Name: Tiermodelle der Depression - Modell der chronischen Verzweiflung (CDM) (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-09-23T13:30:00.000+00:00
Duration: 5 min 47 s
Description: Erfahren Sie das chronische Verzweiflungsmodell bei Mäusen zur Induktion eines stabilen depressiven Zustands. Diese Methode ermöglicht die Untersuchung von Stimmungsstörungen und die Evaluierung antidepressiver Behandlungen.

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Diese Arbeit wurde aus internen Mitteln des Universitätsklinikums Freiburg, der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und des Berta-Ottenstein-Programms für klinische Wissenschaftler (bis SV) finanziert. TS wird durch die Zuschüsse der Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) und des Institute of Advance Studies (USIAS) der Universität Straßburg (2020-035) sowie des Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankreich, finanziert.

Alle Versuche wurden in Übereinstimmung mit den europäischen Richtlinien (EU 2010/63) und in Übereinstimmung mit dem deutschen Tierschutzgesetz (TierSchG), FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php), dem Leitfaden der nationalen Tierschutzbehörde GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) für die Pflege und Verwendung von Versuchstieren durchgeführt und vom Tierschutzausschuss der Universität Freiburg und vom Comite d'Ethique en Matiere d'Experimentation Animale de Strasbourg (CREMEAS, CEEA35) sowie lokale Behörden. Beide Geschlechter von C57Bl6N-Wildtyp-Mäusen im Alter von 10-14 Wochen (70-98 postnatale Tage, PND) wurden für Wildtyp-Experimente (WT) verwendet. Als stressresistente Linie wurde die transgene Mauslinie mit verstärkter Expression von Adenosin-A1-Rezeptoren unter dem neuronalen CaMKII-Promotor des Vorderhirns verwendet9,15. Nach den Experimenten wurden Mäuse durch Zervixdislokation geopfert.
1. Vorbereitung
<ol><li>Erhalten Sie eine Tierversuchslizenz, einschließlich gründlicher Versuchsplanung.</li>
	<li>Ankunft: Bei der Ankunft ziehen Sie die Tiere in der Tierhaltung auf, um das CDM durchzuführen. Wenn die Tiere von einem externen Lieferanten gekauft werden, geben Sie ihnen mindestens 2 Wochen Zeit, um sich an die neue Umgebung anzupassen.</li>
	<li>Unterbringung: Um die Tiere unterzubringen, stellen Sie sicher, dass die Käfige nicht mit der maximalen Anzahl von Tieren besetzt sind, um zusätzlichen Stress zu vermeiden. Gewährleisten Sie, dass die Wohnbedingungen den internationalen Empfehlungen der Maushaltung entsprechen (weitere Informationen finden Sie unter 22) und pflegen Sie diese jederzeit ständig. HINWEIS: Zu den wichtigsten Standard-Gehäusebedingungen gehören individuell belüftete Käfige mit 25-120 Luftwechseln pro Stunde, 12 h Hell-Dunkel-Zyklus, eine möglichst stabile Temperatur (mindestens konstant zwischen 20-24 °C), eine möglichst stabile Luftfeuchtigkeit (mindestens zwischen 45%-65%), Nagematerial und Schutzraum, kein individuelles Gehäuse.</li>
	<li>Zeitpunkt: Führen Sie alle Experimente zur gleichen Tageszeit durch. HINWEIS: Es wurde keine direkte Bewertung vorgenommen, um den Einfluss der Tageszeit auf CDM zu überprüfen, aber die meisten Verhaltenstests, die depressive Zustände bewerten, zeigen Variationen in Abhängigkeit von der Tageszeit23,24,25, und es ist sehr wahrscheinlich, dass der Tag auch CDM beeinflusst.</li>
	<li>Verschachtelungsmaterial: Reduzieren Sie das Verschachtelungsmaterial auf ein Minimum. Stellen Sie sicher, dass keine laufenden Räder usw. im Käfig vorhanden sind. HINWEIS: Angereicherte Umgebung verhindert die Induktion eines depressiven Zustands.</li>
	<li>Gruppenzusammensetzung: Lassen Sie die Tiere während des gesamten Experiments in derselben Gruppe bleiben. Gruppieren Sie die weiblichen Mäuse sogar aus verschiedenen Würfen; Gruppieren Sie die männlichen Mäuse zusammen mit männlichen Würfen. Aufgrund der bevorstehenden Aggressivität, insbesondere von Männchen, können Beißen und Friseuren zu einem Problem werden, daher legen Sie besonderen Wert auf die Gruppenzusammensetzung. Vermeiden Sie Einzelwohnungen, da Entbehrung ein großer zusätzlicher Stressfaktor ist.</li>
	<li>Tiere: Verwenden Sie verschiedene Mausstämme, obwohl spezifische Unterschiede beobachtet wurden9,10. Ein häufig verwendeter Mausstamm ist C57Bl6N. Markieren Sie Mäuse, um eine gepaarte statistische Analyse durchzuführen (siehe Schritt 3.2.4).</li>
	<li>Tiersex: Verwenden Sie sowohl männliche als auch weibliche Mäuse.</li>
	<li>Alter der Tiere: Stellen Sie sicher, dass die Tiere mindestens 10 Wochen (70 PND) alt sind. Verwenden Sie keine jüngeren Tiere aufgrund der Erschöpfung durch das Schwimmen.</li>
	<li>Ausstattung: Verwenden Sie einen transparenten Glaszylinder / Becher mit einem Fassungsvermögen von mindestens 2 l, einem Durchmesser von 24-26 cm und einer Mindesthöhe von 30 cm. Weitere Anforderungen sind ein Thermometer zur Überprüfung der Wassertemperatur, Papierhandtücher, Rotlicht-Heizlampe/Heizmatte oder vergleichbare Heizquelle, Timer, Stoppuhr, ruhige Umgebung. Nehmen Sie die Schwimmsitzungen für die Offline-Analyse und -Dokumentation auf Video auf. Stellen Sie sicher, dass das Datum und die Uhrzeit zusammen mit einer Identifikationsnummer für das einzelne Tier kontinuierlich auf dem Band/der Datei sichtbar sind. Speichern Sie die Dateien zur späteren Analyse und weiteren Referenz. Film von der Seite des Glaszylinders, nicht von oben, um die Analyse zu erleichtern.</li>
</ol>2. Induktionsphase
<ol><li>Vor dem Start<ol>
<li>Beobachten Sie die Tiere visuell auf Anomalien, einschließlich Anzeichen von Beißen oder Friseur. Schließen Sie den gesamten Käfig aus der Versuchsreihe aus, wenn ein Tier minimale Verletzungen aufweist. Stellen Sie sicher, dass jederzeit ein Tierarzt zur Verfügung steht, da sich die Verletzungen während des Experiments verschlimmern und eine Fortsetzung verhindern, wenn Mäuse unter dem Einfluss von Stress aggressiver werden.</li>
		<li>Erhalten Sie das Körpergewicht für jedes Tier, bevor Sie mit dem Versuch beginnen. Stellen Sie sicher, dass der häufig beobachtete Gewichtsverlust 20% des ursprünglichen Körpergewichts nicht überschreitet. Tiere mit einem Gewichtsverlust von über 20% ausschließen und aufgrund des angenommenen hohen Leidens sofort einschläfern.</li>
		<li>Füllen Sie ein Becherglas oder einen Zylinder mit Wasser bei Raumtemperatur (22-23 ° C) bis zu einer Höhe von mindestens 20 cm vom Boden aus, wobei mindestens 10 cm zwischen der Wasseroberfläche und dem oberen Rand des Behälters verbleiben.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Leistung<ol>
<li>Bringen Sie die Tiere vorsichtig ins Wasser. Halten Sie das Tier während der Schwimmphase unter ständiger Beobachtung, um ein Ertrinken zu verhindern. Beobachten Sie von einer Position aus, an der das Tier den Experimentator nicht sehen kann (z. B. Videobeobachtung aus einem Raum nebenan).</li>
		<li>Stellen Sie zu Beginn des Experiments einen Chronometer ein. Nehmen Sie die Tiere nach 10 Minuten aus dem Wasser, indem Sie einfach ihre Schwänze greifen. Trocknen Sie sie vorsichtig mit einem Papiertuch ab und legen Sie sie entweder unter ein Heizlicht oder auf eine Heizmatte.</li>
		<li>Bewerten Sie jeweils nur ein Tier. Stellen Sie sicher, dass sich die Tiere nicht sehen können (trennen Sie z. B. den Haltungskäfig durch einen Raumteiler vom Versuchsaufbau).</li>
		<li>Führen Sie die erzwungene Schwimmsitzung für 10 Minuten jeden Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen durch.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Veredelung<ol>
<li>Bringen Sie die Tiere nach fünf Schwimmeinheiten zurück in ihre heimischen Käfige und lassen Sie sie mindestens 2 Tage ruhen. Beginnen Sie anschließend mit spezifischen Behandlungsmaßnahmen.</li>
	</ol>
</li>
</ol>3. Evaluierung einer antidepressiven Behandlung
<ol><li>Zeitlicher Verlauf<ol>
<li>Beurteilen Sie die akuten und subchronischen Behandlungen mit dem CDM. Passen Sie je nach wissenschaftlicher Fragestellung die Ruhezeit zwischen der Einarbeitungsphase und dem Auslesen an.</li>
		<li>Um die akute und schnell wirkende Wirksamkeit von Ketamin zu beurteilen, wählen Sie eine kurze Ruhephase (einige Tage) nach der Induktionsphase von CDM. Wenden Sie die Behandlung an (dh intraperitoneale Injektion) und führen Sie dann kurz danach die Bewertung (zusätzliche Schwimmsitzung oder andere Auswertungsmethode) durch.</li>
		<li>Um die Auswirkungen einer subchronischen Behandlung zu bewerten, erhöhen Sie die Behandlungsdauer auf bis zu 4 Wochen (für längere Behandlungszeiträume liegen keine Daten vor). Geben Sie den Tieren beispielsweise 4 Wochen nach der Induktionsphase die orale Behandlung mit Imipramin und bewerten Sie danach.</li>
		<li>Beginnen Sie mit der Beurteilung des depressiven Zustands direkt nach dem Ende des Behandlungszeitraums, z. B. am folgenden Tag. Wählen Sie immer einen identischen Zeitraum für Kontroll- und Versuchsbedingungen.</li>
	</ol></li>
	<li>Zeit der Immobilität<ol><li>Proof-of-Concept<ol>
<li>Um die Immobilitätszeit als Auslesemethode zu verwenden, werten Sie jeden Tag der Induktionsphase und den Testtag aus, um einen Proof-of-Concept zu erbringen (siehe Abbildung 1). Für weitere Versuchsreihen reduzieren Sie die Bewertungen auf Tag 1, Tag 5 und den Testtag (siehe Abbildung 1C).</li>
			<li>Nehmen Sie jedes Experiment auf Video auf. Erlauben Sie zwei geschulten Beobachtern, die für die experimentellen Bedingungen blind sind, die Analyse unabhängig voneinander durchzuführen. Die Videoanalyse ermöglicht es dem Experimentator, das Verhalten von einem anderen Raum aus zu beobachten, wodurch die Interferenz mit dem Test minimiert wird (siehe z. B. die Videodatei im Ergänzungsmaterial).</li>
		</ol></li>
		<li>Bedingungen: Beobachten und identifizieren Sie die drei verschiedenen Verhaltensbedingungen während des Schwimmtests: Kampf, Schwimmen und Immobilität. Die meisten Forscher konzentrieren sich auf Immobilität; Eine weitere Unterscheidung zwischen Kämpfen und Schwimmen ist selten sinnvoll und erhöht die Komplexität und Dauer der Analyse dramatisch.<ol>
<li>Kämpfen: Das Tier versucht aktiv, der bedrohlichen Situation zu entkommen. Dies beinhaltet das Pfoten der Seite des Zylinders mit dem Kopf, der auf die Wand ausgerichtet ist, und Bewegungen aller Gliedmaßen. Die Wasseroberfläche ist typischerweise leicht turbulent.</li>
			<li>Schwimmen: Das Tier bewegt mindestens beide Hinterpfoten und legt eine Strecke durch das Wasser zurück. Es sucht aktiv nach einem Ausweg, versucht aber nicht, die Glaswand des Schiffes zu überwinden. Beim Schwimmen werden die Pfoten nicht über die Wasseroberfläche gehoben, und der Körper ist normalerweise parallel zu den Wänden des Zylinders ausgerichtet. In diesem Zustand drehen sich Tiere häufig um oder bewegen sich im Kreis.</li>
			<li>Unbeweglichkeit: Das Tier bleibt still, in einer eiskalten Position, und bewegt sich überhaupt nicht oder bewegt nur den Schwanz oder die Vorderpfoten, um seinen Kopf über der Wasseroberfläche zu halten. Es wird keine Strecke aktiv zurückgelegt, außer beim passiven Schweben, und es wird keine gerichtete Bewegung der Vorderpfoten beobachtet.</li>
		</ol></li>
		<li>Verfolgung<ol>
<li>Führen Sie die Bewertung mithilfe von Offline-Videoaufzeichnungen durch. Verwenden Sie geblendete Bewertungen von zwei unabhängigen und erfahrenen Prüfern und berechnen Sie Durchschnittswerte zwischen den beiden Bewertungen.</li>
			<li>Wiederholen Sie die Bewertungen, wenn die Ergebnisse der beiden Bewerter über einem zuvor festgelegten Bereich liegen. Beobachten Sie die Mäuse kontinuierlich, da sich die unterschiedlichen Bedingungen häufig zwischen Kampf, Schwimmen und Unbeweglichkeit ändern.</li>
			<li>Verwenden Sie eine Stoppuhr, um die Gesamtzeit in einem fokussierten Stadium (normalerweise Unbeweglichkeit) über die 10 Minuten zu messen, die die Maus im Wasser bleibt. Betrachten Sie eine kurze Latenz von etwa einer Sekunde, bevor Sie die laufende Zeitmessung ändern (z. B. wenn ein Tier für 20 Sekunden in der Immobilität bleibt und sich nur einmal für weniger als eine Sekunde bewegt und für weitere 10 s zur Immobilität zurückkehrt, beträgt die gesamte Immobilitätszeit 30 s).</li>
		</ol></li>
		<li>Statistik: Aufgrund der relativ hohen interindividuellen Standardabweichung (wahrscheinlich verursacht durch eine Übertragung des hierarchieabhängigen Verhaltens vom Käfig auf den Schwimmtest) markieren oder kennzeichnen Sie die Tiere, um danach paarweise (anstelle von ungepaarten) parametrischen Tests durchzuführen. Bewerten Sie die Normalitätsverteilung und führen Sie je nach Fragestellung eine Varianzanalyse (ANOVA) mit Post-hoc-t-Tests oder gepaarten t-Tests durch, um die verschiedenen Gruppen zu vergleichen. Führen Sie die Analyse mit absoluten Werten der Immobilitätszeit(en) oder als normalisierte Werte durch.<ol>
<li>Absolute Werte: Geben Sie Mittelwerte der Immobilitätszeit von Tag 1 bis Tag 5 und für den Testtag ± SEM an (siehe Abbildung 1A). Vergleichen Sie die gemittelten Werte für Tag 1 und Tag 5, vorzugsweise mit einem gepaarten t-Test, um die Induktion eines depressiven Zustands zu validieren. Wenn es einen signifikanten Unterschied zwischen Tag 1 und 5 gibt, vergleichen Sie die Mittelwerte von Tag 5 mit den gemittelten Ergebnissen des Testtages. Stellen Sie sicher, dass eine typische Gruppengröße in einem Experiment zwischen 6 und 10 Tieren liegt, und erwarten Sie signifikante Unterschiede zwischen den Zeitpunkten der Immobilität zu Studienbeginn und nach der Induktion bei Wildtieren. Der Vergleich verschiedener Gruppen mit einem ungepaarten t-Test ist schwierig, wenn aufgrund von Baseline-Unterschieden absolute Werte verwendet werden. Verwenden Sie daher normalisierte Werte.</li>
			<li>Relative/Normalisierte Werte: Vergleichen Sie die verschiedenen Behandlungseffekte durch Normalisierung mit dem individuellen Ergebnis an Tag 5 und drücken Sie die Werte dann als Prozentsatz von Tag 5 aus (siehe Abbildung 1B).</li>
		</ol></li>
		<li>Kontrollexperimente HINWEIS: Die Schwimmleistung kann mit der Fortbewegung korrelieren. Substanzen, die eine Hyperfortbewegung verursachen, könnten falsch-positive Ergebnisse induzieren (nämlich eine Verkürzung der Immobilitätszeit); sowie Beruhigungsmittel könnten die Immobilitätszeit künstlich erhöhen.<ol>
<li>Bewerten Sie die Veränderungen der Fortbewegung auf unbekannte Substanzen, bevor Sie die Schwimmanalyse durchführen. Verwenden Sie den Freifeldtest (OFT) in einer separaten Gruppe von Tieren für mindestens 10 Minuten.</li>
			<li>Wählen Sie im OFT die gleiche Beobachtungszeit (10 min) wie im CDM, um unspezifische Hyper-Locomotive-Effekte der getesteten Verbindung zu erkennen, die das CDM-Auslesen durch Messung der Immobilitätszeit mit hoher Gültigkeit beeinflussen könnten.</li>
			<li>Bei signifikanten hypermotorischen Effekten bewerten Sie die Schwimmsitzung nicht, um die antidepressive Potenz zu beurteilen, sondern verwenden Sie verschiedene Auslesemethoden (z. B. Saccharosepräferenz, Schwanzaufhängungstest usw.).</li>
		</ol></li>
	</ol></li>
</ol>4. Bewertung der Entwicklung eines depressiven Zustands
<ol><li>Um die Entwicklung einer depressiven Störung zu bewerten, beurteilen Sie jeden Tag der Induktionsphase, um die Immobilitätszeit zu messen. HINWEIS: In diesem Fall beschreibt eine geringfügige Zunahme der Immobilitätszeit zwischen den einzelnen Tagen die Resilienz, während eine stärkere und frühere Zunahme im Vergleich zu unbehandelten oder Wildtyp-Tieren eine erhöhte Anfälligkeit für stressinduzierte Verzweiflung darstellt. Durch die Behandlung von Mäusen vor der Schwimmveranstaltung konnte die präventive Intervention oder transgene Mauslinien hinsichtlich der Entwicklung von Verhaltensverzweiflung beurteilt werden.</li>
</ol>

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<li>Schwabe, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stress+and+the+engagement+of+multiple+memory+systems%3A+integration+of+animal+and+human+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Hippocampus%22%5BJournal%5D)">Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies.</a> Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).</li>
<li>Ballan, R., Gabay, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Does+acute+stress+impact+declarative+and+procedural+learning%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Psychology%22%5BJournal%5D)">Does acute stress impact declarative and procedural learning.</a> Frontiers in Psychology. 11, 342(2020).</li>
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Alle Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Das CDM-Modell stellt ein relevantes und etabliertes Modell zur Erprobung der antidepressiven Wirksamkeit neuer Interventionen dar und öffnet ein erweitertes Zeitfenster für molekulare oder elektrophysiologische Experimente zur Aufklärung der Pathophysiologie von Depressionen. Besonders in Kombination mit anderen Tests zur Beurteilung eines depressionsähnlichen Zustands hat CDM ein hohes Gesicht und eine hohe Konzeptvalidität. Es kombiniert subchronischen Stress und erworbene Hilflosigkeit für die Induktion und erzeugt e...

Affektive Störungen, wie schwere depressive Störungen, gehören zu den häufigsten und herausforderndsten psychischen Erkrankungen und sind mit hohem individuellem Leiden1, einem Anstieg des Suizidrisikos2 und einer erheblichen sozioökonomischen Belastung3 für die Gesellschaft verbunden. Trotz ihrer Auswirkungen sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuartiger antidepressiver Interventionen, insbesondere aufgrund der Innovationskrise in der Psychopharmakologie in den letzten Jahrzehnten. Um die Pathophysiologie von Depressionen zu verstehen und potenzielle neue Wirkstoffe zu testen, sind rationale und valide Tiermodelle dringend erforderlich4. Fast ein halbes Jahrhundert lang wurde der klassische erzwungene Schwimmtest (FST), der ursprünglich von Porsolt5 beschrieben wurde, als Induktion und Auslese für das Screening potenzieller neuartiger Antidepressiva verwendet. Es besteht aus einer erzwungenen Schwimmperiode für 5-15 Minuten am Tag 1, anschließender einmaliger Medikamentenanwendung und der Bewertung des Teils, den Mäuse in einer anderen Schwimmperiode am folgenden Tag unbeweglich im Wasser verbringen. Die Immobilitätszeit wurde als ein fehlendes natürliches Fluchtverhalten angesehen und es wurde angenommen, dass sie mit dem Grad eines depressionsähnlichen Zustands bei den Mäusen korreliert5.
Die klassische FST wurde stark kritisiert, nicht nur in der wissenschaftlichen Gemeinschaft6,7,8, sondern auch in den öffentlichen Medien8. Die meisten Kontroversen um die FST sind auf die kurzen Induktions- und Behandlungszeiten von nur 1 Tag im klassischen Paradigma zurückzuführen. Es wurde argumentiert, dass FST eher ein akutes Traumamodell darstellt als einen Zustand, der mit der menschlichen Depression vergleichbar ist. Darüber hinaus könnte der Porsolt-Test als Screening-Instrument für potenzielle Antidepressiva geeignet sein, ignoriert jedoch den verzögerten Wirkungseintritt vieler Antidepressiva.
Das Modell der chronischen Verzweiflung (CDM) 9,10,11,12,13,14,15, das vom ursprünglichen FST abgeleitet ist, stellt ein geeigneteres Tiermodell für Depressionen dar. Bei CDM vermeidet wiederholter Schwimmstress an 5 aufeinanderfolgenden Tagen akute traumatische Auswirkungen. Indem sie einer wiederholten und anhaltenden Stresssituation nicht entkommen, wird angenommen, dass Mäuse einen Zustand der Hilflosigkeit, Hingabe und letztendlich Verzweiflung entwickeln. Dieses Paradigma ist besser vergleichbar mit aktuellen psychologischen Theorien zur Entstehung von Depressionen beim Menschen als ein einzelnes akutes Trauma, das häufig zu Beginn einer posttraumatischen Belastungsstörung auftritt. Der daraus resultierende depressionsähnliche Zustand bei CDM ist bis zu 4 Wochen stabil9 und eröffnet daher die Möglichkeit für längere Behandlungszeiten, die besser mit klinischen Zuständen vergleichbar sind, bei denen Antidepressiva in der Regel 2-4 Wochen benötigen, um einen Nutzen zu zeigen16.
Die Bewertung des depressiven Zustandes sollte dann mehrdimensional sein. Die Messung der Immobilitätszeit, wie in der klassischen FST, ist nützlich, sollte aber nicht als einziger Ergebnisparameter verwendet werden. Verschiedene Methoden, die im Folgenden beschrieben werden, sollten in der Lage sein, verschiedene Dimensionen eines depressiven Zustands im Einklang mit Symptomen abzubilden, die normalerweise bei depressiven Menschen auftreten. Geeignete Auslesebeurteilungen könnten Fluchtverhalten (Immobilitätszeit9,10,17), Schwanzfederungstest (TST)9, Anhedonie (klassischer Saccharose-Präferenztest (SPT)18), motivationsorientiertes Verhalten (Nose-Poke-Saccharose-Präferenztest (NPSPT)10), Erwartungs-/Explorationsverhalten (Reaktion auf mehrdeutiges Signal19; Y-Labyrinth-Test9), Elektrophysiologie (Messungen der Langzeitplastizität (Langzeitpotenzierung, LTP; Langzeitdepression, LTD)20), molekulare Abschätzungen (Aktivierungsmuster unmittelbarer früher Gene (IEGs); weitere Stressmuster21).
Theoretisch kann ein wiederholter Schwimmtest verwendet werden, um einen depressiven Zustand ohne Bewertung der Immobilitätszeit zu induzieren. Es wird jedoch dringend empfohlen, zumindest eine Proof-of-Concept-Versuchsreihe mit Immobilitätszeiten zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus stellt CDM ein geeignetes Modell dar, um die Entwicklung eines depressiven Zustands durch Messung der Immobilitätszeit während der Induktionsphase zu beurteilen. Bestimmte Mausstämme oder Mäuse, die vor dem Schwimmen behandelt werden, können hinsichtlich der Widerstandsfähigkeit oder Anfälligkeit für Stress und der Induktion von Verhaltensverzweiflung bewertet werden.

<table><tbody><tr><td>Becherglas, 2000 mL</td><td>Kimble Kimax</td><td>14000-2000</td><td>beliebiges Gefäß >2000ml und Durchmesser von 24-26 cm möglich</td></tr><tr><td>Digitalthermometer</td><td>Hanna Instruments</td><td>846-4708</td><td>beliebiges Digitalthermometer möglich</td></tr><tr><td>Digitalwaage 200 g Dipse</td><td>DIPSE</td><td>tp200</td><td>beliebige Digitalwaage</td></tr><tr><td>möglich Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE - 60,5 cm</td><td>Lenovo</td><td>A 908278</td><td>jeder Standard Personalcomputer möglich</td></tr><tr><td>Logitech PTZ Pro</td><td>Logitech</td><td>1000005246</td><td>jede hochauflösende Kamera möglich</td></tr><tr><td>Stoppuhr ROTILABO</td><td>Carl Roth</td><td>L423.1</td><td>jede Stoppuhr möglich</td></tr><tr><td>Timer ROTILABO</td><td>Carl Roth</td><td>A802.1</td><td>jeder Timer möglich</td></tr></tbody></table>

tiermodelle der depression - modell der chronischen verzweiflung (cdm)

Animal Models of Depression - Chronic Despair Model (CDM)

Major Depression ist eine der häufigsten Formen von psychischen Erkrankungen und verursacht enormes individuelles Leid und sozioökonomische Belastung. Trotz ihrer Bedeutung ist die derzeitige pharmakologische Behandlung begrenzt und neuartige Behandlungsmöglichkeiten werden dringend benötigt. Ein Schlüsselfaktor bei der Suche nach potenziellen neuen Medikamenten ist die Bewertung ihrer antidepressiven Wirksamkeit in geeigneten Tiermodellen. Der klassische Porsolt-Zwangsschwimmtest wurde zu diesem Zweck jahrzehntelang eingesetzt, um einen depressiven Zustand zu induzieren und zu beurteilen. Es besteht aus zwei kurzen Perioden des erzwungenen Schwimmens: die erste, um einen depressiven Zustand zu induzieren, und die zweite am folgenden Tag, um die antidepressive Wirkung des Mittels zu bewerten, das zwischen den beiden Schwimmsitzungen verabreicht wird. Dieses Modell könnte sich als Screening-Instrument für potenzielle Antidepressiva eignen, ignoriert jedoch den verzögerten Wirkungseintritt vieler Antidepressiva. Das CDM wurde kürzlich etabliert und stellte eine Modifikation des klassischen Tests mit bemerkenswerten Unterschieden dar. Mäuse sind gezwungen, an 5 aufeinanderfolgenden Tagen zu schwimmen, nach der Idee, dass Depressionen beim Menschen eher durch chronischen als durch akuten Stress induziert werden. In einer Ruhephase von mehreren Tagen (1-3 Wochen) entwickeln Tiere anhaltende Verhaltensverzweiflung. Die Standard-Auslesemethode ist die Messung der Immobilitätszeit in einer zusätzlichen verzögerten Schwimmsitzung, aber es werden mehrere alternative Methoden vorgeschlagen, um einen breiteren Überblick über den Stimmungsstatus des Tieres zu erhalten. Mehrere Analysewerkzeuge können verwendet werden, um Verhaltens-, molekulare und elektrophysiologische Veränderungen zu erreichen. Der depressive Phänotyp ist für mindestens 4 Wochen stabil und bietet ein Zeitfenster für schnelle, aber auch subchronische Antidepressiva-Behandlungsstrategien. Darüber hinaus können Veränderungen in der Entwicklung eines depressiven Zustands mit diesem Ansatz angegangen werden. CDM stellt daher ein nützliches Werkzeug dar, um Depressionen besser zu verstehen und neuartige Behandlungsinterventionen zu entwickeln.

In der ersten Schwimmsitzung der Induktionsphase von CDM zeigen Mäuse in der Regel eine mittlere Immobilitätszeit zwischen 190 s und 230 s, die mit jeder zusätzlichen Schwimmsitzung stetig ansteigt (Abbildung 1A). Dieser Anstieg ist in den ersten 3 Tagen ausgeprägter und erreicht in den letzten 2-3 Tagen eine plateauartige Phase. Die an Tag 5 gemessene Immobilitätszeit bleibt über bis zu 4 Wochen stabil, was auf eine stabile Verhaltensverzweiflung hinweist. D...

Das chronische Verzweiflungs-Mausmodell (CDM) der Depression besteht aus sich wiederholenden erzwungenen Schwimmeinheiten und einer weiteren verzögerten Schwimmphase als Auslesen. Es stellt ein geeignetes Modell für die Induktion eines chronisch depressiven Zustands dar, der für mindestens 4 Wochen stabil ist und zur Bewertung subchronischer und akuter Behandlungsinterventionen geändert werden kann.

Tiermodelle der Depression - Modell der chronischen Verzweiflung (CDM)

Major depressive disorder is one of the most prevalent forms of mental illnesses and causes tremendous individual suffering and socioeconomic burden. ...

Das Modell der chronischen Verzweiflung stellt ein geeignetes Modell für die Induktion eines chronisch depressiven Zustands bei Mäusen dar, um den Verlauf der Physiologie von affektiven Störungen besser zu verstehen und mögliche antidepressive Behandlungsinterventionen zu bewerten. Repetitiver Stress wird verwendet, um einen depressiven Zustand zu induzieren, nach der Idee, dass beim Menschen Depressionen eher durch chronischen als durch akuten Stress induziert werden. Da die Wirkung der CDM-Induktion bis zu vier Wochen stabil ist, ist es nicht nur möglich, schnell wirkende Antidepressiva zu untersuchen, sondern auch Substanzen mit verzögertem Einsetzen wie die meisten herkömmlichen Antidepressiva.Bevor Sie den chronisch depressiven Zustand induzieren, beobachten Sie die Mäuse visuell auf Anomalien, einschließlich Anzeichen von Beißen oder Friseur. Schließen Sie den gesamten Käfig aus der Versuchsreihe aus, wenn ein Tier Anzeichen von Verletzungen aufweist. Um anschließend parametrische Paartests durchzuführen, stellen Sie sicher, dass jede Maus deutlich markiert oder gekennzeichnet ist.Wiegen Sie zusätzlich jede Maus, bevor Sie mit dem Experiment beginnen. Um eine erzwungene Schwimmsitzung durchzuführen, füllen Sie einen Becher oder Zylinder mit Wasser bei Raumtemperatur bis zu einer Höhe von mindestens 20 Zentimetern vom Boden auf, wobei mindestens 10 Zentimeter zwischen der Wasseroberfläche und dem oberen Rand des Schiffes verbleiben. Dann die Maus vorsichtig ins Wasser legen und einen Timer auf 10 Minuten einstellen.Um zu verhindern, dass die Maus ertrinkt, beobachten Sie die Maus kontinuierlich im Wasser von einer Position aus, in der sie den Experimentator nicht sehen kann. Nach 10 Minuten nehmen Sie die Maus aus dem Wasser, indem Sie einfach ihren Schwanz greifen. Trocknen Sie die Maus vorsichtig mit einem Papiertuch ab und legen Sie sie entweder unter ein Heizlicht oder auf eine Heizmatte.Führen Sie die erzwungene Schwimmsitzung an jeder Maus jeden Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen durch. Nach fünf Schwimmeinheiten bringen Sie die Tiere zurück in ihre Hauskäfige und lassen Sie sie mindestens zwei Tage ruhen. Um die Immobilitätszeit als Auslesemethode zu verwenden, zeichnen Sie jede Schwimmsitzung mit einer Kamera auf.Sehen Sie sich dann die Offline-Videoaufzeichnungen an und verwenden Sie eine Stoppuhr, um die Gesamtzeit zu messen, die die Maus in den drei verschiedenen Verhaltensbedingungen während des Schwimmtests, des Kampfes, des Schwimmens und der Unbeweglichkeit verbracht hat. Das Tier gilt als kämpfend, wenn es aktiv versucht, der bedrohlichen Situation zu entkommen. Dies beinhaltet das Pfoten der Seite des Zylinders mit dem Kopf, der auf die Wand ausgerichtet ist, und das Bewegen aller Gliedmaßen.Die Wasseroberfläche ist typischerweise leicht turbulent. Das Tier gilt als schwimmend, wenn es mindestens beide versteckten Pfoten bewegt und eine Strecke durch das Wasser zurücklegt. Es sucht aktiv nach einem Ausweg, hebt aber seine Pfoten nicht über die Wasseroberfläche oder versucht, die Glaswand des Schiffes zu überwinden.In diesem Zustand drehen sich die Tiere häufig um oder bewegen sich im Kreis. Schließlich wird davon ausgegangen, dass sich das Tier in der Phase der Immobilität befindet. Wenn es in einer eiskalten Position still bleibt und sich überhaupt nicht bewegt oder nur den Schwanz oder die Vorderpfoten bewegt, um seinen Kopf über der Wasseroberfläche zu halten, wird außer passivem Schwimmen keine Entfernung aktiv zurückgelegt und keine gerichtete Bewegung der Vorderpfoten beobachtet.In der Induktionsphase des chronischen Verzweiflungsmodells zeigen Mäuse während der ersten Schwimmsitzung meist eine mittlere Immobilitätszeit zwischen 190 und 230 Sekunden, die dann mit jeder weiteren Schwimmeinheit stetig zunimmt. Die am fünften Tag gemessene Immobilitätszeit bleibt über vier Wochen stabil, was auf eine stabile Verhaltensverzweiflung hinweist. Antidepressive Interventionen wie Imipramin, Schlafentzug und Ketamin verkürzen die Immobilitätszeit erheblich.Während Schlafentzug in Kombination mit einem Erholungsschlaf keine signifikante Veränderung des depressiven Phänotyps zeigt. Da jede Behandlungsgruppe am fünften Tag unterschiedliche Mittelwerte der Immobilitätszeit hat, sollten verschiedene Behandlungen mit normalisierten Mittelwerten anstelle von absoluten Werten verglichen werden. Wenn die Immobilitätszeit während aller fünf Tage unverändert bleibt, konnte der angewendete Stress das Verhalten nicht relevant verändern, und daher können diese Mäuse nicht zur Bewertung der Behandlungseffekte verwendet werden.Andere Auslesemethoden wie der Schwanzaufhängungstest, der Nose-Poke-Saccharose-Präferenztest und die Beurteilung der Langzeitpotenzierung während der Patch-Clamp-Technik können verwendet werden, um eine breitere Sicht auf die Verhaltensverzweiflung der Tiere zu beschreiben. Die Messung der Immobilitätszeit ist ein wichtiger Teil des Modells der chronischen Verzweiflung, sollte aber niemals die einzige Auslesemethode sein. Mehrere andere Bewertungen wie der Heckaufhängungstest oder der Saccharosepräferenztest sollten verwendet werden.

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Research

Forschung

JoVE Journal

Behavior

Verhalten

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Tiermodelle der Depression - Modell der chronischen Verzweiflung (CDM)

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