Modellierung der Multiplen Sklerose bei beiden Geschlechtern: MOG35-55-induzierte experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis
13. Oktober 2023
Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis ist eines der am weitesten verbreiteten murinen Modelle der Multiplen Sklerose. Im aktuellen Protokoll werden C57BL/6J-Mäuse beiderlei Geschlechts mit dem Myelin-Oligodendrozyten-Glykoproteinpeptid immunisiert, was hauptsächlich zu einer aufsteigenden Parese des Schwanzes und der Gliedmaßen führt. Hier besprechen wir das Protokoll der EAE-Induktion und -Auswertung.
Unsere Forschung konzentriert sich auf das experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis-Modell, kurz EAE-Modell, das das Verständnis des peripheren immunvermittelten Mechanismus signifikant vorantreiben und neuroinflammatorische und teilweise abgrenzende Prozesse bewerten kann. Dieses Modell wurde auch häufig zur Entwicklung und Erprobung einer breiten Palette von therapeutischen Medikamenten verwendet. Aufgrund der unbekannten Ätiologie und Komplexität der Multiplen Sklerose gibt es derzeit kein Tiermodell, das alle klinischen und radiologischen Merkmale beim Menschen rekapituliert.
Daher ist es für die Forscher eine große Herausforderung, das Tiermodell auszuwählen, das für eine bestimmte experimentelle Fragestellung am besten geeignet ist. EAE ist ein weit verbreitetes Modell der Multiplen Sklerose. Um jedoch mehrere Probleme zu lösen, berücksichtigten nur einige Studien, die dieses Modell durchführten, beide Geschlechter.
Mit unserem Protokoll wollen wir eine geringe Möglichkeit haben, beide Geschlechter in die in diesem Modell durchgeführte Studie einzubeziehen. Konkret schlug unser Protokoll eine klinische Bewertung vor, die auf zwei Methoden basiert: der Bewertung des klinischen Scores und dem Rotatorentest, was zu einer quantitativeren, weniger subjektiven und präziseren klinischen Bewertung des Krankheitsverlaufs führt. Auch wenn dieses Modell den Sexualdimorphismus der Multiplen Sklerose nicht vollständig abbildet, hat es potenzielle Vorteile.
Die Kombination der Induktion mit anderen möglichen Risikofaktoren, insbesondere den umweltbedingten, kann dazu führen, dass die spezifischen Auswirkungen dieser Faktoren verstanden und die spezifische Rolle in einem sexuell dimorphen Aspekt der Krankheit identifiziert wird.
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Übersicht
Diese Studie konzentriert sich auf die experimentell-autoimmun verursachte Enzephalomyelitis (EAE), ein weit verbreitetes Mausmodell der multiplen Sklerose. C57BL/6J-Mäuse beider Geschlechter werden mit dem Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Peptid immunisiert, wodurch neuroinflammatorische Prozesse untersucht und therapeutische Wirkstoffe getestet werden können.
Wesentliche Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Neurowissenschaften
- Immunologie
- Neuroinflammation
Hintergrund
- Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) dient als Modell zur Erforschung der Multiplen Sklerose.
- Das Modell hilft dabei, immunvermittelte Mechanismen und therapeutische Optionen zu bewerten.
- Es ermöglicht die Untersuchung von geschlechtsspezifischen Unterschieden im Krankheitsverlauf.
- Dieses Modell hat Einschränkungen hinsichtlich der vollständigen Nachbildung menschlicher Krankheitsmerkmale.
Zweck der Studie
- Eine Anleitung zur EAE-Induktion bereitstellen, die beide Geschlechter in der Forschung einbezieht.
- Die Genauigkeit klinischer Bewertungen mithilfe der klinischen Score-Bewertung und Rotarod-Tests verbessern.
- Die Rolle umweltbedingter Risikofaktoren beim Krankheitsverlauf untersuchen.
Verwendete Methoden
- Die Hauptplattform beinhaltet die Immunisierung von C57BL/6J-Mäusen mit dem MOG 35-55-Peptid.
- Beide Mäusegeschlechter werden einbezogen, um geschlechtsspezifische Unterschiede bei der EAE zu evaluieren.
- Nach der Immunisierung werden täglich klinische Bewertungen und Leistungsprüfungen am Rotarod durchgeführt.
- Die Rotarod-Sitzungen steigern sich in der Schwierigkeit, um die motorische Funktion im Zeitverlauf zu beurteilen.
- Verblindete Untersucher bewerten den klinischen Verlauf anhand einer Skala von 0 bis 5.
Hauptergebnisse
- Beide Geschlechter zeigten im Zeitverlauf erhöhte klinische Werte, wobei die Weibchen höhere Werte aufwiesen, jedoch nicht signifikant.
- Männliche Tiere schnitten bei Rotarod-Tests besser ab als weibliche, insbesondere in der chronischen Phase der Erkrankung.
- Die Daten legen nahe, dass weibliche Tiere möglicherweise einen früheren Krankheitsbeginn erleiden.
- Die Ergebnisse unterstreichen potenzielle Unterschiede im Krankheitsverlauf zwischen den Geschlechtern.
Schlussfolgerungen
- Diese Studie demonstriert eine Methode zur Untersuchung der experimentellen autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), die beide Geschlechter einbezieht und somit das Verständnis der multiplen Sklerose verbessert.
- Die Ergebnisse deuten auf signifikante geschlechtsbezogene Unterschiede im Krankheitsverlauf und in der motorischen Leistungsfähigkeit bei der EAE hin.
- Diese Arbeit leistet einen Beitrag zum Verständnis der Komplexität, die mit Modellen der multiplen Sklerose verbunden ist.
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Die Modellierung der multiplen Sklerose (MS) mittels MOG35-55-induzierter experimenteller autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) bei beiden Geschlechtern ermöglicht Biopharma-Teams, geschlechtsspezifische Krankheitsmechanismen und neuroinflammatorische Signalwege zu untersuchen. Dieser Ansatz stärkt das Vorhersagevertrauen in der frühen Entdeckungsphase und unterstützt risikoadjustierte Entscheidungen für therapeutische Zielstrukturen bei heterogenen autoimmunen Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Die Einbeziehung von Modellen beider Geschlechter erhöht die translative Relevanz und die Portfolioabstimmung für die Arzneimittelforschung bei multipler Sklerose.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Ermöglicht die Untersuchung immunvermittelter Mechanismen, die der MS-Pathogenese bei beiden Geschlechtern zugrunde liegen.
- Unterstützt die funktionelle Zielvalidierung durch Quantifizierung neuroinflammatorischer und demyelinisierender Prozesse.
- Erleichtert die mechanistische Risikominderung durch vergleichende Analyse geschlechtsspezifischer Krankheitsverläufe.
- Verbessert die Vorhersagesicherheit bei der Kandidatenauswahl für autoimmune Erkrankungen des ZNS.
Screening und Assay-Entwicklung
- Bietet ein validiertes In-vivo-System zur Bewertung therapeutischer Maßnahmen, die auf Neuroinflammation abzielen.
- Standardisiert klinische Scores und motorische Leistungstests für reproduzierbare quantitative Ergebnisse.
- Ermöglicht eine verblindete, objektive Beurteilung des Krankheitsverlaufs zur Unterstützung einer robusten Wirkstoffevaluation.
- Schafft eine skalierbare Plattform zur Untersuchung immunmodulierender Substanzen in für Multiple Sklerose relevante Modellen.
Translationale und präklinische Forschung
- Bringt präklinische Modelle in Einklang mit der Heterogenität menschlicher Erkrankungen, indem das Geschlecht als biologische Variable berücksichtigt wird.
- Unterstützt die Kontinuität von der Entdeckung bis zur präklinischen Validierung bei Multipler Sklerose und verwandten neuroinflammatorischen Erkrankungen.
- Ermöglicht risikoadjustierte Entscheidungen über die Weiterentwicklung basierend auf geschlechtsspezifischen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen.
- Erleichtert die translationale Biomarkerentwicklung durch quantitative Verhaltens- und histologische Endpunkte.
Pipeline- und Workflow-Integration
Dieses EAE-Modell ist in den Bereich von der frühen Entdeckung bis zur präklinischen Phase eingebettet und unterstützt die Zielvalidierung, die Identifizierung von Leitverbindungen sowie translationsmedizinische Forschung für MS-Therapeutika.
- Entdeckungsbiologie: Ermöglicht die Hypothesenprüfung immunologischer und neuroinflammatorischer Signalwege bei beiden Geschlechtern.
- Screening: Bietet reproduzierbare klinische und motorische Leistungsergebnisse zur Beurteilung von Wirkstoffen.
- Analytik: Liefert quantitative klinische Scores und Messungen der Latenz auf dem Rotarod für vergleichende Analysen.
- Translationale Forschung: Verbindet Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung mit der präklinischen Validierung, indem geschlechtsspezifische Krankheitsmerkmale modelliert werden.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Schafft eine wiederverwendbare in-vivo-Plattform für MS und andere autoimmune Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit und verringert mechanistische Mehrdeutigkeiten bei der Zielvalidierung in der MS-Forschung.
- Operativer Wert: Verbessert die Standardisierung, Reproduzierbarkeit und Skalierbarkeit von in-vivo-Modellen der Neuroinflammation.
- Strategischer Wert: Unterstützt Go/No-Go-Entscheidungen und die Kapitalallokation durch Modellierung der Krankheitsheterogenität.
- Portfolio-Wirkung: Fördert die risikoadjustierte Priorisierung und Weiterentwicklung von MS- und Neuroinflammations-Wirkstoffen.
Durchführungsaspekte
- Erfordert Fachkenntnisse in der Neuroimmunologie und der Verhaltensbewertung an lebenden Organismen.
- Setzt den Zugang zu Tierhaltungseinrichtungen, Rotarod-Messgeräten und verblindeten Auswerteprotokollen voraus.
- Erfordert eine standardisierte Durchführung klinischer und motorischer Leistungstests über mehrere Forschungsteams hinweg.
- Die Anpassung an verschiedene Mausstämme oder Umwelt-Risikofaktoren kann die Zuverlässigkeit des Modells beeinträchtigen.
- Das Modell bildet nicht alle Merkmale der menschlichen Multiplen Sklerose vollständig ab, was die direkte klinische Übertragbarkeit einschränkt.
Biopharma-Häufige Fragen
Chapters in this video
0:00
Introduction
2:05
Preparation of MOG35‐55 Emulsion for Immunization of Mouse
3:02
Immunization of Mouse with MOG35‐55 to Induce Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
3:53
Clinical Score and Motor Performance Evaluation of Mouse Induced with ExperimentalAutoimmune Encephalomyelitis
