Computational Modeling of Retinal Neurons for Visual Prosthesis Research - Grundlegende Ansätze
June 21st, 2022
Wir fassen einen Workflow zusammen, um das Verhalten eines Netzhautneurons als Reaktion auf elektrische Stimulation rechnerisch zu modellieren. Das Berechnungsmodell ist vielseitig und umfasst Automatisierungsschritte, die nützlich sind, um eine Reihe von physiologischen Szenarien zu simulieren und die Ergebnisse zukünftiger In-vivo/In-vitro-Studien zu antizipieren.
Dieses Protokoll hilft, die Reaktion neuronaler Zellen auf verschiedene Reize vorherzusagen, so dass wir neue Ideen in der neuronalen Stimulation erforschen können, ohne physischen Prototyp oder Lebensgewebe zu benötigen. Es kann als Vorstudie verwendet werden, um Konzepte zu testen, die physikalisch schwer zu emulieren sind, und es ist kosten- und zeiteffizient, so dass eine große Anzahl von Parametern getestet werden kann. Diese Methode kann die neuronale Reaktion in anderen neuronalen Stimulationssystemen neben der Netzhaut vorhersagen.
Es ist auch nicht auf elektrische Stimulationen beschränkt, sondern kann auch für Lichtreize verwendet werden. Führen Sie zunächst die FEM-Software aus und klicken Sie auf Modellassistent und dann auf 3D. Erweitern Sie im Listenfeld Physik auswählen den Eintrag AC/DC, und wählen Sie elektrische Felder und Strom aus.
Klicken Sie auf Studie und fügen Sie eine stationäre Studie unter der Option Allgemeines hinzu und klicken Sie dann auf Fertig. Ändern Sie in den Geometrieeinstellungen die Längeneinheit von Meter in Mikrometer. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf geometry one, und klicken Sie dann auf Block, um eine Blockdomäne zu erstellen.
Wiederholen Sie diesen Schritt noch zwei weitere Male, um insgesamt drei Blöcke zu erstellen. Stellen Sie für alle Blöcke sowohl die Tiefe als auch die Breite auf 5.000 Mikrometer ein und weisen Sie den Höhenwert für den Block zu. Ändern Sie die Basisoption, um Z-Werte für jeden Block zu zentrieren und zuzuweisen.
Um eine Arbeitsebene zum Hinzufügen einer Elektrode zum Modell zu erzeugen, klicken Sie mit der rechten Maustaste auf die Geometrie im Modellbaum und wählen Sie Arbeitsebene. Klicken Sie auf Arbeitsebene eins und ändern Sie den Ebenentyp so, dass er parallel ausgerichtet ist. Klicken Sie auf die Schaltfläche Auswahl aktivieren unter dem Ebenentyp und wählen Sie die untere Fläche von Block eins.
Klicken Sie auf Parameter eins und legen Sie den Wert für den Radius der Elektrode fest. Um eine Scheibenelektrode auf der Arbeitsebene zu zeichnen, klicken Sie auf ebene Geometrie unter Arbeitsebene eins und klicken Sie in der Hauptsymbolleiste auf Skizze. Wählen Sie den Kreis aus, klicken Sie auf der Registerkarte Grafiken auf eine beliebige Stelle im Rechteck, und ziehen Sie, um eine Scheibenelektrode zu erstellen.
Ändern Sie den Radius auf einen vordefinierten Wert in Mikrometer, xw und yw auf null Mikrometer und klicken Sie dann auf Alle erstellen. Klicken Sie im Modellbaum mit der rechten Maustaste auf Material, klicken Sie dann auf leeres Material, klicken Sie dann auf Material eins, und ändern Sie die Auswahl in manuell. Klicken Sie im Grafikfenster auf die Domänen, sodass nur eine Domäne ausgewählt wird.
Wählen Sie Materialeigenschaften, grundlegende Eigenschaften, klicken Sie dann auf elektrische Leitfähigkeit und klicken Sie auf die Schaltfläche Zum Material hinzufügen. Ändern Sie den elektrischen Leitfähigkeitswert auf 0,043 Siemens pro Meter. Wiederholen Sie die Schritte für die Domänen zwei und drei mit den elektrischen Leitfähigkeitswerten von 0,7 bzw. 1,55 Siemens pro Meter.
Um ein 3D-Modell zu vernetzen, gehen Sie zum Modellbaum, klicken Sie mit der rechten Maustaste auf das Gitter und klicken Sie dann auf frei tetraedrisch. Klicken Sie auf free tetrahedral one und wählen Sie build all. Um die Physik auf FEM anzuwenden, erweitern Sie die elektrischen Ströme eins im Modellbaum und prüfen Sie, ob die Stromerhaltung eins, die elektrische Isolierung und die Anfangswerte eins aufgeführt sind.
Klicken Sie dann mit der rechten Maustaste auf die elektrischen Ströme. Klicken Sie dann auf Masse und tragen Sie dies auf die Oberfläche auf, die am weitesten von der Elektrode entfernt ist. Klicken Sie anschließend mit der rechten Maustaste auf die elektrischen Ströme.
Klicken Sie dann auf das der Scheibenelektrode zugewiesene Gleitpotential und ändern Sie den I0-Wert in ein Mikroampere, um einen Einheitsstrom anzuwenden. Um die Simulation mit einem parametrischen Sweep auszuführen, klicken Sie in der Modellstruktur mit der rechten Maustaste auf Studie eins, und klicken Sie dann auf Parametric Sweep. Klicken Sie auf parametrische Durchführung, klicken Sie in der Studieneinstellungstabelle auf Hinzufügen und wählen Sie dann elec_rad für den Parameternamen aus.
Geben Sie 50, 150, 350, 500 für die Parameterwertliste und Mikrometer für die Parametereinheit ein. Klicken Sie dann auf Berechnen, um die Studie auszuführen. Um die Morphologie mit der CellBuilder-Funktion zu importieren, führen Sie nrngui aus dem Installationsordner der NEURON Computational Suite aus.
Klicken Sie anschließend auf Werkzeuge, klicken Sie dann auf Verschiedenes, importieren Sie 3D und aktivieren Sie dann das Kontrollkästchen Datei auswählen. Suchen Sie die heruntergeladene SWC-Datei und klicken Sie auf Lesen. Sobald die Geometrie importiert wurde, klicken Sie auf Exportieren und dann auf CellBuilder.
Um eine HOC-Datei der importierten Zellmorphologie zu erstellen, gehen Sie zur Registerkarte Teilmengen und beobachten Sie die Teilmengen, die im Modell vordefiniert wurden. Aktivieren Sie das Kontrollkästchen Continuous Create, gehen Sie zur Verwaltung, klicken Sie dann auf Exportieren und exportieren Sie die Morphologie als rgc.hoc. Um die Morphologie der Zelle anzuzeigen, klicken Sie auf Werkzeug, Modellansicht, eine reelle Zelle.
Klicken Sie dann in der Symbolleiste auf root soma zero. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf das erscheinende Fenster und klicken Sie auf Zugriffstyp und Zugriff anzeigen. Bei Sichtprüfung sollte der dendritische Felddurchmesser dieses Modells etwa 250 Mikrometer betragen.
Schließen Sie vorerst die NEURON-Fenster. Öffnen Sie die FEM-Software. Wechseln Sie zum Application Builder.
Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Methoden in der Struktur des Anwendungsgenerators. Wählen Sie die neue Methode und klicken Sie auf OK. Gehe zu Datei und klicke dann auf Voreinstellungen und Methoden.
Aktivieren Sie das Kontrollkästchen Alle Codes anzeigen und klicken Sie auf OK. Schreiben Sie die HOC-Datei, die die Koordinaten der Neuronensegmente in eine Textdatei lädt. Verwenden Sie das FEM-Methodenskript, um die Werte an die gewünschte Position anzupassen, und speichern Sie eine Textdatei, die die Koordinatenwerte für die neue Position der Zelle enthält.
Öffnen Sie die COMSOL-Methode und speichern Sie die verschobenen Koordinaten- und Spannungswerte. Um die automatisierten Schritte in der FEM-Software auszuführen, wechseln Sie zum Modellgenerator, Entwickler, Ausführungsmethode und klicken Sie auf Methode eins. Dadurch werden DAT-Dateien mit den entsprechenden Spannungswerten erzeugt.
Schleifen Sie die Simulationen in einer universellen Programmiersprache, indem Sie die ausgewählte IDE öffnen und auf neue Datei klicken, um ein neues Skript zu erstellen, wie im Textmanuskript festgelegt. Klicken Sie abschließend auf Ausführen oder drücken Sie F5, um das Skript auszuführen, wodurch auch die GUI der NEURON Computational Suite geöffnet wird. Grafische Darstellung der Reaktion des Neuron-Modells auf die extrazelluläre Stimulation in der GUI der NEURON Computational Suite.
Führen Sie dazu eine Stimulation durch. hoc, klicken Sie auf Diagramm, klicken Sie dann in der Symbolleiste auf Spannungszugriff, klicken Sie im Diagrammfenster mit der rechten Maustaste auf eine beliebige Stelle, und wählen Sie Zeichnen Sie was? Geben Sie Axon ein.
v1 im Feld Variable to graph, was bedeutet, dass es das Transmembranpotential des letzten Segments des Axons pro Zeitschritt aufzeichnet. Das hier beschriebene Modell bestätigte, dass die Erhöhung der suprachoroidalen Elektrodengröße bei einer Pulsbreite von 0,25 Millisekunden die Aktivierungsschwelle des Modellneurons erhöhte. Die Aktionspotentialeigenschaften wurden beobachtet, um das Modell zu validieren.
Die Latenz bzw. die Zeit zwischen dem Reizbeginn und dem Höhepunkt der Aktionspotentialspitze lag zwischen 1 und 2,2 Millisekunden. Dies entsprach der kurzen Latenzspitze aufgrund der nicht netzwerkvermittelten Netzhautaktivierung. Die Spike-Breite dieses Modells betrug eine Millisekunde und liegt damit im gleichen Bereich wie die Spike-Breiten von Kaninchen-RGCs, die in vitro gemessen wurden.
Das Modell zeigte die niedrigste Schwelle, wenn sich das schmale Segment des Axons unmittelbar über der Scheibenelektrode befand und mit zunehmender X-Entfernung zunahm. Das Bewegen der Elektrode weiter in Richtung des distalen Axons erzeugte eine niedrigere Schwelle im Vergleich zum Bewegen der Elektrode in Richtung der Dendriten aufgrund des Vorhandenseins des Axon-Anfangssegments und des schmalen Segments, in dem die Natriumkanäle häufiger vorkommen. Die beschriebene Methode ist einfach anzuwenden und beschleunigt Forscher bei der Erstellung von Machbarkeitsnachweisen für neuartige Stimulationsmethoden oder Neuro-Elektro-Designs.
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Übersicht
Diese Studie präsentiert einen Berechnungsablauf zur Modellierung der Reaktionen retinaler Neuronen auf elektrische Reize. Der Ansatz ermöglicht es Forschern, verschiedene physiologische Szenarien effizient zu simulieren und kann neuronale Reaktionen für verschiedene Arten von Reizen vorhersagen.
Wichtige Studienkomponenten
Wissenschaftsgebiet
- Neurowissenschaften
- Computermodellierung
- Retinale Physiologie
Hintergrund
- Das Verständnis des Verhaltens retinaler Neuronen ist entscheidend für die Weiterentwicklung von Techniken zur neuronalen Stimulation.
- Herkömmliche Methoden erfordern oft physische Prototypen oder biologisches Gewebe, was einschränkend sein kann.
- Das vorgeschlagene Modell kann Zeit und Ressourcen sparen, indem es virtuelle Experimente ermöglicht.
- Es geht über die elektrische Stimulation hinaus und umfasst auch Lichtreize.
Zweck der Studie
- Automatisierung der Simulation retinaler neuronaler Reaktionen auf verschiedene Reize.
- Bereitstellung einer kostengünstigen Methode zur Untersuchung komplexer neuronaler Verhaltensweisen.
- Erleichterung vorläufiger Studien, die sonst physische Modelle erfordern würden.
Verwendete Methoden
- Die Studie nutzt Finite-Elemente-Methode (FEM) Software für die Berechnungsmodellierung.
- Sie konzentriert sich auf retinale neuronale Modelle zur Vorhersage von Reaktionen auf Reize.
- Kritische Schritte umfassen das Einrichten der Geometrie, das Anwenden elektrischer Felder und das Durchführen parametrischer Durchläufe.
- Automatisierte Schritte in der FEM-Software helfen bei der Generierung von Spannungsantwortdaten.
Hauptergebnisse
- Das Modell sagte unterschiedliche neuronale Reaktionen basierend auf Elektrodengröße und Stimulationsparametern voraus.
- Elektrophysiologische Messungen zeigten ein erhöhtes Transmembranpotenzial, das mit Stimulationsänderungen korrelierte.
- Die Ergebnisse bestätigen, dass Berechnungsmodellierung effektiv für physische Experimente einstehen kann.
Schlussfolgerungen
- Diese Studie demonstriert die Wirksamkeit der Berechnungsmodellierung bei der Vorhersage neuronaler Reaktionen auf Reize.
- Sie ermöglicht Untersuchungen zur neuronalen Stimulation ohne die Notwendigkeit physischer Prototypen.
- Die Ergebnisse haben Auswirkungen auf das Verständnis der retinalen Neurophysiologie und die Weiterentwicklung von Stimulationsstrategien.
Häufig gestellte Fragen
Executive Industry Relevance
Computational modeling of retinal neurons enables predictive evaluation of neural stimulation strategies, reducing reliance on animal models and accelerating early-stage neuroprosthesis research. This approach supports rapid hypothesis testing and parameter optimization for visual prosthesis design, directly impacting discovery-stage decision-making and portfolio prioritization. Its integration into R&D pipelines enhances mechanistic de-risking and informs translational continuity for neural engineering programs.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables in silico interrogation of neural activation mechanisms relevant to visual prosthesis targets.
- Supports biological de-risking by predicting physiological and psychophysical outcomes of stimulation protocols.
- Facilitates rapid triage of electrode configurations and stimulation parameters before in vivo validation.
Screening & Assay Development
- Prepares validated computational models for downstream experimental workflows in neurostimulation research.
- Standardizes quantitative outputs such as activation thresholds and spike latencies for reproducible comparison.
- Enables scalable parameter sweeps to identify optimal stimulation conditions for device development.
Translational & Preclinical Research
- Aligns computational predictions with in vitro and in vivo electrophysiological benchmarks for translational relevance.
- Supports continuity from discovery modeling to preclinical validation of neuroprosthetic interventions.
- Provides mechanistic insights that inform risk-adjusted advancement of candidate stimulation strategies.
Pipeline & Workflow Integration
This modeling workflow bridges early discovery, lead identification, and preclinical evaluation in neural device R&D.
- Discovery Biology: Enables hypothesis-driven testing of neural response to electrical and light stimuli, clarifying activation pathways.
- Screening: Delivers reproducible, quantitative readouts such as transmembrane potentials and activation thresholds.
- Analytics: Provides statistical outputs for comparing electrode designs and stimulation protocols across conditions.
- Translational Research: Connects computational predictions to experimental validation, supporting biomarker alignment and translational continuity.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable modeling platform adaptable to other neural systems and stimulation modalities.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in neural stimulation research.
- Operational Value: Standardizes modeling workflows, enhances reproducibility, and enables high-throughput parameter testing.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and capital efficiency by minimizing unnecessary animal studies.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization and advancement of neuroprosthesis candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in computational neuroscience and familiarity with neurophysiological modeling concepts.
- Depends on access to finite element modeling and neuron simulation software infrastructure.
- Necessitates cross-team standardization of model parameters and validation criteria.
- Adaptable to various neural systems with appropriate morphological and biophysical data.
- Model fidelity and predictive accuracy are contingent on quality of input data and biological assumptions.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:05
Introduction
0:43
Setting up the Finite Element Model (FEM) in the Software s GUI
5:11
Importing the Geometry of the Neural Cell in the Neuron Computational Suite s GUI
6:47
Writing a Code for Automations of FEM Simulations and Displaying the Data
8:56
Results: A Workflow to Combine the Finite Element and Biophysical Neuron Modeling
10:23
Conclusion
