Chronisches Schafmodell der rechtsventrikulären Insuffizienz und funktioneller Trikuspidalinsuffizienz
17. März 2023
Rechtsventrikuläre Insuffizienz und funktionelle Trikuspidalinsuffizienz sind mit linksseitigen Herzerkrankungen und pulmonaler Hypertonie assoziiert, die signifikant zur Morbidität und Mortalität der Patienten beitragen. Die Etablierung eines Modells für chronische Schafe zur Untersuchung der rechtsventrikulären Insuffizienz und der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz wird helfen, ihre Mechanismen, ihren Verlauf und mögliche Behandlungen zu verstehen.
Das Modell ähnelt denen, die zuvor in der Literatur beschrieben wurden. Unser spezifisches Ziel war es jedoch, eine signifikante funktionelle Trikuspidalinsuffizienz zu induzieren und nicht nur eine isolierte Rechtsherzfunktionsstörung. Die Technik könnte in Zukunft eingesetzt werden, um Mechanismen der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz mit dem damit verbundenen rechtsventrikulären ringförmigen und subulären Umbau sowie Gewebeveränderungen zu untersuchen.
Das Modell kann hilfreich sein, um molekulare Signalwege zu identifizieren, die für die funktionelle Trikuspidalinsuffizienz verantwortlich sind, und effizientere und komplexere Operationstechniken für ihre Behandlung zu etablieren. Beginnen Sie damit, das Tier auf einen Schafstuhl zu setzen. Rasieren Sie den rechten vorderen Teil des Halses etwa 10 bis 15 Zentimeter seitlich von der Mittellinie für die rechte Halsvene mit einer Haarschneidemaschine.
Drehen Sie nach der Desinfektion des Operationsbereichs den Kopf des Tieres nach links, um die rechten vorderen und seitlichen Aspekte des Halses freizulegen. Lokalisieren Sie dann den Verlauf der Halsvene, indem Sie den unteren Teil des Halses zusammendrücken, um die Vene zu dehnen. Betäuben Sie nun die Insertionsstelle mit 1%Lidocain.
Schneiden Sie mit einer Klinge Nr. 11 die Haut über und senkrecht zur Vene ab und kanülieren Sie sie mit einem 14-Gauge-Angiokatheter. Sobald der Angiokatheter eingesetzt ist, entfernen Sie die Nadel, führen Sie den Führungsdraht durch und entfernen Sie anschließend den Katheter. Platzieren Sie dann die 11 französische Scheide und entfernen Sie den Führungsdraht, bevor Sie die Scheide befestigen.
Stellen Sie die Durchgängigkeit und die richtige Platzierung der Kanüle sicher, indem Sie dunkelrotes Blut entnehmen und eine Kochsalzspülung durchführen, um den Fluss und das Fehlen von Schwellungen an der Einstichstelle zu bestätigen. Nach intravenöser Induktion von Propofol wird mit einem Endotrachealtubus unter Verwendung eines Laryngoskops mit einer Klinge Nummer fünf intubiert, wie im Manuskript beschrieben. Bestätigen Sie die korrekte Platzierung anhand der beidseitigen Atemgeräusche und der Kondensation auf dem Endotrachealtubus.
Nach der Vorbereitung des Operationsfeldes wird der linke vordere Brustkorb rasiert. Legen Sie dann sterile Vorhänge um den desinfizierten Operationsbereich an. Machen Sie einen 10 Zentimeter langen Haut- und Unterhautschnitt auf Höhe des vierten Zwischenrippenraums.
Vergewissern Sie sich, dass der richtige Zwischenrippenraum eingeschnitten ist, indem Sie den thorakalen Einlass identifizieren und die Zwischenrippenräume nach unten zählen. Setzen Sie anschließend den Schnitt in der Mitte und entlang des vierten Zwischenrippenraums fort. Teilen Sie nun die Zwischenrippenmuskeln, öffnen Sie die Brusthöhle und spreizen Sie die Rippen mit einem Mini-Thorakotomie-Finochietto-Retraktor.
Vermeiden Sie es, die linke innere Brustarterie am sternalen Rand des Schnittes und die Lunge am oberen Rand zu verletzen. Führen Sie dann eine epikardiale Echokardiographie durch, um die biventrikuläre Funktion und die Herzklappenkompetenz zu beurteilen. Identifizieren Sie die linke innere Brustarterie am sternalen Rand des Schnitts, entfernen Sie das angrenzende Gewebe um sie herum und bereiten Sie sich darauf vor, einen arteriellen Zugang zur Drucküberwachung anzulegen.
Legen Sie nun zwei 4-0-Seidennähte um die Arterie herum, von denen eine proximal und eine distal der Kanülierungsstelle liegt. Verwenden Sie Titanclips mit einem Clip-Applier, um die linke innere Brustarterie distal an der geplanten Kanülierungsstelle zu befestigen, um Rückflussblutungen während der Kanülierung zu verhindern. Machen Sie einen senkrechten Schnitt, der die Hälfte des Umfangs des Katheters in der linken inneren Brustarterie mit einer Klinge Nr. 11 beträgt.
Führen Sie einen 18-Gauge-Angiokatheter ein und befestigen Sie ihn am arteriellen Leitungsmodul. Wenn die korrekte Platzierung des Angiokatheters durch die Messung der arteriellen Drucklinie bestätigt wird, sichern Sie den Katheter mit zwei zuvor platzierten 4-0-Seidennähten. Als nächstes führen Sie eine Perikardiotomie durch, die auf der Höhe der Sinus der Pulmonalarterien beginnt und vier bis fünf Zentimeter seitlich entlang der Hauptpulmonalarterie verläuft, wobei Sie darauf achten müssen, den linken Zwerchfellnerv nicht zu verletzen.
Wenden Sie vier bis fünf Retraktionsstiche auf den geöffneten Perikard an, um eine Perikardvertiefung zu schaffen, die die Freilegung und Dissektion zwischen dem Truncus pulmonalis und der Aorta erleichtert. Mit einer stumpfen rechtwinkligen Pinzette wird die Hauptschlagader der aufsteigenden Aorta etwa zwei bis drei Zentimeter von ihrem Ursprung entfernt, wie im Manuskript beschrieben, präpariert. Um die Hauptschlagader der Lunge von der aufsteigenden Aorta zu trennen, entfernen Sie mit Elektrokauter oder Schere das Bindegewebe zwischen den beiden Strukturen.
Führen Sie ein Nabelband mit einer stumpfen rechtwinkligen Klemme um die Hauptschlagader der Lunmonalarterie. Legen Sie dann eine Drucklinie der Hauptpulmonalarterie fest, indem Sie eine 5-0-Monofilament-Beutelschnurnaht einen Zentimeter entfernt von den Hauptnebenhöhlen der Pulmonalarterie platzieren. Führen Sie einen 20-Gauge-Angiokatheter ein und schließen Sie ihn an eine Überwachungsleitung an.
Stellen Sie vor dem Einklemmen des Nabelbandes sicher, dass korrekte Messwerte der Hauptpulmonalarterie und der arteriellen Leitungen erreicht werden. Nachdem Sie beide Enden des Nabelbandes festgehalten haben, klemmen Sie sie zusammen, um das Lumen der Hauptpulmonalarterie zu verkleinern. Ziehen Sie dann das Band mit dem sukzessiven Auftragen eines Clip-Appliers fest, wie im Manuskript beschrieben.
Führen Sie eine Echokardiographie nach dem Banding durch, um die biventrikuläre Funktion und die Herzklappenkompetenz zu beurteilen, wie bereits gezeigt. Entfernen Sie die Hauptdrucklinie der Pulmonalarterie. Wenn ein maximales Einklemmen und stabile hämodynamische Bedingungen erreicht sind, befestigen Sie das Nabelband mit einer 5-0-Monofilamentnaht an der Adventitia der Hauptpulmonalarterie, um eine distale Migration zu vermeiden.
Entfernen Sie dann den arteriellen Zugang und sorgen Sie für eine gute Blutstillung, indem Sie nach Blutungen aus dem Bereich suchen, in dem das Band und die arteriellen Leitungen platziert wurden. Legen Sie eine Thoraxsonde in den linken Brustkorb, wobei die Eintrittsstelle einen Zwischenrippenraum unter dem ersten Schnitt liegt. Verschließen Sie die Rippen mit zwei vicryl 2-0 Nähten und verschließen Sie die Wunde mit dreilagigen durchgehenden Nähten.
Vicryl 2-0 für den Muskel und das Unterhautgewebe und Prolin 3-0 für die Haut. Sobald eine gute Hämostase bestätigt ist, entfernen Sie den Thoraxschlauch und extubieren Sie das Tier. Nach der Nachbeobachtungszeit stieg der mittlere TR-Grad von 0,4 auf 3,2 an, was Anzeichen einer sich entwickelnden rechtsventrikulären Insuffizienz und die Entwicklung eines signifikanten TR nach acht Wochen Lungenbanding zeigte.
In Übereinstimmung mit der echokardiographischen Untersuchung. Eine übermäßige oder untermäßige Straffung des Bandes kann zum frühen Absterben des Tieres führen oder nicht zu redikulärem Versagen und funktioneller Trikuspidalinsuffizienz führen. Zusätzliche Methoden, die eine Herzinsuffizienz induzieren, können nach einem anfänglichen Pulmonalarterienband durchgeführt werden, wie z. B. Ventrikel-Art-Pacing oder aufsteigendes Aortenband, oder es können Bänder freigesetzt werden, um die Rechtsherzinsuffizienz zu erhöhen.
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Übersicht
Diese Studie etabliert ein chronisches ovines Modell, um eine rechtsventrikuläre Insuffizienz und eine funktionelle trikuspidale Regurgitation zu untersuchen, Zustände, die mit Herzkrankheiten der linken Seite und pulmonaler Hypertonie assoziiert sind. Das Verständnis dieser Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Therapien.
Wichtige Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Kardiovaskuläre Physiologie
- Herzversagen-Mechanismen
- Tiermodelle
Hintergrund
- Ein Rechtsherzversagen beeinflusst Morbidität und Mortalität erheblich.
- Funktionelle Trikuspidalinsuffizienz ist häufig mit Erkrankungen der linken Herzhälfte assoziiert.
- Chronische Modelle sind entscheidend, um Krankheitsverläufe und Behandlungsoptionen zu untersuchen.
- Bisherige Modelle konzentrierten sich auf eine isolierte Dysfunktion des rechten Herzens.
Zweck der Studie
- Induktion einer signifikanten funktionellen Trikuspidalinsuffizienz in einem chronischen ovinen Modell.
- Untersuchung der Mechanismen der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz.
- Identifizierung der an der Erkrankung beteiligten molekularen Signalwege.
Verwendete Methoden
- Platzierung des Tieres in einem Schafstuhl.
- Vorbereitung des rechten vorderen Halsbereichs für den Zugang zur Vena jugularis.
- Induktion einer funktionellen Trikuspidalinsuffizienz.
- Beurteilung der Umbildung des rechten Ventrikels und subvalvulärer Strukturen.
Hauptergebnisse
- Das Modell induzierte erfolgreich eine signifikante funktionelle Trikuspideninsuffizienz.
- Es wurden Gewebeveränderungen identifiziert, die mit der Erkrankung assoziiert sind.
- Mögliche Ansatzpunkte für zukünftige chirurgische Techniken wurden hervorgehoben.
- Es wurden Erkenntnisse über die Mechanismen des rechten Ventrikelsversagens gewonnen.
Schlussfolgerungen
- Das chronische ovine Modell eignet sich effektiv zur Untersuchung der Trikuspidalinsuffizienz.
- Es bietet eine Plattform zur Erforschung von Behandlungsoptionen.
- Zukünftige Studien können auf diesen Erkenntnissen aufbauen, um chirurgische Techniken zu verbessern.
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Die Schaffung eines chronischen ovinen Modells einer Rechtsherzinsuffizienz mit funktioneller Trikuspidalinsuffizienz schließt eine entscheidende Lücke in der translationalen kardiovaskulären Forschung. Dieses Modell ermöglicht die mechanistische Risikominderung und Zielvalidierung für Therapien, die auf eine Dysfunktion des rechten Herzens und auf Klappenerkrankungen abzielen. Seine Reproduzierbarkeit und klinische Relevanz stützen das Vorhersagevertrauen an dem präklinischen Wendepunkt für kardiovaskuläre Arzneimittel- und Geräteportfolios.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Ermöglicht die Untersuchung der molekularen und strukturellen Mechanismen, die der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz zugrunde liegen.
- Unterstützt die biologische Risikominimierung durch Modellierung der Umbildung des rechtsventrikulären Anulus und der subvalvulären Strukturen.
- Erleichtert die funktionelle Zielstrukturvalidierung für therapeutische Eingriffe bei Rechtsherzinsuffizienz.
Screening und Assay-Entwicklung
- Bietet ein validiertes Großtiermodell für quantitative echokardiographische und hämodynamische Messgrößen.
- Ermöglicht die Standardisierung von Protokollen zur Erzeugung und Beurteilung von Erkrankungen für anschließende Untersuchungen.
- Ermöglicht die reproduzierbare Bewertung von Therapiekandidaten oder chirurgischen Techniken unter klinisch relevanten Bedingungen.
Translationale und präklinische Forschung
- Erfasst krankheitsrelevante Endpunkte für präklinische kardiovaskuläre Studien.
- Ermöglicht die kontinuierliche Übertragung von mechanistischen Erkenntnissen auf die präklinische Validierung molekularer Signalwege und therapeutischer Maßnahmen.
- Unterstützt risikoadjustierte Entscheidungen für die Weiterentwicklung von Programmen zu Rechtsherzinsuffizienz und Herzklappenerkrankungen.
Pipeline- und Workflow-Integration
Dieses chronische ovine Modell ist in die Entwicklungs- bis präklinische Bandbreite für kardiovaskuläre Forschung und Entwicklung integriert und verbindet frühe mechanistische Studien mit translationaler Validierung.
- Entdeckungsbiologie: Ermöglicht die Überprüfung von Hypothesen zu den Ursachen der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz und der Umbildung des rechten Ventrikels.
- Screening: Liefert quantitative echokardiographische und hämodynamische Parameter für den vergleichenden Analysen von Interventionen.
- Analytik: Ermöglicht die Bestimmung des Schweregrads der Trikuspidalinsuffizienz und der Funktion des rechten Ventrikels zur Unterstützung der Auswahl geeigneter Kandidaten.
- Translationale Forschung: Bietet eine Plattform, um präklinische Erkenntnisse mit klinischen Krankheitsmechanismen abzugleichen.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Dient als wiederverwendbares Großtiermodell für die iterative Bewertung kardiovaskulärer Therapien und medizinischer Geräte.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit und verringert mechanistische Unschärfen in der Forschung zur Rechtsherzinsuffizienz.
- Operativer Wert: Standardisiert die Induktion und Beurteilung einer funktionellen Trikuspidalinsuffizienz in einem skalierbaren Modell.
- Strategischer Wert: Verbessert die Go/No-Go-Entscheidungen und die Kapitalnutzungseffizienz für kardiovaskuläre Portfolios.
- Portfolio-Implikation: Ermöglicht eine risikoadjustierte Priorisierung therapeutischer und gerätetechnischer Kandidaten, die auf die rechtsventrikuläre Dysfunktion abzielen.
Durchführungsaspekte
- Erfordert Fachkenntnisse in der Chirurgie an Großtieren und der kardiovaskulären Physiologie.
- Setzt Zugang zu Echokardiographie und einer Infrastruktur zur hämodynamischen Überwachung voraus.
- Erfordert eine standardisierte Vorgehensweise bei chirurgischen und Bewertungsprotokollen über mehrere Teams hinweg.
- Möglicherweise ist eine Anpassung für verschiedene Tiermodelle oder Schweregrade der Erkrankung notwendig.
- Eine sorgfältige Dosierung der Pulmonalarterienbanderung ist entscheidend, um eine frühe Mortalität oder unzureichende Induktion der Erkrankung zu vermeiden.
