Name: Nicht-invasive PET/MR-Bildgebung in einem orthotopen Mausmodell des hepatozellulären Karzinoms (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-08-31T13:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 47 s
Description: Erfahren Sie die nicht-invasive PET/MR-Bildgebung zur Überwachung von Tumorhypoxie in einem orthotopen Mausmodell des hepatozellulären Karzinoms. Diese Methode ermöglicht Echtzeit-Einblicke in Tumorbiologie.

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Wir bedanken uns für die Unterstützung des Hong Kong Anticancer Trust Fund, Hong Kong Research Grants Council Collaborative Research Fund (CRF C7018-14E) für die Bildgebungsexperimente bei Kleintieren. Wir danken auch für die Unterstützung des Molecular Imaging and Medical Cyclotron Center (MIMCC) an der University of Hong Kong für die Bereitstellung von [18 F]FMISO und [18F]FDG.

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<li>Li, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Establishment+of+cell+clones+with+different+metastatic+potential+from+the+metastatic+hepatocellular+carcinoma+cell+line+MHCC97%5BTitle%5D)+AND+%22World+Journal+of+Gastroenterology%22%5BJournal%5D)">Establishment of cell clones with different metastatic potential from the metastatic hepatocellular carcinoma cell line MHCC97.</a> World Journal of Gastroenterology. 7 (5), 630-636 (2001).</li>
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<li>Liu, Q., Tan, K. V., Chang, H. C., Khong, P. L., Hui, X. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Visualization+and+quantification+of+brown+and+beige+adipose+tissues+in+mice+using+%5B18F%5D+FDG+micro-PET%2FMR+imaging%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments%3A+JoVE%22%5BJournal%5D)">Visualization and quantification of brown and beige adipose tissues in mice using [18F] FDG micro-PET/MR imaging.</a> Journal of Visualized Experiments: JoVE. (173), e62460(2021).</li>
<li>Lin, W. -H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Hypoxia-activated+cytotoxic+agent+tirapazamine+enhances+hepatic+artery+ligation-induced+killing+of+liver+tumor+in+HBx+transgenic+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">Hypoxia-activated cytotoxic agent tirapazamine enhances hepatic artery ligation-induced killing of liver tumor in HBx transgenic mice.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (42), 11937-11942 (2016).</li>
<li>Wong, T. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((CRAF+methylation+by+PRMT6+regulates+aerobic+glycolysis-driven+hepatocarcinogenesis+via+ERK-dependent+PKM2+nuclear+relocalization+and+activation%5BTitle%5D)+AND+%22Hepatology%22%5BJournal%5D)">CRAF methylation by PRMT6 regulates aerobic glycolysis-driven hepatocarcinogenesis via ERK-dependent PKM2 nuclear relocalization and activation.</a> Hepatology. 71 (4), 1279-1296 (2020).</li>
<li>Yang, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+cisplatin-loaded+hydrogels+for+trans-portal+vein+chemoembolization+in+an+orthotopic+liver+cancer+mouse+model%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Delivery%22%5BJournal%5D)">Development of cisplatin-loaded hydrogels for trans-portal vein chemoembolization in an orthotopic liver cancer mouse model.</a> Drug Delivery. 28 (1), 520-529 (2021).</li>
<li>Shi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Longitudinal+evaluation+of+five+nasopharyngeal+carcinoma+animal+models+on+the+microPET%2FMR+platform%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Nuclear+Medicine+and+Molecular+Imaging%22%5BJournal%5D)">Longitudinal evaluation of five nasopharyngeal carcinoma animal models on the microPET/MR platform.</a> European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 49 (5), 1497-1507 (2021).</li>
<li>Kilian, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Imaging+of+hypoxia+in+small+animals+with+F+fluoromisonidasole%5BTitle%5D)+AND+%22Nukleonika%22%5BJournal%5D)">Imaging of hypoxia in small animals with F fluoromisonidasole.</a> Nukleonika. 61 (2), 219-223 (2016).</li>
<li>Kawamura, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+optimal+post-injection+timing+of+hypoxic+imaging+with+18F-Fluoromisonidazole-PET%2FCT%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Imaging+and+Biology%22%5BJournal%5D)">Evaluation of optimal post-injection timing of hypoxic imaging with 18F-Fluoromisonidazole-PET/CT.</a> Molecular Imaging and Biology. 23 (4), 597-603 (2021).</li>
</ol>

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

In dieser Studie beschrieben wir die Verfahren zur Durchführung von HAL an orthotopen HCC-Xenotransplantaten in der Leber unter Verwendung subkutaner Tumoren sowie Methoden zur nicht-invasiven Überwachung der Tumorhypoxie bei orthotopen Xenotransplantaten unter Verwendung von [18 F]FMISO und [18F]FDG PET/MR. Unser Interesse gilt der metabolischen Bildgebung verschiedener Krebs- und Krankheitsmodelle zur Früherkennung und Bewertung des Therapieansprechens11,13,14,15...

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mit mehr als 900.000 neuen Fällen und 800.000 Todesfällen im Jahr 2020 die sechsthäufigste Krebserkrankung und die dritthäufigste Todesursache durch Krebs weltweit1. Der Hauptrisikofaktor ist die Leberzirrhose, die als Folge von Virusinfektionen (Hepatitis B- und C-Viren), Alkoholmissbrauch, Diabetes und nichtalkoholischer Steatohepatitis2 auftritt. Die Behandlung von HCC ist ziemlich komplex, und es stehen verschiedene Behandlungsoptionen zur Verfügung, darunter chirurgische Resektion, thermische oder chemische Ablation, Transplantation, transarterielle Chemoembolisation, Bestrahlung und Chemotherapie, abhängig vom Krankheitsstadium 2,3. HCC ist ein Chemotherapie-refraktärer Tumor mit einem Wiederauftreten der Erkrankung bei bis zu 70% der Patienten nach kurativer Therapie2.
Trotz des hohen Grades an Tumorheterogenität ist HCC mit zwei gemeinsamen Endpunkten assoziiert: (i) HCC ist sehr hypoxisch und (ii) Tumorhypoxie ist mit größerer Tumoraggressivität und Behandlungsversagen verbunden. Die unkontrollierte Proliferation von HCC-Zellen führt zu einer hohen Sauerstoffverbrauchsrate, die der Vaskularisierung vorausgeht, wodurch eine hypoxische Mikroumgebung entsteht. Niedrige intratumorale Sauerstoffwerte lösen dann eine Reihe von biologischen Reaktionen aus, die die Aggressivität des Tumors und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen. Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIFs) werden oft als die wesentlichen Transkriptionsregulatoren bei der Reaktion auf Hypoxieanerkannt 2,3. Daher ist die Fähigkeit, Hypoxie zu erkennen, von entscheidender Bedeutung, um neoplastisches Gewebe sichtbar zu machen und die unzugänglichen Stellen zu identifizieren, die invasive Verfahren erfordern. Es hilft auch, die molekularen Veränderungen, die zur Aggressivität des Tumors führen, besser zu verstehen und die Behandlungsergebnisse der Patienten zu verbessern.
Die molekulare Bildgebung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird häufig bei der Diagnose und Stadieneinteilung vieler Krebsarten, einschließlich HCC, eingesetzt. Insbesondere die kombinierte Verwendung von Dual-Tracer-PET-Bildgebung mit [18 F]Fluordesoxyglucose ([18F]FDG) und [11C]Acetat kann die Gesamtsensitivität bei der HCC-Diagnose signifikant erhöhen 4,5. Die Bildgebung der Hypoxie kann hingegen durch die Verwendung des häufig verwendeten hypoxischen Markers [18 F]Fluoromisonidazol ([18F]FMISO) erreicht werden. In der klinischen Praxis ist die nicht-invasive Beurteilung der Hypoxie wichtig, um zwischen verschiedenen Tumorarten und Regionen für die Strahlentherapieplanung zu unterscheiden6.
Die präklinische Bildgebung ist zu einem unverzichtbaren Werkzeug für die nicht-invasive und longitudinale Evaluierung von Mausmodellen für verschiedene Krankheiten geworden. Ein robustes und hochreproduzierbares HCC-Modell stellt eine wichtige Plattform für die präklinische und translationale Forschung zur Pathophysiologie des humanen HCC und zur Bewertung neuartiger Therapien dar. Zusammen mit der PET-Bildgebung können In-vivo-Verhaltensweisen aufgeklärt werden, um wichtige Erkenntnisse auf molekularer Ebene für einen bestimmten Zeitpunkt zu gewinnen. Hier beschreiben wir ein Protokoll für die Erzeugung von orthotopen HCC-Xenotransplantaten der Leberarterienligatur (HAL) und die Analyse ihres in vivo Tumormetabolismus unter Verwendung von [18 F]FMISO und [18F]FDG PET/MR. Der Einbau von HAL ist ein geeignetes Modell für transgene oder chemisch induzierte HCC-Mäuse-Xenotransplantate, um Tumorhypoxie in vivo zu untersuchen, da HAL die arterielle Blutversorgung effektiv blockieren kann, um intratumorale Hypoxie zu induzieren 7,8. Darüber hinaus können Veränderungen des Tumorstoffwechsels infolge von Hypoxie im Gegensatz zur immunhistochemischen Ex-vivo-Färbung mit Pimonidazol nicht-invasiv mittels PET-Bildgebung leicht visualisiert und genau quantifiziert werden, was eine longitudinale Beurteilung des Therapieansprechens oder eine Messung des Auftretens von Resistenzen ermöglicht 3,7,8 . Unsere hier gezeigte Methode ermöglicht die Erstellung eines robusten hypoxischen HCC-Modells zusammen mit der nicht-invasiven Überwachung der Tumorhypoxie mittels PET/MR-Bildgebung, um die HCC-Biologie in vivo zu untersuchen.

<table><tbody><tr><td>0,9% sterile Kochsalzlösung</td><td>BBraun</td><td>N/A</td><td>0,9% Natriumchlorid intravenöse Infusion, 500 mL</td></tr><tr><td>10# Skalpellklinge</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>S31010-01</td><td>Werkzeug für die Tierchirurgie</td></tr><tr><td>10% Povidon-Jod-Lösung</td><td>Banitore</td><td>6.425.678</td><td>Zur Desinfektion</td></tr><tr><td>25G Nadel mit einer 1 mL Spritze</td><td>BD PrecisionGlide</td><td>N/A</td><td>1 mL Spritze mit 25G Nadel für Zellsuspensionen Injektionen</td></tr><tr><td>5 mL Spritze</td><td>Terumo</td><td>SS05L</td><td>5 mL Spritze Luer Lock</td></tr><tr><td>70% Ethanol</td><td>Merck</td><td>1.07017</td><td>Zur Desinfektion</td></tr><tr><td>Automatisierter Zellzähler</td><td>Invitrogen</td><td>AMQAF2000</td><td>Zur automatisierten Zellzählung</td></tr><tr><td>Buprenorphin</td><td>HealthDirect</td><td>N/A</td><td>Subkutane Injektion (0,05-0,2 mg/kg/12 Stunden) für Analgetikum nach der</td></tr><tr><td>Operation Zellkulturschale (60 mm Durchmesser)</td><td>Thermo Scientific</td><td>150462</td><td>Für die Verarbeitung von Tumorgewebe</td></tr><tr><td>Zentrifuge</td><td>Sigma</td><td>3-16KL, Festwinkelrotor 12311</td><td>Für die Entnahme von Zellsuspensionen</td></tr><tr><td>Zentrifuge Konisches Röhrchen</td><td>Eppendorf</td><td>EP0030122151</td><td>Für die Entnahme von Zellsuspensionen</td></tr><tr><td>Nährmedien (Dulbecco' s modifizierter Eagle" </td><td>Gibco</td><td>10566024</td><td>hohem Glukosegehalt, GlutaMAX&trade; Ergänzung</td></tr><tr><td>Digitaler Messschieber</td><td>RS PRO</td><td>841-2518</td><td>Für die subkutane Messung der Tumorgröße</td></tr><tr><td>Direkte Hitze CO2 Inkubator</td><td>Techcomp Limited</td><td>NU5841</td><td>Für Zellkulturen</td></tr><tr><td>Dosiskalibrator</td><td>Biodex</td><td>&nbsp; N/A</td><td>Atomlab 500</td></tr><tr><td>DPBS (Dulbecco' Gibco</td><td></td> <td>14287072</td><td>Zur Zellwäsche und Injektion</td></tr><tr><td>Augenschmiermittel</td><td>Alcon Duratears</td><td>&nbsp; N/A</td><td>Sterile Augenschmiersalbe, 3,5 g</td></tr><tr><td>Fötales Rinderserum (FBS)</td><td>Gibco</td><td>A4766801</td><td>Wird für eine breite Palette von Zelltypen verwendet, insbesondere für empfindliche Zelllinien</td></tr><tr><td>Pinzetten (gebogen, fein und gerade, stumpf)</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>F12012-10 & F12011-13</td><td>Werkzeug für die Tierchirurgie</td></tr><tr><td>Heizkissen</td><td>ALA Scientific Instruments</td><td>N/A</td><td>Wärmekissen für Mäuse während der Operation</td></tr><tr><td>Insulinspritze</td><td>Terumo</td><td>10ME2913</td><td>1 mL Insulinspritze mit Nadel für Radiotracer-Injektionen</td></tr><tr><td>InterView Fusionssoftware</td><td>Mediso</td><td>Version 3.03</td><td>Nachbearbeitungs- und Bildanalysesoftware</td></tr><tr><td>Inverses Mikroskop</td><td>Yu Lung Scientific Co., Ltd</td><td>BM-209G</td><td>Für die Visualisierung der Zellmorphologie</td></tr><tr><td>Isofluran</td><td>Chanelle Pharma</td><td>&nbsp; N/A</td><td>Iso-Vet, Inhalationsanästhetikum, 250 mL</td></tr><tr><td>Ketamin</td><td>Alfasan International B.V.</td><td>HK-37715</td><td>Ketamin 10% ige Injektionslösung, 10 ml&nbsp;</td></tr><tr><td>Medizinischer Sauerstoff</td><td>Linde HKO</td><td>101-HR</td><td>Druckgas, 99,5 % Reinheit</td></tr><tr><td>nanoScan PET/MR Scanner</td><td>Mediso</td><td>&nbsp; N/A</td><td>3 Tesla MR</td></tr><tr><td>Nadelhalter</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>F31026-12</td><td>Werkzeug für die Tierchirurgie</td></tr><tr><td>Nucline nanoScan Software</td><td>Mediso</td><td>Version 3.0</td><td>Scanner Betriebssoftware</td></tr><tr><td>Nylon Naht (6/0 und 5/0)</td><td>Healthy Medical Company Ltd</td><td>000524 & 000526</td><td>Werkzeug für die Tierchirurgie</td></tr><tr><td>Penicillin- Streptomycin</td><td>Gibco</td><td>15140122</td><td>Nährmedien für eine Endkonzentration von 50 bis 100 I.E./ml Penicillin und 50 bis 100 & Mikro; g/ml Streptomycin.</td></tr><tr><td>Pentabarbital</td><td>AlfaMedic</td><td>13003</td><td>Intraperitoneale Injektion (330 mg/kg) zur Induktion des Atemstillstands von Mäusen</td></tr><tr><td>Scharfe Schere</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>S14014-10</td><td>Werkzeug für die Tierchirurgie</td></tr><tr><td>Federschere</td><td>RWD Life Science Co., ltd</td><td>S11005-09</td><td>Werkzeug für die Tierchirurgie</td></tr><tr><td>Trypan Blue Lösung, 0,4%</td><td>Gibco</td><td>15250061</td><td>Für die Zellzählung</td></tr><tr><td>Trypsin-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA, 0,25%), Phenolrot.</td><td>Gibco</td><td>25200072</td><td>Für den Zellverdau</td></tr><tr><td>Xylazin</td><td>Alfasan International B.V.</td><td>HK-56179</td><td>Xylazin 2%ige Injektionslösung, 30 mL</td></tr></tbody></table>

nicht-invasive pet/mr-bildgebung in einem orthotopen mausmodell des hepatozellulären karzinoms

Non-Invasive PET/MR Imaging in an Orthotopic Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma

Präklinische experimentelle Modelle des hepatozellulären Karzinoms (HCC), die menschliche Erkrankungen rekapitulieren, stellen ein wichtiges Werkzeug dar, um die Tumorgenese zu untersuchen und neue Therapieansätze zu evaluieren. Die nicht-invasive Ganzkörperbildgebung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) liefert in Echtzeit entscheidende Einblicke in die In-vivo-Eigenschaften von Geweben auf molekularer Ebene. Wir präsentieren hier ein Protokoll für die orthotope HCC-Xenotransplantat-Erstellung mit und ohne hepatische Arterienligatur (HAL) zur Induktion von Tumorhypoxie und die Beurteilung ihres Tumorstoffwechsels in vivo unter Verwendung von [18 F]Fluoromisonidazol ([18 F]FMISO) und [18 F]Fluordesoxyglucose ([18F]FDG) PET/Magnetresonanz (MR) Bildgebung. Die Tumorhypoxie konnte mit dem Hypoxiemarker [18 F]FMISO leicht sichtbar gemacht werden, und es wurde festgestellt, dass die [18 F]FMISO-Aufnahme bei HCC-Mäusen, die HAL unterzogen wurden, höher war als in der Nicht-HAL-Gruppe, während [18F]FDG die Tumorhypoxie zwischen den beiden Gruppen nicht unterscheiden konnte. HAL-Tumoren zeigten auch eine höhere Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-1α als Reaktion auf Hypoxie. Die Quantifizierung von HAL-Tumoren zeigte einen 2,3-fachen Anstieg der [18F]FMISO-Aufnahme basierend auf dem Ansatz der standardisierten Wertaufnahme (SUV).

Um einen geeigneten Tumorblock für die sukzessive orthotope Implantation zu erhalten, wurden zunächst stabile Klone durch subkutane Injektion von 200 μl Zellsuspension in DPBS (mit MHCC97L-Zellen) in die untere Flanke von Nacktmäusen erzeugt (Abbildung 1A). Das Tumorwachstum wurde überwacht, und als die Tumorgröße 800-1000 mm 3 erreichte (etwa 4 Wochen nach der Injektion), wurden die Mäuse eingeschläfert, und der resultierende Tumorblock wurde in etwa 1 mm3 Fragmente ge...

Hier stellen wir ein Protokoll zur Erstellung orthotoper hepatozellulärer Karzinom-Xenotransplantate mit und ohne Leberarterienligatur vor und führen eine nicht-invasive Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung der Tumorhypoxie unter Verwendung von [18 F]Fluoromisonidazol ([18 F]FMISO) und [18 F]Fluordesoxyglucose ([18F]FDG) durch.

Nicht-invasive PET/MR-Bildgebung in einem orthotopen Mausmodell des hepatozellulären Karzinoms

Preclinical experimental models of hepatocellular carcinoma (HCC) that recapitulate human disease represent an important tool to study tumorigenesis and ...

Unsere Methoden schaffen ein zuverlässiges hypoxisches hepatozelluläres Karzinommodell für die nichtinvasive Bildgebung von Tumorhypoxie, um die HCC-Biologie in vivo zu untersuchen, die die Krebsentwicklung beim Menschen besser rekapitulieren kann. Unser zuverlässiges HCC-Modell dient zusammen mit einer hochproduzierbaren Bildgebungsmethode als wichtige Plattform für die translationale Erforschung der Pathophysiologie des humanen HCC. Die Echtzeitüberwachung der Tumorhypoxie bietet Einblicke in molekulare Veränderungen, die zur Aggressivität des Tumors führen, und ermöglicht die Bestimmung von Hypoxiebereichen und die Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung.Obwohl die intraabdominale Chirurgie technisch anspruchsvoll sein kann, wird eine angemessene Planung und Tierpflege die allgemeine Erfolgsrate der Operation und das Wohlbefinden von Kleintieren verbessern. Sterilisieren Sie zunächst die dorsale Region einer anästhesierten 6 bis 8 Wochen alten Maus entweder auf der linken oder rechten Seite der unteren Flanke mit 70% Ethanol. Heben Sie dann mit einer Pinzette die Haut an und führen Sie die Injektionsnadel vorsichtig darunter ein.Um ein versehentliches Auslaufen der injizie

non-invasive-petmr-imaging-an-orthotopic-mouse-model-hepatocellular

Research

Forschung

JoVE Journal

Cancer Research

Krebsforschung

Einem orthotopen Modell des seröse Ovarialkarzinom in immunkompetenten Mäusen für In vivo Tumor Imaging und Überwachung der Tumor Immunantworten

Dieses Video demonstriert eine Technik, die ein Radioimmunkonjugat für die in vivo Bildgebung eines Tumors in einem Mausmodell beinhaltet. Bei der Injektion des Radioimmunkonjugats binden die Antikörper des Konjugats an ein spezifisches Membranantigen auf den Krebszellen. Der Radiotracer des Konjugats emittiert Positronen, die mit benachbarten Elektronen interagieren, um Energie zu erzeugen, die von einem Positronen-Emissions-Tomographie-Scanner (PET) detektiert wird, um ein Bild des Tumors zu...

Eine in vivo PET-Bildgebungstechnik zum Nachweis von Tumoren in einem Mausmodell mit radioaktiv markierten Antikörpern

Ein Brustkrebs Hirnmetastasen Mausmodell mit Ultraschall bildgesteuerten Injektion von intra MDA-MB231/Br-GFP Zellen etabliert. Entwicklung von Hirnmetastasen multifokale längs mit hochauflösenden 9,4 T MRT überwacht.

Ultraschall-Imaging-guided Intra Injection zur Entwicklung eines Mausmodells von Brustkrebs Hirnmetastasen durch Längs MRI Gefolgt

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Erfahren Sie die nicht-invasive PET/MR-Bildgebung zur Überwachung von Tumorhypoxie in einem orthotopen Mausmodell des hepatozellulären Karzinoms. Diese Methode ermöglicht Echtzeit-Einblicke in Tumorbiologie.

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