefunden wurden, die wichtige biologische Aktivitäten aufweisen. Wir können diese organokatalytische Cycloaddition anwenden, um bispirozyklische Gerüste vorzubereiten oder zu komprimieren, die zwei chirale Spiralzentren in nur einem Schritt enthalten.Diese Reaktion vermeidet hohe Erträge und eine ausgezeichnete Stereoselektivität. Es ist wichtig, sicherzustellen, dass alle Reagenzien und Lösungsmittel trocken sind, bevor die Reaktion beginnt. Außerdem sollte die Zykloadditionsreaktion unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.Demonstriert wird das Verfahren von Yaping Cheng, einem Grad-Studenten aus meinem Labor. Zur Zubereitung des Pyrazolons 45 Milliliter Eisessigsäure zu einem 250 Milliliter runden Bodenkolben mit einem magnetischen Rührstab hinzufügen. Rühren Sie die Lösung bei Raumtemperatur, während Sie jeweils ein Äquivalent von Hydrazin und Ethylacetoacetat hinzufügen.Dann statten Sie den Kolben mit einem Refluxkondensator aus. Erhitzen Sie den Reaktionskolben in einem Ölbad unter Rühren drei Stunden lang auf 120 Grad Celsius. Nach dem Abkühlen des Kolbens auf Umgebungstemperatur entfernen Sie die magnetische Rührstange mit einem Rührstangen-Retriever.Konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch mit einem Rotationsverdampfer bei 60 Grad Celsius. Als nächstes fügen Sie dem Reaktionskolben 20 Milliliter entionisiertes Wasser hinzu und übertragen Sie die Lösung in einen Trenntrichter. Extrahieren Sie die wässrige Schicht dreimal mit 30 Milliliter Ethylacetat.Kombinieren Sie die organischen Schichten im Trenntrichter und waschen Sie sie zweimal mit 50 Milliliter Natimes. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für eine Stunde. Entfernen Sie dann das Natriumsulfat durch Gravitationsfiltration.Entfernen Sie das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, unter reduziertem Druck bei 35 Grad Celsius, um das Pyrazolon zu isolieren. Zur Zubereitung des Alpha-Arylidien-Pyrazolinons ein Äquivalent von Pyrazolon, ein Äquivalent von Benzaldehyd, 0,6 Äquivalente Magnesiumoxid und einen magnetischen Rührstab zu einem im Ofen getrockneten 100-Milliliter-Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre hinzufügen. Mit einer luftdichten Spritze 40 Milliliter wasserfreies Acetonitril hinzufügen und den Reaktionskolben mit einem Refluxkondensator ausstatten.Erhitzen Sie den Reaktionskolben in einem Ölbad auf 120 Grad Celsius, während Sie 12 Stunden rühren. Überwachen Sie den Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung eines Zwei-zu-Eins-Gemischs aus Erdölether und Ethylacetat als Eluent. Nach dem vollständigen Verzehr von Pyrazolon den Reaktionskolben auf Raumtemperatur abkühlen.Filtern Sie dann das Magnesiumoxid mit einem Celite-Stecker ab. Entfernen Sie das überschüssige Acetonitril, indem Sie einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck bei 35 Grad Celsius verwenden. Reinigen Sie den Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie.mit Petrolether und Ethylacetat elutieren, um sich das Rohprodukt leisten zu können. Fügen Sie das Rohprodukt zu einem 100 Milliliter Erlenmeyer Kolben hinzu, der mit einem magnetischen Rührbalken ausgestattet ist, und fügen Sie ein Mindestvolumen von 95 Prozent Ethanol hinzu. Den Kolben auf eine Kochplatte legen und unter Rühren sanft zum Kochen bringen, bis der gesamte Feststoff gerade aufgelöst ist.Dann entfernen Sie den Kolben von der Kochplatte und kühlen Sie ihn langsam ohne Rührung, um das Alpha-Arylidien-Produkt als reine Kristalle zu bilden. Um das Alpha-Imino-Gamma-Lacton vorzubereiten, fügen Sie je ein Äquivalent von Alpha-Imino-Gamma-Butyrolacton-Hydrobromid, Magnesiumsulfat, Triethylamin und einem magnetischen Rührstab zu einem ofengetrockneten 100 Milliliter runden Bodenkolben unter Stickstoffatmosphäre hinzu. Mit einer luftdichten Spritze 36 Milliliter wasserfreies Dichlormethan in den Reaktionskolben geben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde rühren.Dann 1,1 Äquivalent des gewünschten Thiophen-zwei-Formaldehyds in die Lösung geben und weitere 12 Stunden rühren. Überwachen Sie den Verlauf der Reaktion durch TLC mit einem Vier-zu-eins-Gemisch aus Erdölether und Ethylacetat als Eluent, bis der vollständige Verzehr der Lactonart eingetreten ist. Filtern Sie dann die Reaktion mit Filterpapier mit einer Gießgröße von 30 bis 50 Mikrometern ab.Als nächstes fügen Sie dem resultierenden Gemisch fünf Milliliter entionisiertes Wasser hinzu und trennen Sie die organische Schicht von der wässrigen Phase. Extrahieren Sie die wässrige Phase zweimal mit 30 Milliliter Dichlormethan. Kombinieren Sie die organischen Schichten im Trenntrichter und waschen Sie sie zweimal mit 50 Milliliter Natimes.Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für eine Stunde. Entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraftfiltration. Entfernen Sie dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck bei 35 Grad Celsius.Fügen Sie ein Äquivalent von Alpha-Arylidien-Pyrazolinon 1,2-Äquivalenten Alpha-Imino-Gamma-Lacton und einen magnetischen Rührstab zu einem ofengetrockneten 15 Milliliter runden Kolben unter Stickstoffatmosphäre hinzu. Mit einer luftdichten Spritze 10 Milliliter wasserfreies Ethylether in den Reaktionskolben geben. Dann 0,1 Äquivalent des bifunktionellen Squaramidkatalysators in die Lösung geben und das Reaktionsgemisch bei 40 Grad Celsius rühren.Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch TLC. Unter Verwendung eines Vier-zu-Eins-Gemischs aus Petrolether und Ethylacetat als Eluent. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, konzentrieren Sie die Mischung mit einem Rotationsverdampfer bei 40 Grad Celsius.Reürinieren Sie den Rückstand durch eine Kieselgelsäulenchromatographie, die mit einer Vier-zu-eins-Mischung aus Petrolether und Ethylacetat eluiert wird, um sich das Endprodukt zu leisten. Charakterisieren Sie das Endprodukt durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren mit einem 400-Megahertz-NMR-Spektrometer. Bestimmen Sie den enantiomeren Überschuss des Produkts mit einer chiralen HPLC-Säule.Hier wird das repräsentative synthetische Verfahren des bifunktionellen Squaramidkatalysators gezeigt. Das Screening verschiedener Organokatalysatoren führte zu C5 mit ausgezeichneter Stereoselektivität und höchster Ausbeute. Eine weitere Optimierung des Lösungsmittels deutete darauf hin, dass Ethylether in diesem synthetischen Verfahren vorzuziehen war.Eine Vielzahl von Substituenten von zwei Spirocyclisierungs-Synthons mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen wurden erfolgreich mit den optimierten Modellreaktionsbedingungen getestet, die die gewünschten Bispirozyklen in guten bis zu hervorragenden Erträgen und Stereoselektivität ermöglichten. Die Struktur der bispirozyklischen Produkte wurde durch Proton- und Kohlenstoff-NMR-Spektroskopie bestätigt. Repräsentative HPLC-Chromatogramme haben die racemische und chirale Verbindung 3E sind hier gezeigt.Die Röntgenkristallographie der Verbindung 3E ergab die absolute Konfiguration als 5S, 6R, 7R, 13R. Die Einzelne-Kristall-Struktur von 3E ist hier dargestellt. Stellen Sie sicher, dass alle Reagenzien und Lösungsmittel trocken sind, bevor Sie mit der Reaktion beginnen.Außerdem sollte die Reaktion in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Mit dieser medikamentösen bispirozyklischen Produktion können wir hier ihre biologischen Aktivitäten untersuchen, um ihre potenziellen Auswirkungen auf Protein- und Zellspiegel und ihre Anwendungen bei der Arzneimittelentdeckung zu untersuchen. Mit neuen Taktiken sind forscher in der Lage, die möglichen biologischen Funktionen dieser bispirozyklischen Verbindungen, ihre Einflüsse auf proteomische und zelluläre Aktivitäten und die Cross-Bonding-Mechanismen zu erforschen.

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Forschung

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Chemistry

Chemie

Repräsentative experimentelle Verfahren für die Synthese von N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide und die anschließende Umwandlung zu Phthalan und Phenethylamine Derivate werden im Detail vorgestellt.

Vorbereitung der N-(2-alkoxyvinyl) Sulfonamide von N- Tosyl-1,2,3-Triazole und die anschließende Umwandlung ersetzt Phthalans und Phenethylamine

Bicyclischen Aziridinium Ionen wie 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate entstanden aus 2-[4-Tolenesulfonyloxybutyl] Aziridine, die für die Vorbereitung der substituierte Piperidines und Azepanes über Regio und stereospezifischen genutzt wurde Ring-Erweiterung mit verschiedenen nukleophile. Dieses hocheffiziente Protokoll erlaubt uns diverse Azaheterocycles mit natürlichen Produkten wie Fagomine, Febrifugine Analog- und Balanol vorzubereiten.

Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles

Hier präsentieren wir ein Protokoll, um eine effiziente Methode zur Synthese von Spirocyclic Heterozyklen zu demonstrieren. Die fünf-Stufen-Prozess nutzt Festphasen-Synthese und regenerierende Michael Linker Strategien. In der Regel schwer zu synthetisieren, präsentieren wir eine anpassbare Methode zur Synthese von Spirocyclic Molekülen sonst unzugängliche mit anderen modernen Ansätzen.

Festphasen-Synthese von [4,4] Spirocyclic Oximes

Es wurde ein einfaches und praktisches Protokoll für die effiziente Konjugation von funktionalisierten monoorganozinischen Bromiden zu zyklischen α, β-ungesättigten Karbonylen zur Ausstattung von kohlenstofffreien Quarzzentren entwickelt.

Effiziente Synthese von All-Carbon-Quaternärszentren über die Conjugate-Ergänzung der funktionalisierten monoorganozinischen Bromides

Repräsentative experimentelle Verfahren zur Zugabe von Aminkernleophilen zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen und anschließender Demetallierung der resultierenden Komplexe werden ausführlich vorgestellt.

Herstellung von 6-Aminocyclohepta-2,4-dien-1-one Derivaten über Tricarbonyl(Tropon)Eisen

Es wurden neue Wege zur Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen entwickelt, die Cercosporin als metallfreien Photokatalysator verwenden.

Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- und [4+2]-Annulationen von Azoalkenen unter milden Bedingungen

Hier beschreiben wir einen Bioassay unter Verwendung von 3-(4′,5′-Dimethylthiazol-2′-yl)-2,5- diphenyltetrazoliumbromid (MTT), um zuvor synthetisierte spirocyclische Oxime zu testen.

Funktionalisierte spirozyklische Heterocyclensynthese und Zytotoxizitätstest

In dieser Studie stellen wir sowohl Enantiomere von Aziridin-2-carboxylat her, die bei der asymmetrischen Synthese von Alkaloiden, einschließlich Biemamid B und D, als auch (-)-Epiallo-Isomuscarin verwendet werden.

Herstellung von enantiopuren nicht-aktivierten Aziridinen und Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin

Benachbarte Bisaziridine, die nicht aktivierte und aktivierte Aziridine enthielten, wurden durch asymmetrische organokatalytische Aziridinationen synthetisiert und dann chemoselektiven Ringöffnungsreaktionen unter sauren oder basischen Bedingungen unterzogen. Der nicht aktivierte Aziridinring öffnet sich unter sauren Bedingungen mit weniger reaktiven Nukleophilen, während der aktivierte Aziridinring unter basischen Bedingungen mit reaktiveren Nukleophilen öffnet.

Herstellung zusammenhängender Bisaziridine für regioselektive Ringöffnungsreaktionen

Dieses Protokoll stellt die Synthese zyklischer Peptide durch Bisalkylierung zwischen Cystein und Methionin und die einfache Thiol-In-Reaktion dar, die durch das Propargylsulfoniumzentrum ausgelöst wird.

Konstruktion zyklischer Peptide mit einem On-Tether-Sulfoniumzentrum

Das vorliegende Protokoll beschreibt eine detaillierte katalytische Benchtop-Methode, die ein einzigartiges boryliertes Derivat von Ibuprofen liefert.

Synthese eines borylierten Ibuprofen-Derivats durch Suzuki-Kreuzkupplungs- und Alken-Boracarboxylierungsreaktionen

Lernen Sie die organokatalytische 1,3-dipolare Cycloaddition zur effizienten Synthese enantiomerenreicher bispirocyclischer Verbindungen mit zwei chiralen Zentren. Diese Methode liefert hohe Ausbeuten und exzellente Stereoselektivität für potenzielle Wirkstoffe.

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